Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллографическая структура человеческого каппа-опиоидных рецепторы гомо димера ( 4djh ) погруженный в мультипликационном представлении липидного бислой . Каждый протомер индивидуально окрашен в цвет радуги ( N-конец = синий, C-конец = красный). Рецептор образует комплекс с лигандом JDTic, который изображен как модель, заполняющая пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). [1]

ХВГФ олигомер представляет собой белковый комплекс , который состоит из небольшого числа ( ὀλίγοι oligoi «несколько», μέρος Мерос «часть, часть, компонент») из G-белком рецепторов (GPCR , ). Он удерживается ковалентными связями или межмолекулярными силами . В субъединиц в пределах этого комплекса называются протомеров , а не связанные рецепторы называются мономерами. Гомомеры рецепторов состоят из идентичных протомеров, а гетеромеры - из разных протомеров.

Гомодимеры рецепторов, которые состоят из двух идентичных GPCR, представляют собой простейшие гомомерные олигомеры GPCR. Гетеродимеры рецепторов, которые состоят из двух разных GPCR, представляют собой простейшие гетеромерные олигомеры GPCR.

Существование рецепторных олигомеров - это общее явление, открытие которого вытеснило преобладающую парадигматическую концепцию функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств. [2] [3]

Открытие [ править ]

Долгое время считалось, что рецепторы передают свои эффекты исключительно из своих основных функциональных форм - в виде мономеров. Первый ключ к разгадке существования олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы проявляют отрицательную кооперативность связывания . [4] В начале 1980-х было высказано предположение, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы , так называемую мозаичную форму [5], где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом. [6] Массовое определение β-адренорецепторов (1982) [7] и мускариновых рецепторов (1983), [8]подтверждают существование гомодимерных или тетрамерных комплексов. В 1991 г. наблюдался феномен перекрестного взаимодействия рецепторов между аденозином A 2A (A2A) и рецептором дофамина D 2 (DRD2), что свидетельствует об образовании гетеромеров. [9] Первоначально считавшийся гетеродимером рецептора , обзор 2015 года показал, что гетеромер A2A-DRD2 представляет собой гетеротетрамер, состоящий из гомодимеров A2A и DRD2 (т.е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых рецепторов D2). [10] Маджио и его сотрудники показали в 1993 г. способность мускаринового рецептора M 3и α2C-адренорецептор для гетеродимеризации. [11] Первое прямое доказательство того, что GPCR функционируют как олигомеры in vivo, было получено Овертоном и Блумером в 2000 году путем анализа флуоресцентного резонансного переноса энергии ( FRET ) рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae . [12] В 2005 г. были предоставлены дополнительные доказательства того, что олигомизерация рецепторов играет функциональную роль в живом организме с регуляторными последствиями. [13] Кристаллическая структура димера CXCR4 была опубликована в 2010 году. [14]

Последствия олигомеризации [ править ]

Олигомеры GPCR состоят из димеров рецепторов , тримеров , тетрамеров и комплексов более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой объекты, свойства которых могут отличаться от свойств мономеров несколькими способами. [15] Функциональный характер рецептора зависит от его третичной или четвертичной структуры. Внутри одного комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы другого. Это имеет последствия для:

  • снабжение клеточной поверхности рецепторами
  • связывание лиганда в соответствующих сайтах связывания
  • G-белок муфты
  • GPCR-опосредованная передача сигнала
  • изменение профиля десенсибилизации
  • склонность к эндоцитозу и интернализации
  • постэндоцитотическая судьба рецепторов

Обнаружение [ править ]

Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR. [16] [17]

См. Также [ править ]

