Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибирующий мотив иммунорецептор на основе тирозина (ITIM), представляет собой консервативная последовательность из  аминокислот , которая находится внутриклеточна в цитоплазматических доменах многих ингибирующих рецепторов некаталитического тирозин-фосфорилируются рецепторы семейства найдено на иммунные клетки. [1] [2] Эти иммунные клетки включают Т-клетки , В-клетки , NK-клетки , дендритные клетки , макрофаги и тучные клетки.. ITIM имеют аналогичные структуры S / I / V / LxYxxI / V / L, где x - любая аминокислота, Y - остаток тирозина, который может быть фосфорилирован, S - аминоацид серин, I - аминокислота изолейцин и V это аминокислота валин. [3] ITIM привлекают фосфатазы, содержащие домен SH2 , которые ингибируют клеточную активацию. ITIM-содержащие рецепторы часто служат для нацеливания на рецепторы, содержащие мотив активации тирозина иммунорецептора (ITAM), что приводит к врожденному механизму ингибирования внутри клеток. [3] Рецепторы, несущие ITIM, играют важную роль в регуляции иммунной системы, обеспечивая негативную регуляцию на разных уровнях иммунного ответа. [4]

Список человеческих белков-кандидатов, содержащих ITIM, был создан с помощью сканирования в масштабе всего протеома. [5] Он включает более 135 белков с мотивом ITIM. Сообщается, что этот список расширен за счет изучения редких человеческих SNP, которые создают согласованную сигнатуру мотива S / I / V / LxYxxI / V / L. [6]

Структура [ править ]

Мотивы ITIM определяются как шесть аминокислотных сигнатур с консенсусной последовательностью S / I / V / LxYxxL / V, где x означает любую аминокислоту , Y означает остаток тирозина, который может быть фосфорилирован, а S, I, V - аминокислоты серина. , изолейцин и валин соответственно. [2] Консервативная последовательность ITIM была впервые идентифицирована в низкоаффинном рецепторе IgG FcγRIIB . [7] Все рецепторы, содержащие ITIM, являются частью суперсемейства иммуноглобулинов. [3]

Сигнализация ITIM [ править ]

Основной характеристикой ITIM-содержащих молекул является то, что они становятся тирозил-фосфорилированными. Чтобы фосфорилироваться, ингибирующий рецептор должен находиться в непосредственной близости от киназы . Это может быть достигнуто путем совместного сшивания с мотивом ITAM активирующего рецептора, который рекрутирует киназу семейства Src . ITIM размещают фосфатазы рядом с ITAM-содержащими рецепторами, позволяя фосфатазам дефосфорилироваться. Это приводит к дезактивации сигнального пути рецептора, связанного с ITAM. [3] Также может происходить независимое от лиганда фосфорилирование ITIM-несущих молекул. [4]

Затем фосфорилированные молекулы ITIM рекрутируют фосфатазы, содержащие домен SH2 . Идентифицированы четыре фосфатазы, содержащие домен SH2: две липидные фосфатазы SHIP1 и SHIP2 и две протеинтирозинфосфатазы (PTP) SHP-1 и SHP-2 . Дефосфорилирование критических для активации клеток субстратов происходит из-за фосфорилированных ITIM, служащих сайтами рекрутирования для SHP-1 и SHP-2. [8] Было обнаружено, что подавляющее большинство рецепторов, содержащих ITIM, привлекают либо SHIP, либо SHP. [9] Эти фосфатазы ингибируют активацию молекул, участвующих в передаче сигналов в клетке, [10]чаще всего путем связывания с активирующими рецепторами, включая TCR, BCR и FcR. Затем активируются фосфолипаза Cy и фосфатидилинозитол-3-киназа (PLCy и PI3-K), что вместе приводит к продукции мессенджеров фосфоинозита и увеличению цитоплазматического Ca 2+ . [11] [12]

КОРАБЛЬ [ править ]

Несколько рецепторов, несущих ITIM, связывают SHIP, включая FcγRIIB . SHIP представляет собой 5'-инозитолфосфатазу, которая экспрессируется в большинстве кроветворных клеток. Он играет важную регулирующую роль в иммунной системе. SHIP состоит из N-концевого домена SH2, каталитического домена и С-концевого хвоста, который содержит два сайта фосфорилирования. Существует несколько изоформ SHIP, и экспрессия этих изоформ различается для разных типов клеток. Кроме того, был идентифицирован другой ген SHIP, SHIP-2. SHIP-2 также экспрессируется негематопоэтическими клетками.

