Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Иммунная дисрегуляция - это любое предполагаемое или подтвержденное нарушение или неадаптивное изменение молекулярного контроля процессов иммунной системы . Например, нарушение регуляции является компонентом патогенеза аутоиммунных заболеваний и некоторых видов рака . Дисфункция иммунной системы, как видно из синдрома IPEX, приводит к иммунной дисфункции, полиэндокринопатии, энтеропатии, X-сцепленной (IPEX). IPEX обычно проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни сахарным диабетом, трудноизлечимой диареей, задержкой развития, экземой и гемолитической анемией. безудержный или нерегулируемый иммунный ответ. [1]

Синдром IPEX [ править ]

IPEX (Иммунная дисрегуляция, polyendocrinopathy, энтеропатия, Х-хромосома синдром) представляет собой синдром , вызванный генетической мутацией в FOXP3 гене, [2] [3] [4] , который кодирует основной фактор транскрипции из регуляторных Т - клеток (Tregs). Такая мутация приводит к нарушению функции Treg и, как следствие, к аутоиммунным заболеваниям . Классические клинические проявления - энтеропатия , сахарный диабет I типа и экзема . Различные другие аутоиммунные заболевания или гиперчувствительность часто встречаются у других людей с синдромом IPEX. [2]Помимо аутоиммунных заболеваний, у людей наблюдается более высокая иммунная реактивность (например, хронический дерматит) и восприимчивость к инфекциям . У людей также развиваются аутоиммунные заболевания в молодом возрасте. [4]

Другие генетические синдромы, связанные с нарушением регуляции иммунитета [ править ]

APECED [ править ]

Аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эндодермальная дистрофия (APECED) - это синдром, вызванный мутацией AIRE (аутоиммунного регулятора). Типичными проявлениями APECED являются кандидоз кожно-слизистых оболочек и множественные эндокринные аутоиммунные заболевания. APECED вызывает потерю центральной иммунной толерантности. [5]

Синдром Оменна [ править ]

Синдром Оменна проявляется как аутоиммунное заболевание, подобное РТПХ ( болезнь трансплантат против хозяина ) . Нарушение регуляции иммунитета вызвано повышенным продуцированием IgE . Синдром вызван мутациями в генах RAG1 , RAG2 , IL2RG , IL7RA или RMRP . Количество иммунных клеток при этом синдроме обычно нормальное , но их функциональность снижена [6]

Синдром Вискотта-Олдрича [ править ]

Синдром Вискотта-Олдрича вызван мутацией в гене WAS . Проявляется более высокой восприимчивостью к инфекциям , экземе , более частым развитием аутоиммунной гемолитической анемии , нейтропении и артрита . [6]

Т-клеточный иммунодефицит [ править ]

Частичный иммунодефицит Т-клеток характеризуется неполным снижением количества или активности Т-клеток . В отличие от тяжелого Т-клеточного иммунодефицита , некоторая способность Т-клеток реагировать на инфекции может сохраняться. Иммунодефицит Т-клеток, как правило, связан с аутоиммунными заболеваниями или гиперреактивностью и повышенным продуцированием IgE . Мутации, как правило, происходят в генах цитокинов (таких как IL-7 ), TCR или белков, важных для соматической рекомбинации и презентации антигена . [6]

Дополнительная иммунная дисрегуляция, связанная с Т-клетками, может быть следствием мутации CTLA-4 . CTLA-4 необходим для отрицательной регуляции иммунного ответа, и его потеря приводит к нарушению регуляции и аутоиммунным заболеваниям. Заболевание характеризуется гипогаммаглобулинемией , частыми инфекциями и возникновением аутоиммунных заболеваний . У людей заболевание может проявляться по-разному, в некоторых случаях только с частичным уменьшением количества Treg , в других снижена способность связывать лиганд CTLA-4, что приводит к нарушению гомеостаза эффекторных Т- и В-клеток . Наследование этого синдрома аутосомно-доминантное.с неполным проникновением. [7]

Иммунная дисрегуляция, связанная со стрессом [ править ]

Хронический стресс на разных этапах жизни может привести к хроническому воспалению и нарушению иммунной регуляции. Люди с высоким уровнем стресса в детстве (жестокое обращение, пренебрежение и т. Д.) Подвержены более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний , диабета II типа , остеопороза , ревматоидного артрита и других проблем, связанных с нарушением регуляции иммунитета во взрослом возрасте. [8] [9] В целом, люди с более высоким уровнем стресса в детстве повышают риск хронического воспаления в зрелом возрасте. Более высокий уровень IL-6 и TNF-αзатем отмечаются у людей, находящихся в стрессовом состоянии. Хронический стресс в детстве также способствует развитию провоспалительных типов моноцитов и макрофагов, а также развивает устойчивость к противовоспалительным агентам (например, кортизолу ). Травмированные люди также имеют более высокие антитела титры на вирусы , такие как вирус простого герпеса , вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирус чем люди без хронического стресса. [8] [10]

