Иммуногенность - это способность чужеродного вещества, такого как антиген , вызывать иммунный ответ в организме человека или другого животного. Это может быть желательно или нежелательно:
- Желаемая иммуногенность обычно относится к вакцинам , где инъекция антигена (вакцины) вызывает иммунный ответ против патогена , защищая организм от воздействия в будущем. Иммуногенность - центральный аспект разработки вакцины. [1]
- Нежелательная иммуногенность - это иммунный ответ организма против терапевтического антигена. Эта реакция приводит к выработке антилекарственных антител (ADA), инактивируя терапевтические эффекты лечения и потенциально вызывая побочные эффекты . [2]
Задача биотерапии - это прогнозирование иммуногенного потенциала новых белковых терапевтических средств. [3] Например, данные об иммуногенности из стран с высоким уровнем дохода не всегда могут быть перенесены в страны с низким и средним доходом. [4] Другой проблемой является рассмотрение того, как иммуногенность вакцин меняется с возрастом. [5] [6] Следовательно, как заявлено Всемирной организацией здравоохранения , иммуногенность должна быть исследована в целевой популяции, поскольку испытания на животных и модели in vitro не могут точно предсказать иммунный ответ у людей. [7]
Антигенная иммуногенная активность
Многие липиды и нуклеиновые кислоты представляют собой относительно небольшие молекулы и / или обладают неиммуногенными свойствами. Следовательно, им может потребоваться конъюгация с эпитопом, таким как белок или полисахарид, для повышения иммуногенной активности, чтобы они могли вызывать иммунный ответ. [8]
- Белки и некоторые полисахариды обладают иммуногенными свойствами, что позволяет им вызывать гуморальные иммунные ответы. [9]
- Белки и некоторые липиды / гликолипиды могут служить иммуногенами для клеточного иммунитета.
- Белки значительно более иммуногенны, чем полисахариды . [10]
Характеристики антигена
Иммуногенность зависит от множества характеристик антигена:
- Филогенетическая дистанция
- Размер молекулы
- Плотность эпитопа
- Химический состав и неоднородность
- Белковая структура
- Синтетические полимеры
- D- аминокислоты
- Разлагаемость (способность обрабатываться и представляться в виде пептида MHC Т-клеткам)
Эпитопы Т-клеток
Содержание эпитопа Т-клеток является одним из факторов, влияющих на антигенность . Точно так же эпитопы Т-клеток могут вызывать нежелательную иммуногенность, включая развитие ADA. Ключевой детерминантой иммуногенности Т-клеточного эпитопа является сила связывания эпитопов Т-клеток с молекулами основных комплексов гистосовместимости (MHC или HLA ). Эпитопы с более высокой аффинностью связывания с большей вероятностью будут отображаться на поверхности клетки. Поскольку рецептор Т-лимфоцитов распознает определенный эпитоп, только определенные Т-клетки способны реагировать на определенный пептид, связанный с МНС на поверхности клетки. [11]
Когда вводятся терапевтические белковые лекарственные препараты (например, ферменты, моноклональные белки, замещающие белки) или вакцины, антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как B-клетка или дендритная клетка, будут представлять эти вещества в виде пептидов, которые могут распознавать Т-клетки. Это может привести к нежелательной иммуногенности, в том числе к АДА и аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) после воздействия рекомбинантного тромбопоэтина и чистой аплазии эритроцитов, которая была связана с определенным составом эритропоэтина (эпрекс). [11]
Моноклональные антитела
Терапевтические моноклональные антитела (mAb) используются при нескольких заболеваниях, включая рак и ревматоидный артрит . [12] Следовательно, высокая иммуногенность ограничивала эффективность и была связана с тяжелыми инфузионными реакциями. Хотя точный механизм неясен, предполагается, что mAb вызывают инфузионные реакции, вызывая взаимодействия антител и антигенов, такие как повышенное образование антител к иммуноглобулину E (IgE), которые могут связываться с тучными клетками и последующая дегрануляция , вызывая симптомы, подобные аллергии. а также выброс дополнительных цитокинов . [13]
Несколько нововведений в генной инженерии привели к снижению иммуногенности (также известной как деиммунизация ) mAb. Генная инженерия привела к созданию гуманизированных и химерных антител путем обмена мышиными константными и комплементарными областями цепей иммуноглобулина с человеческими аналогами. [14] [15] Хотя это снизило иногда экстремальную иммуногенность, связанную с мышиными mAb, ожидания того, что все полностью человеческие mAb не будут обладать нежелательными иммуногенными свойствами, остаются невыполненными. [16] [17]
Методы оценки
Грохочение in silico
Содержание эпитопа Т-клеток, которое является одним из факторов, влияющих на риск иммуногенности, теперь можно относительно точно измерить с помощью инструментов in silico . Алгоритмы иммуноинформатики для идентификации эпитопов Т-клеток в настоящее время применяются для сортировки терапевтических белков по категориям повышенного и низкого риска. Эти категории относятся к оценке и анализу того, вызовет ли иммунотерапия или вакцина нежелательную иммуногенность. [18]
Один из подходов заключается в анализе белковых последовательностей на перекрывающиеся рамки неамерных (то есть из 9 аминокислот) пептидов, каждый из которых затем оценивается на потенциал связывания с каждым из шести общих аллелей HLA класса I, которые «покрывают» генетический фон большинства людей во всем мире. . [11] Вычисляя плотность кадров с высокими показателями в белке, можно оценить общую «оценку иммуногенности» белка. Кроме того, могут быть идентифицированы подобласти плотно упакованных кадров с высокой оценкой или «кластеры» потенциальной иммуногенности, а оценки кластеров могут быть вычислены и скомпилированы.