Связывание SHIP с рецепторами, несущими ITIM, опосредуется доменом SH2. Существует несколько механизмов, с помощью которых SHIP может подавлять активацию клеток. [13] Их можно разделить на механизмы, которые включают каталитическую активность SHIP, и механизмы, которые включают взаимодействия других молекул с С-концевой частью SHIP.

SHP [ править ]

Многие ITIM несущие рецепторы рекрутировать ШП-1 и / или SHP-2 , включая Kirs , ILT, Ly49 , логовищу-1 , CD22 , CD72 и сигнал регуляторного белка SIRPα . SHP-1 и SHP-2 являются структурно родственными протеинтирозинфосфатазами, но имеют разные паттерны экспрессии и биологические функции. SHP-1 экспрессируется в кроветворных клетках и на более низких уровнях в эпителиальных клетках . Подобно SHIP, SHP-1 участвует в негативной регуляции активации клеток после различных стимулов, таких как факторы роста, цитокины, передача сигналов интегрина и рецептора антигена.

SHP-2 экспрессируется повсеместно и считается положительным регулятором передачи сигналов рецепторами цитокинов и факторов роста. SHP-1 и SHP-2 состоят из двух доменов SH-2, каталитического домена и С-концевого хвоста. N-концевой домен SH2 участвует в механизме автоингибирования, поскольку удаление этого домена активирует фосфатазу. [4]

Рекрутирование SHIP или SHP-1 рецепторами, несущими ITIM, имеет разные результаты: рекрутирование SHP-1 отменяет фосфорилирование тирозина сигнальных молекул, которое происходит при запуске рецептора, несущего ITAM, в то время как рекрутирование SHIP не влияет на начальное фосфорилирование, но препятствует привлечению нижестоящих эффекторов к месту активации клетки. [14] ITIM могут также работать в сочетании с иммунорецепторными мотивами переключения на основе тирозина (ITSM), чтобы активировать ITIM-несущие рецепторы, такие как SHP-2. [15]

Отрицательная и положительная сигнализация мотивов ITIM [ править ]

Даже если считается, что большинство рецепторов, содержащих ITIM, оказывают ингибирующее действие на сигнальные пути иммунного ответа, функцию SIRPα, CD22, а также PECAM-1 , который экспрессируется на иммунных клетках и эндотелии и участвует во многих сигнальных путях, [16 ] показывают, что не все так называемые ITIM-несущие рецепторы можно рассматривать как ингибирующие рецепторы. Несколько других белков, которые обычно считаются стимулирующими рецепторами, содержат ITIM-подобные последовательности, например IL-4. [17] Напротив, активирующий рецептор NK-клеток NKp44 содержит ITIM, но он, по-видимому, нефункциональный. [18]

Тормозящие рецепторы, несущие ITIM [ править ]

Некоторые из важных рецепторов, несущих мотивы ITIM, перечислены в таблице ниже:

РецепторРаспределениеКоличество ITIMЛигандАссоциированные фосфатазы
FcγRIIBБ, Моя , мачта1Комплекс IgGКОРАБЛЬ-1, КОРАБЛЬ-2
CTLA-4Т-CD80 , CD86ШП-2
ПД-1Т, Б, НК1Лиганд PD-1ШП-2
BTLAТ, В2HVEMШП-2
CD72B2CD100ШП-1
НКГ2АНК, CD8 + Т2HLA-EШП-1, ШП-2
CD31Мой, тромбоцит , ЭК, Т, НК1CD31ШП-1, ШП-2
Семья СИГЛЕКХм1-4Сиаловая кислотаШП-1, ШП-2
CD66Хм, EC2CD66ШП-1, ШП-2
ILT / LIRМой, Б, НК, Т2-4MHC IШП-1

Мой, миелоидный; Хм, кроветворный; Н.К., естественный убийца; ЭК - эпителиальные клетки; ДК, дендритные клетки.