Старение иммунной системы [ править ]

Нарушение регуляции в иммунной системы также связана с тимуса , который возникает из - за старения. Иммунологический проявляются в уменьшении реактивности к вакцинации или инфекции , нарушенная способность Т и В - лимфоцитах , чтобы активировать и пролиферируют, или более низкую способность презентации антигена с помощью дендритных клеток . При иммуносенесценции память и эффекторные Т-клетки накапливаются за счет наивных Т-клеток . Отсутствие наивных Т-лимфоцитов является причиной низкой пластичности иммунной системы у пожилых людей.[11] При старении иммунной системы также происходит снижение центральной толерантности и увеличение количества аутореактивных Т-клеток . [12] B-клетки также имеют уменьшенный репертуар наивных клеток и увеличение B-клеток памяти. [13] Они также снизили выработку антител против антигенов . При иммуносенесценции происходит изменение отдельных подтипов иммуноглобулинов .Уровни IgM и IgD снижаются, а уровни IgG1 , IgG2 и IgG3 увеличиваются. IgAвыше в форме мономеров в сыворотке, но ниже в виде димера на поверхности слизистой оболочки . [11] Общее накопление как эффекторных Т-, так и В-клеток происходит из-за наличия хронического воспаления из-за длительного воздействия антигенов . При иммуносенесценции также снижается способность к апоптозу , что способствует выживанию клеток памяти. [11] В пожилом возрасте поражаются также клетки врожденного иммунитета , когда активированные клетки имеют меньшую способность возвращаться в состояние покоя, снижаются только эффекторные функции. [12] У пожилых людей наблюдается плохая реактивность NK-клеток и нарушение способностипрезентация антигена на дендритных клетках . [14] В макрофагах способность к фагоцитозу снижается и стимулируется фенотип M2 макрофагов ( альтернативно активированных ). [13] Иммунное старение также приводит к увеличению выработки некоторых иммунных медиаторов, таких как провоспалительный ИЛ-6 [14] или ИЛ-1 . Также может быть более высокая продукция противовоспалительного IL-10 или IL-4 . [12] В пожилом возрасте способность заживлять раны также снижается, что приводит к повышенной восприимчивости к новым инфекциям в месте поражения.травма . [14] Старение иммунной системы также поддерживается хроническими инфекциями, окислительным стрессом или производством и накоплением активных форм кислорода (АФК). На увеличение доли клеток памяти влияет также цитомегаловирусная инфекция. [11] Хроническое провоспалительное состояние в стареющем организме также называют воспалением . Это длительное системное воспаление слабой степени, протекающее без инфекции. [13]

Нарушение регуляции иммунной системы в ответ на токсины [ править ]

Нарушение регуляции иммунитета также может быть вызвано токсинами . Например, у экологов повышенное воздействие пестицидов (таких как ДДТ , органофосфат , амиды , фталамиды и т. Д.) Нарушает реакцию иммунной системы. Возникающий в результате ущерб зависит от возраста человека, дозы и времени воздействия токсина. В молодом возрасте и у подростков наблюдаются значительные негативные эффекты даже при более низкой дозе токсинов. Однако способность расщеплять токсичные вещества и возникающее в результате воздействие на организм также связаны с метаболизмом и генетическим оборудованием человека. Токсины могут действовать непосредственно на клеточный компонент иммунитета или за счет своихметаболиты , или они могут способствовать активным формам кислорода (АФК) в организме, или за счет истощения антиоксидантов или окислительного стресса . Наиболее частыми клиническими проявлениями являются иммуносупрессия , гиперчувствительность , аутоиммунные заболевания , а также поддержка ответа Th2 и развития аллергии или поддержка хронического воспаления . [15] Обычные токсины и раздражители в окружающей среде, такие как ферменты слюны кровососущих паразитов , яды насекомых. или раздражители в растениях, также могут вызывать аллергические реакции . Эти вещества могут разрушать клеточные мембраны , активировать клеточные рецепторы , агрегировать или разрушать определенные белки или нарушать поверхностный слой слизистой оболочки . Система иммунитета часто реагирует на эти вещества с реакциями , которые приводят к удалению раздражающего вещества из организма, таких как зуд , кашель , чихание или рвоту . [16] Сочетание действия нескольких токсинов одновременно может усилить негативные эффекты, но в некоторых случаях эффекты токсинов могут нейтрализовать друг друга. [15]

Аллергия [ править ]