Используя этот подход, можно рассчитать клиническую иммуногенность нового терапевтического белкового препарата. Следовательно, ряд биотехнологических компаний интегрировали in silico иммуногенность в свой доклинический процесс при разработке новых белковых препаратов.
Смотрите также
- Вакцина
- Адаптивная иммунная система
- Иммуностимулятор
- Белки клетки-хозяина
Рекомендации
- ^ Leroux-Roels, Geert; Бонанни, Паоло; Тантавичиен, Терапонг; Зепп, Фред (август 2011 г.). «Разработка вакцины» . Перспективы вакцинологии . 1 (1): 115–150. DOI : 10.1016 / j.pervac.2011.05.005 .
- ^ Де Гроот, Энн С .; Скотт, Дэвид В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковых терапевтических средств». Направления иммунологии . 28 (11): 482–490. DOI : 10.1016 / j.it.2007.07.011 . PMID 17964218 .
- ^ Бейкер, Мэтью; Рейнольдс, Хелен М .; Лумициси, Брук; Брайсон, Кристин Дж. (Октябрь 2010 г.). «Иммуногенность белковых терапевтических средств: основные причины, последствия и проблемы» . Самостоятельное / чужое . 1 (4): 314–322. DOI : 10,4161 / self.1.4.13904 . PMC 3062386 . PMID 21487506 .
- ^ Линдси, Бенджамин Б. Армитаж, Эдвин П.; Кампманн, Беате; де Сильва, Тушан I (апрель 2019 г.). «Эффективность, действенность и иммуногенность противогриппозных вакцин в Африке: систематический обзор». Ланцетные инфекционные болезни . 19 (4): e110 – e119. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (18) 30490-0 . ЛВП : 10044/1/65398 . PMID 30553695 .
- ^ Nic Lochlainn, Laura M; де Гиер, Бречье; ван дер Маас, Николайн; Штребель, Питер М; Гудман, Трейси; ван Биннендейк, Роб С. де Мелкер, Эстер Э; Хане, Сьюзан Дж. М. (ноябрь 2019 г.). «Иммуногенность, эффективность и безопасность вакцинации против кори у детей младше 9 месяцев: систематический обзор и метаанализ» . Ланцетные инфекционные болезни . 19 (11): 1235–1245. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (19) 30395-0 . PMC 6838664 . PMID 31548079 .
- ^ Самсон, Сандрин I .; Leventhal, Phillip S .; Саламанд, Камилла; Meng, Ya; Сит, Брюс Т .; Ландольфи, Виктория; Гринберг, Дэвид; Холлингсворт, Розалинд (4 марта 2019 г.). «Иммуногенность трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа в высоких дозах: систематический обзор и метаанализ». Экспертный обзор вакцин . 18 (3): 295–308. DOI : 10.1080 / 14760584.2019.1575734 . PMID 30689467 .
- ^ ВОЗ (2014). Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Всемирная организация здоровья. ISBN 978-92-4-069262-6. OCLC 888748977 .[ требуется страница ]
- ^ Даудс, К. Мари; Корнелл, Сабин-Кристин; Блумберг, Ричард С .; Цейссиг, Себастьян (1 января 2014 г.). «Липидные антигены в иммунитете» . Биологическая химия . 395 (1): 61–81. DOI : 10,1515 / HSZ-2013-0220 . PMC 4128234 . PMID 23999493 .
- ^ Стивен, Том Ли; Гронек, Лаура; Калка-Молл, Вильтруд Мария (2010). «Модуляция адаптивных иммунных ответов бактериальными цвиттерионными полисахаридами» . Международный журнал микробиологии . 2010 : 1–12. DOI : 10.1155 / 2010/917075 . PMC 3017905 . PMID 21234388 .
