| Гиподисфибриногенемия | |
|---|---|
| Другие имена | Врожденная гиподисфибриногенемия |
| Специальность | Гематология |
Гиподисфибриногенемия , также называемая врожденной гиподисфибриногенемией , является редким наследственным заболеванием фибриногена, вызываемым мутациями в одном или нескольких генах, которые кодируют фактор, критический для свертывания крови , фибриноген . Эти мутации приводят к выработке и циркуляции сниженных уровней фибриногена, по крайней мере, некоторые из которых являются дисфункциональными. [1] Гиподисфибриногенемия проявляет пониженную пенетрантность , то есть только у некоторых членов семьи с мутированным геном развиваются симптомы. [2] [3]
Расстройство похоже на форму дисфибриногенемии, называемую врожденной дисфибриногенемией. Однако врожденная дисфибриногенемия отличается от гиподисфибриногенемии по четырем параметрам. Врожденная дисфибриногенемия включает: нормальное кровообращение фибриногена, по крайней мере, часть которого является дисфункциональной; другой набор причинных мутаций генов; несколько иное сочетание клинических симптомов; и гораздо более низкий уровень пенетрантности. [2] [3]
Гиподисфибриногенемия вызывает эпизоды патологического кровотечения и тромбоза не только из-за низкого уровня циркулирующего фибриногена, но и из-за дисфункции части циркулирующего фибриногена. Расстройство может привести к очень сильному кровотечению даже во время незначительных хирургических процедур, и женщины, страдающие этим расстройством, часто страдают обильным кровотечением во время и после родов, более высокой частотой выкидышей и меноррагией , то есть аномально обильным кровотечением во время менструального периода . [1]
Презентация [ править ]
В исследовании 32 человек с диагнозом гиподисфибриногенемия у 41% наблюдались эпизодические кровотечения, у 43% - эпизодический тромбоз, а у 16% - бессимптомные симптомы, которые были обнаружены с помощью аномальных анализов крови. [2] Кровотечение и тромбоз обычно начинаются во взрослом возрасте, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 32 года. Кровотечение более частое и сильное у женщин детородного возраста; у этих женщин могут быть выкидыши, менометроррагия и сильное кровотечение во время родов и / или в послеродовом периоде.период. Обильное кровотечение после серьезной или незначительной операции, включая удаление зубов, возникает как у женщин, так и у мужчин с этим заболеванием. Тромботические осложнения заболевания часто (~ 50%) повторяются и могут затрагивать центральные и периферические артерии, глубокие и поверхностные вены. Тромботические явления могут быть серьезными и включать окклюзию церебральной артерии, приводящую к инсульту , тромбозу внутренних вен и тромбозу легких, предположительно вторичному по отношению к тромбозу глубоких вен . [1]
Фибриноген [ править ]
Циркулирующий фибриноген является гликопротеином из двух тримеров , каждый из которых состоит из трех полипептидных цепей, Аа (также называемая & alpha ; ) , кодируемых ФГ гена, Bβ (называемые также β) , кодируемых FGB гену, и у кодируемого FGG гена . Все три гена расположены на длинном или q плече хромосомы 4 человека (в положениях 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1 соответственно) и являются сайтами, где происходят мутации, кодирующие дисфункциональный фибриноген и / или пониженные уровни фибриногена, которые являются причиной врожденной гиподисфибриногенемии. [4] [5]
Патофизиология [ править ]
Врожденная гиподисфибриногенемия наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, вызванное как минимум 32 различными типами одиночных мутаций. Десять из этих мутаций относятся к гену FGA , 5 - к гену FGB и 17 - к гену FGG. Мутации в основном представляют собой миссенс-мутации с бессмысленными мутациями и мутациями сдвига рамки, каждая из которых встречается в 12,5% случаев. [1] Причины двух аномалий фибриногена, которые характеризуют гиподисфибриногенемию, т. Е. Циркуляция при пониженных уровнях фибриногена, по крайней мере, некоторые из которых являются дисфункциональными, отражают различные молекулярные механизмы: [4]
- Гетерозиготные мутации в одном из двух копий либо ФГА, FGB, или FGG генов приводят к получению фибриногена , который является одновременно дисфункциональным и плохо секретируются в кровоток, например , фибриноген, фибриноген Флиссинген Филадельфии, и фибриноген Фрайбург.
