Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Грамицидин S
Структурная формула Грамицидин С
Шаровидная модель молекулы грамицидина S
Клинические данные
Пути
администрирования		Актуальные
Идентификаторы
  • Грамицидин S
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаС 60 H 92 N 12 O 10
Молярная масса1 141 0,470  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC (C) C [C @ H] 1C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N2CCC [C @ H] 2C (= O) N [C @ H] (C (= O ) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N3CCC [C @ H] 3C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N1) CCCN) C (C) C) Cc4ccccc4) CC (C) C) CCCN) C (C) C) Cc5ccccc5
  • InChI = 1S / C60H92N12O10 / c1-35 (2) 31-43-53 (75) 67-45 (33-39-19-11-9-12-20-39) 59 (81) 71-29-17- 25-47 (71) 55 (77) 70-50 (38 (7) 8) 58 (80) 64-42 (24-16-28-62) 52 (74) 66-44 (32-36 (3) 4) 54 (76) 68-46 (34-40-21-13-10-14-22-40) 60 (82) 72-30-18-26-48 (72) 56 (78) 69-49 ( 37 (5) 6) 57 (79) 63-41 (23-15-27-61) 51 (73) 65-43 / h9-14,19-22,35-38,41-50H, 15-18, 23-34,61-62H2,1-8H3, (H, 63,79) (H, 64,80) (H, 65,73) (H, 66,74) (H, 67,75) (H, 68,76) (H, 69,78) (H, 70,77) / t41-, 42-, 43-, 44-, 45 +, 46 +, 47-, 48-, 49-, 50- / m0 / с1 проверитьY
  • Ключ: IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Грамицидин S или Грамицидин Советский [1] - это антибиотик, который эффективен против некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых грибов .

Это производное грамицидина , продуцируемое грамположительной бактерией Bacillus brevis . Грамицидин S представляет собой циклодекапептид, состоящий из двух идентичных пентапептидов, соединенных голова к хвосту, формально обозначаемых как цикло (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . Другими словами, он образует кольцевую структуру, состоящую из пяти различных аминокислот, каждая из которых используется в структуре дважды. [2] Еще один интересный момент заключается в том, что в нем используются две аминокислоты, необычные для пептидов : орнитин, а также атипичныйстереоизомер из фенилаланина . Он синтезируется синтетазой грамицидин S. [3]

Биосинтез [ править ]

Путь биосинтеза грамицидина S состоит из двух ферментов нерибосомных пептидных синтаз ( NRPS ), грамицидин S синтетазы I (GrsA) и грамицидин S синтетазы II (GrsB), с образованием продукта в виде циклического декапептида. В рамках пути биосинтеза существует всего пять модулей, которые специфически распознают, активируют и конденсируют аминокислоты до грамицидина S. Начальный модуль GrsA состоит из трех доменов: Домен аденилирования (A), в котором он включает аминокислоту и активирует ее путем аденилирования. с использованием АТФ, тиоляционного (Т) домена или пептидильного белка-носителя (РСР), в котором аденилированная аминокислота ковалентно присоединяется к 4´-фосфопантетеиновой группе и загружается на консервативный серин в Т-домене, эпимеризационном (Е) домене, где он эпимеризует L-аминокислоту в D-аминокислоту.[4] [5] [6] Стартовый модуль GrsA загружает D-Phe в систему.

Второй фермент кластера GrsB содержит четыре модуля , каждый из которых содержит конденсат (С), adenylation (А) и тиолирование домены (Т) и Тиоэстеразой домен (TE) в конце. C-домен образует пептидную связь между двумя аминокислотами, D-Phe и L-Pro. L-Val, L-Orn и L-Leu последовательно включаются в следующие три модуля GrsB. После повторения всего модуля синтеза еще раз, TE домен циклизуется и высвобождает два пептида и димеризует их вместе с образованием конечного продукта. [7]

Биосинтетический путь грамицидина S

История [ править ]

Грамицидин S был обнаружен русский микробиолог Георгия Frantsevitch Гаузе и его жена Мария Бражникова в 1942 г. В течение года Грамицидин S использовался в военных госпиталях советских для лечения инфекции и в конечном счете нашли применение на линиях фронта боевых действий на 1946 г. [8] Gause был награжден Сталинской премией в области медицины за свое открытие в 1946 году. В 1944 году Грамицидин S был отправлен Министерством здравоохранения СССР в Великобританию через Международный Красный Крест в совместных усилиях по установлению точной структуры. Английский химик Ричард Синдж с помощью бумажной хроматографии доказал, что это соединение является оригинальным антибиотиком и полипептидом.[9] Позже он получил Нобелевскую премию за свои работы в области хроматографии. Кристаллическая структура была окончательно установлена Дороти Ходжкин и Герхардом Шмидтом ; Маргарет Тэтчер в 1947 году работала с Герхардом Шмидтом над антибиотиком Грамицидин S в качестве студенческого исследовательского проекта. Значение Грамицидина S и исследований антибиотиков в целом было настолько велико, что Гаузе не подвергался преследованиям в период лысенковщины в СССР, в отличие от многих его коллег. Действительно, именно его потребность в разработке новых штаммов для массового производства антибиотиков позволила политически санкционированное сотрудничество с генетиками.как Иосиф Рапопорт и Александр Малиновский, которые оба будут активно участвовать в падении лысенковщины. [8]