- ^ Фишман, Джонатан М .; Уайлс, Кэтрин; Вуд, Кэтрин Дж. (2015). «Приобретенный ответ иммунной системы на биоматериалы, включая как естественные, так и синтетические биоматериалы» . В Бадилаке, Стивен Ф. (ред.). Реакция хозяина на биоматериалы . Академическая пресса. С. 151–187. DOI : 10.1016 / B978-0-12-800196-7.00008-6 . ISBN 978-0-12-800196-7.
- ^ а б в Вебер, Констанце А .; Mehta, Preema J .; Ардито, Мэтт; Мойз, Ленни; Мартин, Билл; Де Гроот, Энн С. (30 сентября 2009 г.). «Эпитоп Т-клеток: друг или враг? Иммуногенность биопрепаратов в контексте» . Расширенные обзоры доставки лекарств . 61 (11): 965–976. DOI : 10.1016 / j.addr.2009.07.001 . PMC 7103283 . PMID 19619593 .
- ^ Сингх, Сурджит; Кумар, Нитиш К .; Двиведи, Прадип; Чаран, Джайкаран; Каур, Римпледжит; Сидху, Прити; Чу, Винай К. (9 октября 2018 г.). «Моноклональные антитела: обзор». Современная клиническая фармакология . 13 (2): 85–99. DOI : 10.2174 / 1574884712666170809124728 . PMID 28799485 .
- ^ Шнайдер, Бенно; Пихлер, Вернер Дж. (2009). «Механизмы лекарственной аллергии» . Труды клиники Мэйо . 84 (3): 268–272. PMC 2664605 . PMID 19252115 .
- ^ Довенданс, Эрик; Schellekens, Huub (5 марта 2019 г.). «Иммуногенность инновационных и биоподобных моноклональных антител» . Антитела . 8 (1): 21. DOI : 10,3390 / antib8010021 . PMC 6640699 . PMID 31544827 .
- ^ Стрыевская, Агнешка; Кепура, Катаржина; Либровски, Тадеуш; Лочинский, Станислав (сентябрь 2013 г.). «Биотехнология и генная инженерия в разработке новых лекарств. Часть II. Моноклональные антитела, современные вакцины и генная терапия». Фармакологические отчеты . 65 (5): 1086–1101. DOI : 10.1016 / s1734-1140 (13) 71467-1 . PMID 24399705 .
- ^ Лонберг, Нильс; Хусар, Деннис (январь 1995 г.). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. DOI : 10.3109 / 08830189509061738 . PMID 7494109 .
- ^ Пекораро, Валентина; Де Сантис, Елена; Мелегари, Алессандра; Тренти, Томмазо (июнь 2017 г.). «Влияние иммуногенности ингибиторов TNFα на аутоиммунное воспалительное заболевание. Систематический обзор и метаанализ». Обзоры аутоиммунитета . 16 (6): 564–575. DOI : 10.1016 / j.autrev.2017.04.002 . PMID 28411169 .
- ^ Куриакосе, Аншу; Чирмуле, Нарендра; Наир, Прадип (2016). «Иммуногенность биотерапевтических средств: причины и связь с посттрансляционными модификациями» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 1–18. DOI : 10.1155 / 2016/1298473 . PMC 4942633 . PMID 27437405 .
дальнейшее чтение
- Набор инструментов иммунологов: иммунизация. В: Чарльз Джейнвей , Пол Трэверс, Марк Уолпорт, Марк Шломчик: иммунобиология. Иммунная система в здоровье и болезнях. 6-е издание. Garland Science, Нью-Йорк, 2004 г., ISBN 0-8153-4101-6 , стр. 683–684
- Дескот, Жак (март 2009 г.). «Иммунотоксичность моноклональных антител» . mAbs . 1 (2): 104–111. DOI : 10,4161 / mabs.1.2.7909 . PMC 2725414 . PMID 20061816 .
- Европейская платформа иммуногенности http://www.eip.eu
- Де Гроот, Энн С .; Мартин, Уильям (май 2009 г.). «Снижение риска, улучшение результатов: биоинженерия, менее иммуногенная белковая терапия». Клиническая иммунология . 131 (2): 189–201. DOI : 10.1016 / j.clim.2009.01.009 . PMID 19269256 .
- Порселли, Стивен А .; Модлин, Роберт Л. (апрель 1999 г.). «СИСТЕМА CD1: антигенпрезентирующие молекулы для распознавания липидов и гликолипидов Т-клетками». Ежегодный обзор иммунологии . 17 (1): 297–329. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.17.1.297 . PMID 10358761 .