- Гомозиготные мутации в обеих копиях одного из упомянутых генов приводят к получению фибриногена , который является одновременно дисфункциональным и плохо секретируются в кровоток, например , фибриноген Otago, фибриноген Марбург, и фибриноген Сфакс.
- Две разные мутации (см. Гетерозиготность соединений ) встречаются в каждой из двух копий одного из указанных генов, причем одна мутация кодирует сниженное образование функционально нормального циркулирующего фибриногена, а вторая мутация кодирует циркуляцию дисфункционального фибриногена, например фибриногена. Лейпциг.
- Две разные мутации встречаются в одной копии указанных генов, одна мутация вызывает гипофибриногенемию, а другая мутация кодирует дисфункциональный фибриноген, например фибриноген Кеокук.
В следующей таблице добавлена дополнительная информация о только что приведенных примерах гиподисфибриногенемии. В таблице приведены: а) тривиальное название каждого мутировавшего белка; б) мутировавший ген (например, FGA, FGB или FGG ), его сайт мутации (т.е. пронумерованный нуклеотид в клонированном гене) и название нуклеотидов (например, C , T , A , G ) на этих сайтах до> после мутация; c) название измененного пептида фибриногена (Aα, Bβ или λ) и аминокислот (с использованием стандартных сокращений) происходящие до и после мутации в пронумерованных сайтах аминокислот в циркулирующем мутировавшем фибриногене; г) патофизиологии для misfunction (ов) мутированного фибриногена в; и e) клинические последствия мутации. Если не указано в качестве исключения (Del) или смены кадров (фс), все мутации миссенс или нонсенс - мутации . [1] [4] нонсенс мутация вызывает преждевременное стоп - кодон и тем самым укоротить полипептидную цепь нотирована с помощью X (PSC) после измененного аминокислотного кодона.
| Банальное имя | Ген: мутация | Полипептидная цепь: мутация | Патофизиология | Клиническое расстройство |
|---|---|---|---|---|
| фибриноген Отаго | FGA : c.858_859incC | Aα: Arg268Gln, за которым следует fs | нарушение секреции; дефектная полимеризация | послеоперационные и послеродовые кровотечения, повторные выкидыши |
| фибриноген Марбург | FGA : c.1438A> T | Aα: Lys461X (PSC) | дефектная полимеризация | пост- послеродовые кровотечения, рецидивирующий тромбоз |
| фибриноген Кеокук | FGA : c.510 +1 G> T; FGA c.1039C> T (PSC) | Aα: мутация сплайсинга ; Aα: Gln321X (PSC) | нарушение сборки фибриногена, плохой лизис фибринового сгустка, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
| фибриноген Sfax | FGB : c.679T> C | Bβ: Cys197Arg | нарушение агрегации фибрина | послеоперационное и послеродовое кровотечение, метроррагия при беременности |
| фибриноген Флиссинген | FGG : c.1033_1038del | γ: delAsn319-Asp-320 | нарушение секреции, нарушение связывания кальция, неправильная полимеризация | венозный тромбоз |
| фибриноген Филадельфия | FGG : c.1210T> C | γ: Ser378Pro | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | послеоперационное, послеродовое и посттравматическое кровотечение |
| фибриноген Фрайбург | FGG : c.103C> T | γ: Arg16Cys | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
| фибриноген Лейпциг II | FGG : c.323C> G и FGG c.1129G> A | γ: Ala108Gly и λ: Gly377Ser | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
Диагноз [ править ]
Гиподисфибриногенемия обычно диагностируется у лиц, которые: имеют в анамнезе аномальные кровотечения или тромбозы или являются близкими кровными родственниками такого человека. Первоначальные лабораторные данные включают снижение уровня массы фибриногена в сыворотке, измеренное иммуноанализом.плюс уменьшение индуцируемого образования сгустков крови, так что отношение массы функционально обнаруженного фибриногена (то есть обнаруженного в индуцированных сгустках) к массе фибриногена, обнаруженной иммуноанализом, было аномально низким, т.е. <0,7. Это контрастирует с индивидуумами с врожденной дисфибриногенемией, которые демонстрируют нормальные уровни фибриногена, измеренные иммуноанализом, но низкие соотношения масс фибриногена, обнаруженные функционально и детектируемые иммуноанализом, то есть <0,7. По возможности, специализированные лаборатории могут проводить исследования для определения точных мутаций гена и аномалий фибриногена, лежащих в основе заболевания. [1] [2] [6]