Аллергические реакции - это неправильные реакции иммунной системы на вещества, обычно встречающиеся в окружающей среде. Аллергены вызывают иммунный ответ Th2 , включая участие IgE , тучных клеток , врожденных лимфоидных клеток 2 (ILC2), эозинофилов и базофилов . Симптомы аллергии часто связаны с усилиями организма по изгнанию аллергена из организма и защите его от дальнейшего воздействия аллергена. [17] Аллергические реакции увеличивают производство слизи с помощью бокаловидных клеток на слизистой оболочке. Выработке слизи способствует ИЛ-13.из клеток ILC 2 и Th2 . Таким образом, повышенное производство слизи создает более прочную защиту и поддерживает насморк , кашель или чихание . Удаление аллергена из организма чихание , кашель , рвота или диарея включена путем активации перистальтики и сокращений гладких мышц этих органов пищеварения и дыхательной систем . Активация гладкой мускулатуры происходит после действия гистамина , который выделяется тучными клетками.. Проявления аллергии обычно направлены на устранение аллергена в организме . Это также связано с выслушиванием прилива антигенов в глазах или попытками механического удаления поверхности организма. [16]

Аллергия может быть вызвана генетическими факторами и факторами окружающей среды. Некоторые теории поддерживают точку зрения, согласно которой аллергия служит защитой от веществ из окружающей среды, которые могут разрушить организм, например, от яда насекомых . Другой возможностью активации аллергической реакции является сходство некоторых аллергенов с молекулярными структурами паразитов, против которых иммунная система также использует иммунный ответ 2 типа . [16] Гипотеза гигиены связана с изменениями в продолжительности воздействия патогенов.в развитых странах. В случае недостаточного воздействия патогенов и недостаточной стимуляции ответа Th1 во время индивидуального развития баланс между ответами типа Th1 и Th2 может преобладать над проаллергическим Th2. Теория подтверждается более частым возникновением аллергии в развитых странах по сравнению с развивающимися странами, а также более высокой заболеваемостью аллергией в городах по сравнению с деревнями, где люди могут встречаться с патогенами сельскохозяйственных животных . Дети из небольших семей также чаще страдают аллергией, чем дети из многодетных семей, где более часты контакты с патогенами от братьев и сестер . [17]Еще одним фактором окружающей среды, который может способствовать предрасположенности к аллергии, является сокращение разнообразия микробиома - это влияет на диету людей, но также и на диету матери во время беременности , способ родоразрешения, кормление грудью , антибиотики и наличие домашних или сельскохозяйственных животных в нормальной жизни людей. [18]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Wildin RS, Смык-Пирсона S, Филипович AH (август 2002). «Клинические и молекулярные особенности иммунодисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии, X-сцепленного (IPEX) синдрома». J Med Genet. 39 (8): 537–45. DOI: 10.1136 / jmg.39.8.537. PMID  12161590 .
  2. ^ a b Баккетта, Роза; Барзаги, Федерика; Ронкароло, Мария-Грация (2018). «От синдрома IPEX к мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. DOI : 10.1111 / nyas.13011 . ISSN 1749-6632 . 
  3. ^ Беннетт, Крейг L .; Кристи, Джасинда; Рамсделл, Фред; Брункоу, Мэри Э .; Фергюсон, Полли Дж .; Уайтселл, Люк; Kelly, Thaddeus E .; Saulsbury, Frank T .; Шанс, Филипп Ф .; Охс, Ханс Д. (январь 2001 г.). «Нарушение регуляции иммунитета, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) вызваны мутациями FOXP3» . Генетика природы . 27 (1): 20–21. DOI : 10.1038 / 83713 . ISSN 1546-1718 . 
  4. ^ а б МакГиннесс, Джейми Л .; Бивенс, Мэри-Маргарет К .; Грир, Кеннет Э .; Паттерсон, Джеймс У .; Солсбери, Фрэнк Т. (июль 2006 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX), связанный с узелковым пемфигоидом: отчет о болезни и обзор литературы» . Журнал Американской академии дерматологии . 55 (1): 143–148. DOI : 10.1016 / j.jaad.2005.08.047 . ISSN 0190-9622 . 
