Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
JDTic
JDTic2DCSD2.svg
Клинические данные
Другие именаJDTic
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 28 H 39 N 3 O 3
Молярная масса465,638  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

JDTic является селективным , длительно действующий ( «инактивировать») антагонист из каппа-опиоидных рецепторов (KOR). [1] [2] JDTic представляет собой производное 4-фенилпиперидина , структурно отдаленно родственное анальгетикам, таким как петидин и кетобемидон , и более близко к антагонисту MOR альвимопану . Кроме того, он структурно отличается от других антагонистов KOR, таких как норбиналторфимин . [3] [4]

Фармакология [ править ]

JDTic является антагонистом KOR длительного действия («инактивирует») и обладает высокой избирательностью в отношении KOR по сравнению с μ-опиоидным рецептором (MOR), δ-опиоидным рецептором (DOR) и рецептором ноцицептина (NOP). [1] [2] Он имеет очень длительную продолжительность действия, с эффектами у животных, наблюдаемыми в течение нескольких недель после введения разовой дозы, [5] хотя его связывание с KOR не является технически «необратимым» и его длительное -активные эффекты вместо этого вызываются измененной активностью N-концевых киназ c-Jun . [6]

Исследования на животных показывают, что JDTic может оказывать антидепрессивное , анксиолитическое и антистрессовое действие [7], а также может применяться при лечении зависимости от кокаина и морфина . [8] [9] JDTic демонстрирует устойчивую активность на животных моделях депрессии , тревожности , вызванного стрессом рецидива кокаина и никотиновой абстиненции . [10]

Высокое сродство JDTic к KOR предполагает, что он может быть подходящим лигандом для стимулирования кристаллизации этого рецептора для рентгеновских кристаллографических исследований. Такие эксперименты были успешными и привели к публикации первого отчета о структуре опиоидного рецептора с высоким разрешением [ PDB : 4DJH ]. [11]

Прекращение [ править ]

Во время фазы I человека клинических испытаний для лечения кокаиновой зависимости , развитие JDTic было приостановлено из - за падение неустойчивой желудочковой тахикардии , [10] типа аритмии , которая потенциально может быть опасной для жизни. Кроме того, JDTic показал неблагоприятное соотношение концентрации в мозге и плазме, что указывает на плохое проникновение в центральную нервную систему . [10] [12] [13] В результате появились новые антагонисты KOR с более благоприятными профилями лекарств (например, короткого действия, улучшенное проникновение в мозг и т. Д.), Такие как ALKS-5461 (комбинация бупренорфина иsamidorphan ) и CERC-501 (ранее LY-2456302), разрабатываются вместо этого. [10]

Прекращение клинической разработки JDTic подробно описано в следующей важной цитате из литературы: [14]

В целом побочные эффекты, связанные с JDtic, были аналогичны тем, о которых сообщалось с плацебо, за исключением сердечных событий, таких как брадикардия и желудочковая тахикардия (ЖТ), которые наблюдались только в группе JDTic. Эпизоды ЖТ произошли у двух субъектов, не были устойчивыми (NSVT) и бессимптомными. Доклинические эксперименты на обезьянах показали, что введение JDTic привело к краткосрочному развитию NSVT. Другие измерения безопасности, включая клинические лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, психомоторную функцию и показатели настроения, не различались между группами во время госпитализации или при последующем наблюдении.В целом, эти результаты показывают, что введение JDTic связано с короткоживущей, но выявляемой желудочковой тахикардией у 2/6 субъектов, получавших активную дозу. Эпизоды NSVT были бессимптомными, не наблюдались у большинства пациентов и носили спорадический характер. NSVT, как известно, встречается в общей популяции, хотя и с низкой частотой. Тем не менее, вероятность того, что эти сердечные события были вызваны JDTic, высока, учитывая, что оба события произошли в одно и то же время после приема препарата, более низкая частота спорадической ЖТ, ожидаемая у здоровых субъектов, и наличие каппа-рецепторов и динорфина в сердечной ткани. Учитывая потенциально серьезные клинические последствия ЖТ и опасения, что люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенную уязвимость,Совет по безопасности этого исследования принял решение, что дальнейшие испытания этого препарата на людях не будут этически оправданными.

В той же статье был описан LY-2456302 (теперь CERC-501): «Соединение LY2456302, разработанное Eli Lilly, является примером антагониста KOR, который не сильно активирует JNK. В недавнем испытании фазы 1 LY2456302 авторы пришли к выводу, что препарат хорошо переносится без каких-либо клинически значимых результатов (Lowe et al, 2014) ». [14] Обратите внимание, что антагонисты KOR, которые сильно активируют JNK, инактивируют (длительного действия), в то время как антагонисты, которые не активируют, не инактивируют (короткого действия), и что инактивирующие антагонисты KOR являются более «полными» и, следовательно, потенциально более опасными ингибиторами КОР, чем неинактивирующие антагонисты. [14]

См. Также [ править ]