Структура и фармакологический эффект [ править ]

Кристаллическая структура модифицированного грамицидина S. Модификация включает Boc-группы на орнитине, а также метилирование избранных амидных атомов азота для создания циклической конформации. [10]

Грамицидин S отличается от других типов грамицидина тем, что он представляет собой катионный циклический декапептид и имеет структуру антипараллельного бета-слоя. Молекула грамицидина S является амфифильной , с гидрофобными аминокислотами (D-Phe, Val, Leu боковыми цепями) и заряженной аминокислотой (L-Orn). Он проявляет сильную антибиотическую активность в отношении грамотрицательных и грамположительных и даже некоторых патогенных грибов. [11] Механизм действия полностью не согласован, но общепринято считать, что это нарушение липидной мембраны и повышение проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий. [12] К сожалению, будучи гемолитическимдаже в низких концентрациях грамицидин S в настоящее время используется только для местного применения. Кроме того, грамицидин S используется в качестве спермицида и терапевтического средства для лечения генитальных язв, вызванных заболеваниями, передающимися половым путем . [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гаузе Г. Ф., Бражникова М. (1944). «Грамицидин S и его использование в лечении инфицированных ран». Природа . 154 (3918): 703. Bibcode : 1944Natur.154..703G . DOI : 10.1038 / 154703a0 . S2CID  4125407 .
  2. ^ Ламы-Саис А.Л., Grotenbreg Г.М., Overhand М, ван Раай MJ (март 2007). «Двухцепочечные спиральные скрученные бета-листовые каналы в кристаллах грамицидина S, выращенных в присутствии трифторуксусной и соляной кислот». Acta Crystallographica. Секция D, Биологическая кристаллография . 63 (Pt 3): 401–7. DOI : 10.1107 / S0907444906056435 . PMID 17327677 . 
  3. ^ Конти Е, Stachelhaus Т, Marahiel М.А., Кирпич Р (июль 1997 г.). «Структурная основа активации фенилаланина в нерибосомном биосинтезе грамицидина S» . Журнал EMBO . 16 (14): 4174–83. DOI : 10.1093 / emboj / 16.14.4174 . PMC 1170043 . PMID 9250661 .  
  4. ^ Stachelhaus T, Marahiel MA (март 1995). «Модульная структура пептидных синтетаз, выявленная путем анализа многофункционального фермента GrsA» . Журнал биологической химии . 270 (11): 6163–9. DOI : 10.1074 / jbc.270.11.6163 . PMID 7534306 . S2CID 10325408 .  
  5. ^ фон Дёрен Х, Келлер У, Фатер Дж, Зохер Р (ноябрь 1997). «Многофункциональные пептидные синтетазы». Химические обзоры . 97 (7): 2675–2706. DOI : 10.1021 / cr9600262 . PMID 11851477 . 
  6. ^ Зибер SA, Marahiel MA (февраль 2005). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе синтеза нерибосомных пептидов: подходы к новым антибиотикам». Химические обзоры . 105 (2): 715–38. DOI : 10.1021 / cr0301191 . PMID 15700962 . 
  7. Перейти ↑ Miller LM, Mazur MT, McLoughlin SM, Kelleher NL (октябрь 2005 г.). «Параллельный опрос ковалентных промежуточных продуктов в биосинтезе грамицидина S с использованием масс-спектрометрии высокого разрешения» . Белковая наука . 14 (10): 2702–12. DOI : 10.1110 / ps.051553705 . PMC 2253301 . PMID 16195555 .  
  8. ^ a b Галл Ю.М., Конашев М.Б. (2001). «Открытие Грамицидина С: интеллектуальное превращение Г.Ф. Гаузе из биолога в исследователя антибиотиков и его значение для судьбы российской генетики». История и философия наук о жизни . 23 (1): 137–50. PMID 12212443 . 
  9. ^ "RLM Synge (британский биохимик)" . Британская энциклопедия .
  10. ^ Ямада К., Унно М, Кобаяши К., Оку Х, Ямамура Х, Араки С. и др. (Октябрь 2002 г.). «Стереохимия защищенных орнитиновых боковых цепей производных грамицидина S: рентгеновская кристаллическая структура бис-Boc-тетра-N-метильного производного грамицидина S». Журнал Американского химического общества . 124 (43): 12684–8. DOI : 10.1021 / ja020307t . PMID 12392415 . 
  11. ^ Kondejewski LH, Farmer SW, Wishart DS, Kay CM, Hancock RE, Ходжес RS (октябрь 1996). «Модуляция структуры и антибактериальной и гемолитической активности за счет размера кольца в аналогах циклического грамицидина S» . Журнал биологической химии . 271 (41): 25261–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.41.25261 . PMID 8810288 . S2CID 2015112 .  
  12. ^ Преннер EJ, Льюис Р., Нойман KC, Gruner SM, Kondejewski LH, Ходжес RS, McElhaney RN (июнь 1997). «Неламеллярные фазы, индуцированные взаимодействием грамицидина S с липидными бислоями. Возможная связь с активностью, разрушающей мембраны». Биохимия . 36 (25): 7906–16. DOI : 10.1021 / bi962785k . PMID 9201936 . 
  13. ↑ Крылов Ю.Ф. (1993). Сборник лекарственных средств России . Москва: Инфармхим Пресс. п. 343.