  5. ^ Вильясеньор, Дженнифер; Бенуа, Кристоф; Матис, Дайан (2005). «AIRE и APECED: молекулярное понимание аутоиммунного заболевания» . Иммунологические обзоры . 204 (1): 156–164. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00246.x . ISSN 1600-065X . 
  6. ^ a b c Листон, Адриан; Эндерс, Ансельм; Сиггс, Оуэн М. (июль 2008 г.). «Разоблачение связи частичного Т-клеточного иммунодефицита и иммунной дисрегуляции» . Обзоры природы Иммунология . 8 (7): 545–558. DOI : 10.1038 / nri2336 . ISSN 1474-1741 . 
  7. ^ Шуберт, Desirée; Боде, Клаудиа; Кенефек, Руперт; Хоу, Тие Чжэн; Крыло, Джеймс Б.; Кеннеди, Алан; Булашевская, Алла; Петерсен, Бритт-Сабина; Schäffer, Alejandro A .; Grüning, Björn A .; Унгер, Сюзанна (декабрь 2014 г.). «Синдром аутосомно-доминантной иммунной дисрегуляции у людей с мутациями CTLA4» . Природная медицина . 20 (12): 1410–1416. DOI : 10.1038 / nm.3746 . ISSN 1546-170X . PMC 4668597 .  
  8. ^ a b Fagundes, Christopher P .; Глейзер, Рональд; Киколт-Глейзер, Дженис К. (01.01.2013). «Стрессовый опыт ранней жизни и нарушение иммунитета на протяжении всей жизни» . Мозг, поведение и иммунитет . 27 : 8–12. DOI : 10.1016 / j.bbi.2012.06.014 . ISSN 0889-1591 . PMC 3518756 . PMID 22771426 .   
  9. ^ Годбаут, Jonathan P .; Глейзер, Рональд (01.12.2006). «Стресс-индуцированная иммунная дисрегуляция: последствия для заживления ран, инфекционных заболеваний и рака» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 1 (4): 421–427. DOI : 10.1007 / s11481-006-9036-0 . ISSN 1557-1904 . 
  10. ^ Кронфол, Зияд (декабрь 2002). «Иммунная дисрегуляция при большой депрессии: критический обзор существующих данных» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 5 (4): 333–343. DOI : 10.1017 / s1461145702003024 . ISSN 1461-1457 . 
  11. ^ a b c d Вентура, Мария Тереза; Кашаро, Марко; Гангеми, Себастьяно; Букиккио, Розальба (декабрь 2017 г.). «Иммунное старение при старении: между истощением иммунных клеток и повышением активности цитокинов» . Клиническая и молекулярная аллергия . 15 (1). DOI : 10,1186 / s12948-017-0077-0 . ISSN 1476-7961 . 
  12. ^ a b c Фулоп, Тамас; Witkowski, Jacek M .; Оливьери, Фабиола; Ларби, Анис (декабрь 2018 г.). «Интеграция воспаления в возрастные заболевания» . Семинары по иммунологии . 40 : 17–35. DOI : 10.1016 / j.smim.2018.09.003 . ISSN 1044-5323 . 
  13. ^ a b c Бонафе, Массимилиано; Праттичиццо, Франческо; Джулиани, Анжелика; Сторчи, Джанлука; Саббатинелли, Якопо; Оливьери, Фабиола (июнь 2020 г.). «Воспаление-старение: почему пожилые мужчины наиболее подвержены осложненным исходам SARS-CoV-2» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 53 : 33–37. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2020.04.005 . ISSN 1359-6101 . PMC 7252014 .  
  14. ^ a b c Гуэн, Жан-Филипп; Ханцу, Лийса; Киколт-Глейзер, Дженис К. (2008). «Иммунная дисрегуляция и хронический стресс у пожилых людей: обзор» . Нейроиммуномодуляция . 15 (4–6): 251–259. DOI : 10.1159 / 000156468 . ISSN 1423-0216 . PMC 2676338 . PMID 19047802 .   
  15. ^ a b Мокаризаде, Арам; Фарьяби, Мохаммад Реза; Резванфар, Мохаммад Амин; Абдоллахи, Мохаммад (4 мая 2015 г.). «Всесторонний обзор пестицидов и нарушения иммунной регуляции: механизмы, доказательства и последствия» . Механизмы и методы токсикологии . 25 (4): 258–278. DOI : 10.3109 / 15376516.2015.1020182 . ISSN 1537-6516 . PMID 25757504 .  
  16. ^ a b c Пальма, Ной У.; Розенштейн, Рэйчел К .; Меджитов, Руслан (апрель 2012 г.). «Аллергическая защита хозяина» . Природа . 484 (7395): 465–472. DOI : 10.1038 / nature11047 . ISSN 0028-0836 . PMC 3596087 .  
  17. ^ a b Язданбахш, М. (19 апреля 2002 г.). «Аллергия, паразиты и гигиеническая гипотеза» . Наука . 296 (5567): 490–494. DOI : 10.1126 / science.296.5567.490 . ISSN 0036-8075 . 
  18. ^ Ламбрехт, Барт N; Хаммад, Хамида (октябрь 2017 г.). «Иммунология эпидемии аллергии и гигиеническая гипотеза» . Иммунология природы . 18 (10): 1076–1083. DOI : 10.1038 / ni.3829 . ISSN 1529-2908 .