Лечение [ править ]
Кровь родственники пробанда случае должны быть обследованы на наличие hypodysfibrinogenemia. Людей с заболеванием необходимо проинформировать о его наследовании, осложнениях и профилактических мерах, которые можно предпринять, чтобы избежать кровотечения и / или тромбоза. Поскольку у> 80% людей могут развиться кровотечения или тромбозные осложнения заболевания, бессимптомных пациентов с диагнозом гидпосифибриногенемия лучше всего лечить в специализированном центре, чтобы получить пользу от мультидисциплинарного лечения. [2]
Меры по предотвращению и / или лечению осложнений гиподисфибриногенемии должны быть адаптированы к личному и семейному анамнезу пациента в специализированном центре. Считается, что люди с личным или семейным анамнезом кровотечений имеют низкий риск кровотечения, если их функциональные уровни фибриногена составляют> 1 грамм / литр для серьезной операции,> 0,5 грамм / литр для небольшой операции,> от 0,5 до 1-2 граммов / литр при спонтанном кровотечении (в зависимости от его тяжести), от> 0,5 до> 1 грамм / литр в течение первых двух триместров беременности и от> 1 до <2 грамм / литр в последнем триместре беременности и в послеродовом периоде. Функциональный фибриноген ниже этих уровней следует лечить предпочтительно концентратом фибриногена или, если он недоступен, богатым фибриногеном криопреципитатом.или в плазме для достижения низкого уровня риска функционального фибриногена. [2] Антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота или (ε-аминокапроновая кислота), могут рассматриваться в качестве альтернативного профилактического или терапевтического лечения в случаях незначительной хирургической операции, удаления зубов, кровотечения слизистой оболочки или других эпизодов умеренного кровотечения. [2] [4] Людям с личным или семейным анамнезом тромбоза следует рассмотреть возможность назначения долгосрочных антикоагулянтов, таких как низкомолекулярный гепарин , кумадин или ривароксабан . [2]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f Casini A, Brungs T, Lavenu-Bombled C, Vilar R, Neerman-Arbez M, de Moerloose P (2017). «Генетика, диагностика и клинические особенности врожденной гиподисфибриногенемии: систематический обзор литературы и отчет о новой мутации» . Журнал тромбоза и гемостаза . 15 (5): 876–888. DOI : 10.1111 / jth.13655 . PMID 28211264 .
- ^ a b c d e f g h Casini A, de Moerloose P, Neerman-Arbez M (2016). «Клинические особенности и лечение врожденного дефицита фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу . 42 (4): 366–74. DOI : 10,1055 / с-0036-1571339 . PMID 27019462 .
- ^ a b Caimi G, Canino B, Lo Presti R, Urso C, Hopps E (2017). «Клинические условия, ответственные за гипервязкость и осложнения кожных язв» (PDF) . Клиническая гемореология и микроциркуляция . 67 (1): 25–34. DOI : 10,3233 / СН-160218 . hdl : 10447/238851 . PMID 28550239 .
- ^ а б в г Neerman-Arbez M, de Moerloose P, Casini A (2016). «Лабораторные и генетические исследования мутаций, вызывающих врожденные нарушения фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу . 42 (4): 356–65. DOI : 10,1055 / с-0036-1571340 . PMID 27019463 .
- ^ Дюваль С, Ariens Р.А. (2017). «Вариации сплайсинга фибриногена и перекрестное сшивание: влияние на структуру / функцию фибрина и роль фибриногена γ 'как тромбомобулина II» (PDF) . Матричная биология . 60–61: 8–15. DOI : 10.1016 / j.matbio.2016.09.010 . PMID 27784620 .
- ^ Касини А, Neerman-Arbez М, Ariens Р.А., де Moerloose Р (2015). «Дисфибриногенемия: от молекулярных аномалий до клинических проявлений и лечения». Журнал тромбоза и гемостаза . 13 (6): 909–19. DOI : 10.1111 / jth.12916 . PMID 25816717 .
