В данной статье рассматривается полный синтез из галантамина , а препарат , используемый для лечения легкой до умеренной болезни Альцгеймера . [1]
Естественным источником галантамина являются определенные виды нарциссов, и поскольку этих видов мало, а выделение галантамина из нарциссов обходится дорого (по данным 1996 года указано 50 000 долларов США за килограмм, урожайность нарциссов составляет 0,1–0,2% от сухого веса). синтетические источники разрабатываются путем полного синтеза .
Контур
В 1962 году рацемической галантамин и эпи-галантамина были получены путем органического сокращения рацемической нарведина по DHR Barton . Нарведин представляет собой родственный енон (галантамин, аллиловый спирт ), полученный в результате окислительного сочетания. Химический выход : 1,4%. Кроме того, они выделили (-) - нарурдин путем хирального разделения из смеси рацемического нарведина и 0,5 эквивалента (+) - галантамина. Таким образом, они смогли снова получить (-) галантамин восстановлением. В 1976 году Каметани получил оба энантиомера галантамина, используя производное винной кислоты в качестве хирального разделяющего агента . В 1977 году Кога получил оба энантиомера путем синтеза хирального пула, начиная с L-тирозина [2] [3], а в 1988 году Кэррол оптимизировал путь окислительного сочетания до 11% выхода в расчете на изованилин .
В 1989 году Влахов применил асимметричное восстановление с помощью биокатализа в синтезе нескольких предшественников галантамина. а в 1994 г. Shieh & Carlson [4] получили (-) - галантамин путем спонтанного выделения его предшественника нарведина. Рацемический нарведин обрабатывали 0,01 эквивалентом (+) - галантамина, что дало выход 76%. Нарведин представляет собой рацемический конгломерат, позволяющий изолировать энантиомер S, S от энантиомера R, R простой кристаллизацией. Уникальность этого процесса заключается в том, что оба энантиомера находятся в динамическом химическом равновесии друг с другом через общий фенол в реакции, подобной реакции Михаэля, вызванной триэтиламином .
Решение Нарведина |
---|
В 1999 г. Джордис выполнил синтез (-) - галантамина в многокилограммовой шкале на основе химии Кэрролла и хирального разрешения Ши / Карлсона. Это станет основой для текущего промышленного производства Sanochemia (AT). В 2000 году Фелс предложил внутримолекулярную реакцию Хека для построения основной цепи галантамина, и в том же году Трост и Тосте получили (-) - галантамин в асимметричном синтезе, включающем асимметричное аллильное алкилирование и внутримолекулярную реакцию Хека. Усовершенствованные методы были опубликованы в 2002 и 2005 годах (см. Ниже). В 2004 году Узел получил (-) - галантамин с помощью метода удаленной асимметричной индукции с исходным хиральным соединением D-фенилаланином . [5] Браун получил (-) - галантамин в 2007 году, исходя из изованилина . [6] Изованилин также использовался Магнусом (2009) [7] D-глюкоза использовалась Чидой (2010). [8]
О синтезе рацемического галантамина сообщили Ван в 2006 г. [9] и Сайто в 2008 г. [10]
Промышленное производство Sanochemia
Метод, описанный Джордисом в 1999 году, составляет основу промышленного производства галантамина. [11]
Синтез нарведина, часть А | Синтез нарведина, часть B |
Этот метод основан на электрофильном галогенирование 3,4-диметоксибензальдегид 1 (доступного из изованилина ) с бромом / уксусной кислотой в organobromide 2 с последующим региоселективном деметилированием с серной кислоты до фенола 3 . Это соединение реагирует в реакции восстановительного аминирования ( боргидрида натрия ) с тирамина 4 до амина 5 , который формилируют с этилформиат и муравьиной кислоты в диоксане в следующей стадии к соединению 6 . Затем происходит окислительное сочетание фенола с феррицианидом калия и карбонатом калия в толуоле до 7 . Связь C8a-C14 образуется на первой стадии с последующим присоединением по Михаэлю другой фенольной группы к вновь образованной енонной группе. На стадии реакции образуются два стереоцентра, приводящие к двум диастереомерным парам энантиомеров . По природе каркаса ABD желаемая пара S, S / R, R является основным продуктом, а другая пара S, R / R, S удаляется при обработке. Кетон группа защищена как кеталя 8 с 1,2-пропиленгликоль позволяет органическое снижение на lithiumaluminiumhydride обоих группы брома и формильной группы. На второй фазе кетальная группа удаляется ( соляная кислота ) с образованием рацемического (S, S / R, R) нарведина 9 .