  • D 1 -D 2 дофаминовый рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 4DJH ; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC (март 2012 г.) ). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic» . Природа . 485 (7398): 327–32. DOI : 10,1038 / природа10939 . PMC  3356457 . PMID  22437504 .
  2. ^ Альбису л, Морено ДЛ, Гонсалес-Maeso Дж, Sealfon СК (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, связанных с G-белком: актуальность для неврологических расстройств и нейротерапии» . Цели лекарств от нейролизов в ЦНС . 9 (5): 636–50. DOI : 10.2174 / 187152710793361586 . PMC 3066024 . PMID 20632964 .  
  3. Перейти ↑ Rozenfeld R, Devi LA (март 2010). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств» . Trends Pharmacol. Sci . 31 (3): 124–30. DOI : 10.1016 / j.tips.2009.11.008 . PMC 2834828 . PMID 20060175 .  
  4. ^ Limbird LE, Meyts PD, Лефковицы RJ (июнь 1975). «Бета-адренорецепторы: свидетельство отрицательной кооперативности». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 64 (4): 1160–8. DOI : 10.1016 / 0006-291x (75) 90815-3 . PMID 1137592 . 
  5. ^ Fuxe K, Borroto-Escuela DO, Marcellino D, Romero-Fernandez W, Frankowska M, Guidolin D, Filip M, Ferraro L, Woods AS, Tarakanov A, Ciruela F, Agnati LF, Tanganelli S (2012). «Гетеромеры GPCR и их взаимодействия аллостерический рецептор-рецептор». Curr. Med. Chem . 19 (3): 356–63. DOI : 10.2174 / 092986712803414259 . PMID 22335512 . 
  6. ^ Бердсолл NJM (1982). «Могут ли разные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Тенденции в неврологии . 5 : 137–138. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (82) 90081-9 .
  7. ↑ Fraser CM, Venter JC (ноябрь 1982 г.). «Размер бета 2-адренергического рецептора легких млекопитающих, определенный с помощью анализа размера мишени и иммуноаффинной хроматографии». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 109 (1): 21–9. DOI : 10.1016 / 0006-291x (82) 91560-1 . PMID 6297476 . 
  8. ^ Avissar S, Amitai G, M Соколовского (январь 1983). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинного мечения: сборка субъединиц может объяснить состояния агонистов с высоким и низким сродством» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 80 (1): 156–9. DOI : 10.1073 / pnas.80.1.156 . PMC 393329 . PMID 6571990 .  
  9. ↑ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (август 1991). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов А2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крыс» (PDF) . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (16): 7238–41. DOI : 10.1073 / pnas.88.16.7238 . PMC 52269 . PMID 1678519 .   
  10. ^ Ферра S, Бонавентура Дж, Томасьте D, G Navarro, Моренны Е, Кортес А, С Lluís, CASADO В, Волий НД (июнь 2015). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере аденозинового А2А-допамина D2 рецептора» . Нейрофармакология . 104 : 154–60. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2015.05.028 . PMC 5754196 . PMID 26051403 .  
  11. Перейти ↑ Maggio R, Vogel Z, Wess J (апрель 1993). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми / адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярного« перекрестного взаимодействия »между рецепторами, связанными с G-белком» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (7): 3103–7. DOI : 10.1073 / pnas.90.7.3103 . PMC 46245 . PMID 8385357 .  
  12. Перейти ↑ Overton MC, Blumer KJ (2000). «Рецепторы, связанные с G-белком, действуют как олигомеры in vivo». Curr. Биол . 10 (6): 341–4. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (00) 00386-9 . PMID 10744981 . 
  13. ^ Waldhoer М, Фонг Дж, Джонс Р. М., Lunzer М., Шарма С. К., Kostenis Е, Portoghese П.С., Whistler ДЛ (июнь 2005 г.). «Гетеродимер-селективный агонист показывает in vivo релевантность димеров рецепторов, связанных с G-белком» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (25): 9050–5. DOI : 10.1073 / pnas.0501112102 . PMC 1157030 . PMID 15932946 .  
  14. ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (ноябрь 2010 г.). «Структуры GPCR хемокина CXCR4 с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами» . Наука . 330 (6007): 1066–71. DOI : 10.1126 / science.1194396 . PMC 3074590 . PMID 20929726 .  
  15. ^ Wnorowski, A; Jozwiak, K (2014). «Гомо- и гетеро-олигомеризация β2-адренергического рецептора в передаче рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов» . Сотовая связь . 26 (10): 2259–65. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2014.06.016 . PMID 25049076 . 
  16. Перейти ↑ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком» . Biosci. Rep . 37 (2). DOI : 10.1042 / BSR20160547 . PMC 5398257 . PMID 28062602 .  
  17. ^ Cottet М, Faklaris О, Maurel Д, Шоллер Р, Doumazane Е, Тринке Е, контактный ДП, Durroux Т (2012). «BRET и стратегия FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям» . Фронт-эндокринол (Лозанна) . 3 : 92. DOI : 10,3389 / fendo.2012.00092 . PMC 3401989 . PMID 22837753 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Смит, штат Нью-Джерси, Миллиган Дж. (Декабрь 2010 г.). «Аллостерия на гомо- и гетеромерах рецепторов, связанных с G-белком: неизведанные фармакологические пейзажи» . Pharmacol. Ред . 62 (4): 701–25. DOI : 10,1124 / pr.110.002667 . PMC  2993260 . PMID  21079041 .
  • Гонсалес-Маесо Дж. (2011). «Олигомеры GPCR в фармакологии и передаче сигналов» . Мол мозг . 4 (1): 20. DOI : 10,1186 / 1756-6606-4-20 . PMC  3128055 . PMID  21619615 .
  • Саенс дель Бурго Л., Миллиган Г. (2011). «Лигандная регуляция четвертичной структуры GPCR» . В Giraldo J, Pin JP (ред.). Рецепторы, сопряженные с G-белками: от структуры к функции . Кембридж: Королевское химическое общество. С. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
  • Гилкрист А (2010). Молекулярная фармакология GPCR и нацеливание на лекарства: смена парадигм и новые направления . Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-0-470-30778-6.
  • Боррото-Эскуэла Д. О., Брито I, Ромеро-Фернандес В. и др. (2014). «Сеть гетеродимеров рецепторов, связанных с G-белками (GPCR-HetNet), и ее узловые компоненты» . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. DOI : 10.3390 / ijms15058570 . PMC  4057749 . PMID  24830558 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Проект базы знаний по олигомеризации рецепторов, связанных с G-белками» . Медицинский колледж Вейля Корнельского университета. Архивировано из оригинала на 2012-04-28.
    • «Сервер GRIP» . Архивировано из оригинала на 2012-06-07.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (декабрь 2009 г.). «GRIP: сервер для прогнозирования интерфейсов олигомеризации GPCR». J. Recept. Сигнал Transduct. Res . 29 (6): 312–7. DOI : 10.3109 / 10799890903295143 . PMID 19888901 . 
    • «База данных ГРИП» . Архивировано из оригинала на 2012-06-10.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (июнь 2011 г.). "GRIPDB - база данных партнеров по взаимодействию рецепторов, связанных с G белком". J. Recept. Сигнал Transduct. Res . 31 (3): 199–205. DOI : 10.3109 / 10799893.2011.563312 . PMID 21410407 .