  • κ-опиоидных рецепторов § Антагонисты
  • Список исследуемых антидепрессантов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Thomas JB, Atkinson RN, Rothman RB, Fix SE, Mascarella SW, Vinson NA, Xu H, Dersch CM, Lu Y, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2001). «Идентификация первого производного транс - (3R, 4R) -диметил-4- (3-гидроксифенил) пиперидина, обладающего сильнодействующей и селективной антагонистической активностью опиоидных κ-рецепторов». Журнал медицинской химии . 44 (17): 2687–2690. DOI : 10.1021 / jm015521r . PMID  11495579 .
  2. ^ a b Завери Н.Т., Журниган В.Б., Полгар В.Е. (2015). «Открытие первого опиоидного пан-антагониста малых молекул с наномолярным сродством к опиоидным рецепторам Mu, дельта, каппа и ноцицептин» . ACS Chem Neurosci . 6 (4): 646–57. DOI : 10.1021 / cn500367b . PMC 4401318 . PMID 25635572 .  
  3. ^ Thomas JB, Atkinson RN, Vinson NA, Catanzaro JL, Perretta CL, Fix SE, Mascarella SW, Rothman RB, Xu H, Dersch CM, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2003). «Идентификация (3R) -7-гидрокси-N - ((1S) -1 - [[(3R, 4R) -4- (3-гидроксифенил) -3,4-диметил-1-пиперидинил] метил] -2 -метилпропил) -1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксамид как новый мощный и селективный антагонист опиоидных κ-рецепторов ». Журнал медицинской химии . 46 (14): 3127–3137. DOI : 10.1021 / jm030094y . PMID 12825951 . 
  4. ^ Cai TB, Цзоу Z, Томас JB, Brieaddy L, Navarro HA, Carroll FI (2008). «Синтез и функциональный антагонизм опиоидных рецепторов in vitro аналогов селективного антагониста опиоидных рецепторов κ (3R) -7-гидрокси-N - ((1S) -1 - {[(3R, 4R) -4- (3-гидроксифенил)» -3,4-диметил-1-пиперидинил] метил} -2-метилпропил) -1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксамид (JDTic) ». Журнал медицинской химии . 51 (6): 1849–1860. DOI : 10.1021 / jm701344b . PMID 18307295 . 
  5. Перейти ↑ Carroll FI, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, Pollard GT, Aceto MD, Harris LS (2004). «Фармакологические свойства JDTic: новый антагонист κ-опиоидных рецепторов». Европейский журнал фармакологии . 501 (1–3): 111–119. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2004.08.028 . PMID 15464069 . 
  6. ^ Bruchas М. Р., Ян Т, Schreiber S, Defino М, Кван СК, Ли S, Чавкин С (2007). «Антагонисты κ-опиоидов длительного действия нарушают передачу сигналов рецепторами и вызывают неконкурентные эффекты путем активации N-концевой киназы c-Jun» . Журнал биологической химии . 282 (41): 29803–29811. DOI : 10.1074 / jbc.M705540200 . PMC 2096775 . PMID 17702750 .  
  7. ^ Knoll AT, Мелони EG, Томас JB, Carroll FI, Carlezon WA Jr (2007). «Анксиолитические эффекты антагонистов κ-опиоидных рецепторов в моделях необученного и приобретенного страха у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 323 (3): 838–845. DOI : 10,1124 / jpet.107.127415 . PMID 17823306 . S2CID 28128824 .  
  8. Перейти ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). «Дифференциальные эффекты нового антагониста κ-опиоидных рецепторов, JDTic, на восстановление поиска кокаина, вызванного шоковыми стрессами по сравнению с кокаиновыми праймами и его антидепрессантоподобными эффектами у крыс». Психофармакология . 183 (1): 118–126. DOI : 10.1007 / s00213-005-0167-4 . PMID 16184376 . S2CID 31140425 .  
  9. ^ Кэрролл FI, Харрис LS, Aceto MD (2005). «Эффекты JDTic, селективного антагониста κ-опиоидных рецепторов, на развитие и проявление физической зависимости от морфина с использованием модели непрерывной инфузии крыс». Европейский журнал фармакологии . 524 (1–3): 89–94. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2005.09.013 . PMID 16236279 . 
  10. ^ а б в г Урбано М, Герреро М, Розен Х, Робертс Э (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Биоорг. Med. Chem. Lett . 24 (9): 2021–32. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  11. ^ В Н, Wacker Д, Mileni М, Katritch В, Хан GW, Vardy Е, Ль Вт, Томпсон А.А., Хуанг XP, Кэрролл FI, Mascarella SW, Westkaemper РБ, Мосьер PD, Рот Б.Л., Черезов В, Стивенс RC (2012 ). «Структура κ-опиоидного рецептора человека в комплексе с JDTic» . Природа . 485 (7398): 327–332. DOI : 10,1038 / природа10939 . PMC 3356457 . PMID 22437504 .  
  12. ^ Swearingen, Даниэль. "Первое в человеческом исследовании JDTic" . Проверено 8 сентября 2012 года .
  13. ^ "Kappa Therapeutics 2013" (PDF) .
  14. ^ a b c Чавкин, Чарльз; Мартинес, Диана (2015). «Антагонист каппа JDTic в фазе 1 клинических испытаний» . Нейропсихофармакология . 40 (9): 2057–2058. DOI : 10.1038 / npp.2015.74 . ISSN 0893-133X . PMC 4613619 . PMID 26174493 .