Enantiopure (-) - нарведин получают с помощью метода динамического хирального разделения, впервые предложенного Ши / Карлсоном, и на последней стадии кетон восстанавливается до спирта с помощью L-селектида .
восстановление (-) - нарведина до (-) - галантамина в виде бромида |
---|
Этот заключительный этап представляет собой энантиоселективное получение желаемого соединения S, S, R, поскольку приближение H - ограничено поверхностью Si, поскольку поверхность Re экранирована кольцевой системой DB. Формирование S, S, S - эпимер также избежать, поддерживая температуру реакции ниже -15 ° C.
Синтез трост-галантамина
Полный синтез галантамина ( Трост 2005) [12] описывается следующим образом : запускается последовательность, бромированием с помощью электрофильного ароматического замещения из изованилина 1 до бромфенола 2 , а затем путем синтеза второго промежуточного 5 путем взаимодействия диальдегида 3 в сочетании реакции альдольной и реакция Хорнера – Уодсворта – Эммонса с триметилфосфоноацетатом 4 . Гидроксильная группа активируются как карбонат трихлорэтила уходящего группы в 6 . Затем происходит энантиоселективная реакция Trost AAA между бромфенолом 2 и карбонатом 6 до аллилового эфира 7 . Затем альдегид группа защищена в качестве ацетал в 8 и этот шаг позволяет органическое сокращение от сложноэфирной группы до спирта 9 с DIBAH и последующей омологации этого спирта в нитрил с помощью Мицунобу - типа реакции с использованием ацетона cyanohydrine в качестве источника цианида , с получением 10 с последующим снятием защиты с альдегида до 11 . Внутримолекулярная реакция Хека до 12 образует дигидрофурановое кольцо. Аллиловое окисление с помощью диоксида селена обеспечивает аллиловый спирт 13 с правильной стереохимией. Альдегид реагирует с метиламином с образованием имина 14, и восстановление имина и нитрила с помощью DIBAL-H, приводящее к замыканию цикла до аминала 15 (не изолированного), с последующим гашением кислотой дает полуаминал 16 . На последней стадии полуаминал восстанавливается с образованием галантамина 17 вместе с 6% эпи-изомера 18 . [13]
Trost 2005 Полный синтез галантамина |
---|
Эли Лилли / Университет Саутгемптона Синтез галантамина
Полный синтез, о котором сообщили Эли Лилли и Саутгемптонский университет в 2007 году, также начинается с изованилина. [6] альдегидную группу в его производное 1 превращают в амин путем восстановительного аминирования с метиламина , который затем защищенной как BOC группы в 2 . Остальная часть углеродного каркаса добавляют хиральные пропаргиловый спиртом 3 (введение 4а стереоцентру и полученный хиральным синтезом из кетона с R-Alpine бораном ) в реакции Мицуноба с арильным эфиром 4 . Триметилсилил удал ют защитную группу с помощью карбоната калия в метаноле и последующей enyne метатезиса реакции с катализатором Граббса дает диен 5 . Реакция гидроборировании-окисление преобразует 5 до спирта 6 и внутримолекулярная реакция Хека дает трехколесный велосипеду 7 с алкена изомеризацией и созданием 8 стереоцентром с правильной стереохимией на основе хиральной индукции . Группа аллилового спирта в 8 вводится окислением селеноксида с избытком желаемого диастереомера . На последней стадии до галантамина 9 гидроксильная группа активируется как трифлат, а аминогруппа как мезилат для внутримолекулярного замыкания азепинового кольца посредством нуклеофильного замещения (с образованием 6% эпимера ).
Синтез галантамина 2007 A | Синтез галантамина 2007 часть B |
Ссылки и примечания
- ^ Синтез и фармакология галантамина Хосе Марко-Контеллес, Мария ду Карму Каррейрас, Каролина Родригес, Мерседес Вильярроя и Антонио Г. Гарсиа Chem. Rev .; 2006 ; 106 (1) pp 116–133; (Обзор) doi : 10.1021 / cr040415t
- ^ Кога, Кенджи; Томиока, Киёси; Симидзу, Кимихиро; Ямада, Шун-Ичи (1977). «Подходы к биогенетическому асимметричному синтезу некоторых алкалоидов Amaryllidaceae». Гетероциклы . 6 (9): 1752. DOI : 10,3987 / R-1977-09-1752 .
