Immunoediting представляет собой процесс динамического , который состоит из иммунологических и прогрессии опухоли. Он описывает связь между опухолевыми клетками и иммунной системой. Он состоит из трех фаз: устранение , равновесие и побег . [1]
Определение
Иммуноредактирование характеризуется изменением иммуногенности опухолей из-за противоопухолевого ответа иммунной системы, что приводит к появлению иммунорезистентных вариантов. [2]
Фаза 1: Ликвидация
Фазы выведения , также известные как иммунологические , включают в себя врожденные и адаптивные реакции иммунной системы на опухолевые клетки. Для врожденного иммунного ответа несколько эффекторных клеток, таких как естественные клетки-киллеры и Т-клетки , активируются воспалительными цитокинами , которые высвобождаются растущими опухолевыми клетками, макрофагами и стромальными клетками, окружающими опухолевые клетки. Привлеченные проникающие в опухоль NK-клетки и макрофаги продуцируют интерлейкин 12 и интерферон гамма , которые убивают опухолевые клетки с помощью цитотоксических механизмов, таких как перфорин , TNF-связанные лиганды, индуцирующие апоптоз ( TRAIL ), и активные формы кислорода . [3] [1] [4] Большинство опухолевых клеток разрушается на этой фазе, но некоторые из них выживают и способны достичь равновесия с иммунной системой.
Фаза исключения состоит из следующих четырех фаз:
Первая фаза включает в себя инициирование противоопухолевого иммунного ответа. Клетки врожденной иммунной системы распознают наличие растущей опухоли, которая подверглась ремоделированию стромы , вызывая локальное повреждение тканей. За этим следует индукция воспалительных сигналов, которые необходимы для рекрутирования клеток врожденной иммунной системы (например, естественных клеток-киллеров , естественных Т-клеток-киллеров, макрофагов и дендритных клеток ) в место опухоли. Во время этой фазы инфильтрирующие лимфоциты, такие как естественные клетки-киллеры и естественные Т-клетки-киллеры, стимулируются к выработке IFN-гамма .
На втором этапе, вновь синтезированный смерть ИФН-гамма индуцирует опухоли (в ограниченном количестве), а также развитие производства хемокинов CXCL10 , CXCL9 и CXCL11 . Эти хемокины играют важную роль в способствовании смерти опухоли, блокируя образование новых кровеносных сосудов. Остатки опухолевых клеток, образующиеся в результате гибели опухоли, затем поглощаются дендритными клетками с последующей миграцией этих дендритных клеток в дренирующие лимфатические узлы . Также происходит привлечение большего количества иммунных клеток, которое опосредуется хемокинами, вырабатываемыми во время воспалительного процесса.
На третьей фазе естественные клетки-киллеры и макрофаги трансактивируют друг друга посредством взаимной продукции IFN-гамма и IL-12 . Это снова способствует большему уничтожению опухолей этими клетками посредством апоптоза и производства реактивных промежуточных соединений кислорода и азота. В дренирующих лимфатических узлах опухолеспецифические дендритные клетки запускают дифференцировку Th1- клеток, что, в свою очередь, способствует развитию цитотоксических CD8 + Т-клеток, также известных как Т-клетки-киллеры .
На заключительном этапе опухолеспецифические CD4 + и CD8 + Т-клетки, находящиеся в очаге опухоли, и цитотоксические Т-лимфоциты затем разрушают антиген-несущие опухолевые клетки, которые остаются на этом участке.
Фаза 2: равновесие
Следующим шагом в иммуноредактировании рака является фаза равновесия , во время которой опухолевые клетки, вышедшие из фазы элиминации и имеющие неиммуногенный фенотип, отбираются для роста. Лимфоциты и IFN-гамма оказывают давление отбора на опухолевые клетки, которые генетически нестабильны и быстро мутируют. Варианты опухолевых клеток, которые приобрели устойчивость к устранению, затем переходят в фазу ускользания. Это самый продолжительный из трех процессов иммуноредактирования рака, который может происходить в течение многих лет. В этот период дарвиновского отбора появляются новые варианты опухолевых клеток с различными мутациями, которые дополнительно повышают общую сопротивляемость иммунным атакам. [3]
Фаза 3: побег
В фазе ускользания опухолевые клетки продолжают бесконтрольно расти и разрастаться и в конечном итоге могут привести к злокачественным новообразованиям. В исследовании иммуноредактирования рака мышей с нокаутом использовали для экспериментов, поскольку тестирование на людях невозможно. Инфильтрация опухоли лимфоцитами рассматривается как отражение иммунного ответа, связанного с опухолью. [5] Появляется все больше свидетельств того, что биологические везикулы (например, экзосомы), секретируемые опухолевыми клетками, способствуют развитию иммуносупрессивного микроокружения опухоли. [6] Во время фазы ускользания варианты опухолевых клеток, отобранные в фазе равновесия , нарушают иммунную защиту организма-хозяина, с различными генетическими и эпигенетическими изменениями, придающими дальнейшее сопротивление иммунному обнаружению. [1] Существует несколько механизмов, которые приводят к утечке раковых клеток в иммунную систему, например, подавление или потеря экспрессии классического MHC класса I (HLA-A, HLA-B-HLA-C) [7] [4], которые необходим для эффективного Т-клеточного иммунного ответа (появляется в 90% опухолей [7] ), развития ракового микроокружения, которое оказывает подавляющее действие на иммунную систему [8] и работает как защитный барьер для раковых клеток. Клетки, содержащиеся в микроокружении опухоли , способны продуцировать цитокины, которые могут вызывать апоптоз активированных Т-лимфоцитов. [9] Другой механизм, позволяющий опухолевым клеткам избегать иммунной системы, - это повышающая регуляция неклассического MHC I (HLA-E, HLA-F, HLA-G), который предотвращает NK-опосредованную иммунную реакцию путем взаимодействия с NK-клетками. [10] [11] [4] Опухоль начинает развиваться и расти после выхода из иммунной системы.