- ^ Кога, Кенджи; Симидзу, Кимихиро; Томиока, Киёси; Ямада, Шун-Ичи (1977). «Биогенетический асимметричный синтез оптически активных алкалоидов Amaryllidaceae: (+) - и (-) - галантамин из L-тирозина». Гетероциклы . 8 : 277. DOI : 10,3987 / S (S) -1977-01-0277 .
- ^ Асимметричное преобразование любого энантиомера нарведина через процесс полного спонтанного разрешения, краткое решение синтеза (-) - галантамина Вен-Чунг Ши и Джон А. Карлсон J. Org. Chem. ; 1994 ; 59 (18) pp 5463–5465; DOI : 10.1021 / jo00097a060
- ^ Кодама, Сумиаки; Хамасима, Йошио; Нишидэ, Киёхару; Узел, Манабу (2004). «Полный синтез (-) - галантамина удаленной асимметричной индукцией». Angewandte Chemie International Edition . 43 (20): 2659–2661. DOI : 10.1002 / anie.200353636 .
- ^ а б Сатчароен, Вачирапорн; Маклин, Невилл Дж .; Кемп, Стивен С .; Лагерь, Николай П .; Браун, Ричард CD (2007). «Стереоконтролируемый синтез (-) - галантамина». Органические буквы . 9 (10): 1867–1869. DOI : 10.1021 / ol070255i . PMID 17429978 .
- ^ Магнус, Филипп; Вменяемый, Нирадж; Fauber, Benjamin P .; Линч, Винс (2009). «Краткий синтез (-) - галантамина и (±) -кодеина посредством внутримолекулярного алкилирования производного фенола». Журнал Американского химического общества . 131 (44): 16045–16047. DOI : 10.1021 / ja9085534 . PMID 19835379 .
- ^ Чида, Норитака; Като, Томоаки; Ямада, Хисако (2010). «Полный синтез (+) - и (-) - галантамина» . Гетероциклы . 82 : 563. DOI : 10,3987 / COM-10-С (Е) 27 . Архивировано из оригинала на 2011-07-22. CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Ху, Сян-Донг; Ту, Юн Цян; Чжан, Эн; Гао, Шуанху; Ван, Шаохуа; Ван, Эксия; Фань, Чун-Ан; Ван, Мин (2006). «Полный синтез (±) -галантамина ‡». Органические буквы . 8 (9): 1823–1825. DOI : 10.1021 / ol060339b . PMID 16623560 .
- ^ Исикава, Терухико; Кудо, Казухиро; Куроябу, Кен; Учида, Сатоши; Кудо, Такаяки; Сайто, Сейки (2008). «Двойные циклизации Майкла-Клейзена домино: мощный общий инструмент для введения четвертичных стереоцентров в C (4) циклогексан-1,3-дионов и полного синтеза различных семейств стерически конгестированных алкалоидов». Журнал органической химии . 73 (19): 7498–7508. DOI : 10.1021 / jo801316s . PMID 18781800 .
- ^ Разработка экспериментального масштабного процесса для лекарственного средства против болезни Альцгеймера (-) - Галантамина с использованием крупномасштабного фенольного окислительного взаимодействия и индуцированной кристаллизацией хиральной конверсии Бернхард Кюнбург, Ласло Чолльнер, Йоханнес Фрёлих и Ульрих Джордис Орг. Процесс Res. Dev .; 1999 ; 3 (6) pp 425–431; (Статья) doi : 10.1021 / op990019q
- ^ Дивергентный энантиоселективный синтез (-) - галантамина и (-) - морфина Барри М. Трост , Вейпинг Тан и Ф. Дин Тост J. Am. Chem. Soc. ; 2005 ; 127 (42) стр. 14785–14803; (Статья) doi : 10.1021 / ja054449 +
- ^ a бром , ацетат натрия , уксусная кислота , железо , rt b карбонат калия , 2 дня c Troc-Cl, DMAP , пиридин , дихлорметан d палладий , лиганд Троста , триэтиламин , дихлорметан e 1,5 моль% TsOH , CH (OMe) 3 , метанол е , DIBAL-H , толуол , -78 & degС, 1 ч г трифенилфосфина , ацетонциангидрин , ДИАД , диэтиловый эфир ч 2,20% мол TsOH, ТГФ , вода я 15 моль% палладий (II) ацетат , 15% мол ДФФП , 3 экв. Ag 2 CO 3 , толуол , 107 ° C j диоксид селена динатрий фосфат диоксан , 150 ° C 3 часа k метиламин , метанол l 4 экв. DIBAL-H , м водный NaH 2 PO 4 n NaCNBH 3