Иммуноредактирование при ВИЧ
Недавние исследования показывают, что клетки, несущие резервуар ВИЧ, также могут подвергаться процессу иммуноредактирования, тем самым способствуя повышению устойчивости этих клеток к устранению иммунными факторами хозяина. [12]
Смотрите также
- Иммунология рака
Рекомендации
- ^ a b c Данн, Гэвин П .; Старый, Ллойд Дж .; Шрайбер, Роберт Д. (2004). «Три Эс иммуноредактирования рака». Ежегодный обзор иммунологии . 22 (1): 329–360. CiteSeerX 10.1.1.459.1918 . DOI : 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104803 . PMID 15032581 .
- ^ «Иммуноредактирование» . Springer Science + Business Media . Проверено 26 июня 2014 .
- ^ а б Ким, Рёнса; Эми, Манабу; Танабэ, Кадзуаки (2007). «Иммуноредактирование рака от иммунного надзора до иммунного бегства» . Иммунология . 121 (1): 1–14. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2007.02587.x . PMC 2265921 . PMID 17386080 .
- ^ а б в Вагнер, Марек; Коясу, Шигео (май 2019 г.). «Иммуноредактирование рака врожденными лимфоидными клетками» . Направления иммунологии . 40 (5): 415–430. DOI : 10.1016 / j.it.2019.03.004 . PMID 30992189 .
- ^ Одунси К., Старый ЖЖ (2007). «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль: индикаторы иммунных ответов, связанных с опухолью» . Раковый иммунитет . 7 : 3. PMC 2935754 . PMID 17311362 .
- ^ Синь Николай; Ван, Линчжи; Сетхи, Гаутам; Тьери, Жан-Поль; Го, Бун-Шер (2016-07-01). «Метастаз, опосредованный экзосомами: от эпителиально-мезенхимального перехода к побегу от иммунного надзора». Направления фармакологических наук . 37 (7): 606–617. DOI : 10.1016 / j.tips.2016.04.006 . ISSN 1873-3735 . PMID 27157716 .
- ^ а б Гарридо, Федерико; Ромеро, Ирэн; Апциаури Наталья; Гарсия-Лора, Анхель М. (15 января 2016 г.). «Создание разнообразия MHC класса I в первичных опухолях и выбор злокачественного фенотипа» . Международный журнал рака . 138 (2): 271–280. DOI : 10.1002 / ijc.29375 . ISSN 1097-0215 . PMID 25471439 .
- ^ Balkwill, Frances R .; Капассо, Мелания; Хагеманн, Торстен (2012-12-01). «Краткий обзор микросреды опухоли» . Журнал клеточной науки . 125 (Pt 23): 5591–5596. DOI : 10,1242 / jcs.116392 . ISSN 1477-9137 . PMID 23420197 .
- ^ Донг, Хайдун; Стром, Скотт Э .; Salomao, Diva R .; Тамура, Хидето; Хирано, Фумия; Мухи, Даллас Б.; Рош, Патрик С .; Лу, Джун; Чжу, Гефэн (2002). «Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальный механизм уклонения от иммунитета». Природная медицина . 8 (8): 793–800. DOI : 10.1038 / nm730 . PMID 12091876 . S2CID 27694471 .
- ^ Borrego, F .; Ulbrecht, M .; Weiss, EH; Coligan, JE; Брукс, AG (1998-03-02). «Распознавание человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) -E гистосовместимости в комплексе с пептидами, производными от сигнальной последовательности HLA класса I с помощью CD94 / NKG2, обеспечивает защиту от лизиса, опосредованного естественными клетками-киллерами» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (5): 813–818. DOI : 10,1084 / jem.187.5.813 . ISSN 0022-1007 . PMC 2212178 . PMID 9480992 .
- ^ Paul, P .; Rouas-Freiss, N .; Халил-Дахер, I .; Moreau, P .; Riteau, B .; Ле Гал, ФА; Аврил, MF; Dausset, J .; Гийе, JG (1998-04-14). «Экспрессия HLA-G в меланоме: способ выхода опухолевых клеток из-под иммунного надзора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4510–4515. DOI : 10.1073 / pnas.95.8.4510 . ISSN 0027-8424 . PMC 22520 . PMID 9539768 .
- ^ Хуанг, Су-Хан; Макканн, Чейз; Мота, Талия; Ван, Чао; Липкин, Стивен; Джонс, Р. Брэд (2019-08-06). «Иммуноотредактировали ли клетки, несущие резервуар ВИЧ?» . Границы иммунологии . 10 : 1842. DOI : 10.3389 / fimmu.2019.01842 . ISSN 1664-3224 . PMC 6691121 . PMID 31447850 .