(Изменено согласно [19] )

ITIMs в иммунотерапии [ править ]

На основе ингибирующих эффектов FcγRIIB было сконструировано множество прототипных молекул, которые использовали для разработки новых терапевтических подходов к аллергии. Генной инженерии молекула , состоящая из человеческого IgG1 Fc - фрагмента , слитого с человеческим IgE , Fc - фрагмент был впервые описан для ингибирования IgE-индуцированный человека тучных клеток и базофилов активации. [19]

При некоторых злокачественных новообразованиях человека, таких как острый миелоидный лейкоз, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток показала, что развитие донорских NK-клеток у пациентов-реципиентов, лишенных донорских лигандов KIR, может привести к улучшению приживления трансплантата и выживаемости после трансплантации за счет усиления эффекта трансплантат против лейкемии в отсутствие реакции "трансплантат против хозяина". [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Dushek O, Goyette J, ван дер Мерве PA (ноябрь 2012). «Некаталитические рецепторы, фосфорилированные тирозином». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. DOI : 10.1111 / imr.12008 . PMID  23046135 . S2CID  1549902 .
  2. ^ Б Veillette А, Латур S, D Дэвидсон (2002-04-01). «Отрицательная регуляция передачи сигналов иммунорецептора». Ежегодный обзор иммунологии . 20 (1): 669–707. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.20.081501.130710 . PMID 11861615 . 
  3. ^ a b c d Coxon CH, Geer MJ, Senis YA (июнь 2017 г.). «Рецепторы ITIM: больше, чем просто ингибиторы активации тромбоцитов» . Кровь . 129 (26): 3407–3418. DOI : 10,1182 / кровь 2016-12-720185 . PMID 28465343 . 
  4. ^ a b c Verbrugge A, Meyaard L (июнь 2005 г.). «Сигнализация рецепторами, несущими ITIM». Текущие обзоры иммунологии . 1 (2): 201–12. DOI : 10.2174 / 1573395054065160 .
  5. ^ Staub E, Rosenthal A, B Hinzmann (апрель 2004). «Систематическая идентификация иммунорецепторных ингибиторных мотивов тирозина в протеоме человека». Сотовая связь . 16 (4): 435–56. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2003.08.013 . PMID 14709333 . 
  6. ^ Ulaganathan В.К. (май 2020). «TraPS-VarI: Идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина» . Научные отчеты . 10 (1): 8453. Bibcode : 2020NatSR..10.8453U . DOI : 10.1038 / s41598-020-65146-2 . PMC 7242328 . PMID 32439998 .  
  7. ^ Мут Т, Т Куросаки, Misulovin Z, Санчес М, Nussenzweig МС, Ravetch СП (март 1994 г.). «Мотив из 13 аминокислот в цитоплазматическом домене Fc gamma RIIB модулирует передачу сигналов рецептора В-клеток». Природа . 368 (6466): 70–3. Bibcode : 1994Natur.368 ... 70M . DOI : 10.1038 / 368070a0 . PMID 8107887 . S2CID 4247412 .  
  8. ^ Маквикэр DW, Бурштын DN (март 2001). «Внутриклеточная передача сигналов киллерными иммуноглобулиноподобными рецепторами и Ly49». STKE науки . 2001 (75): re1. DOI : 10.1126 / stke.2001.75.re1 . PMID 11752646 . 
  9. ^ Даэрон M, S Jaeger, Du Pasquier L, Vivier E (август 2008). «Мотивы торможения на основе тирозина иммунорецепторов: поиски в прошлом и будущем». Иммунологические обзоры . 224 (1): 11–43. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00666.x . PMID 18759918 . S2CID 24902428 .  
  10. ^ Барроу AD, Trowsdale J (июль 2006). «Вы говорите ITAM, а я говорю ITIM, давайте откажемся от всего этого: неоднозначность передачи сигналов иммунорецепторов» . Европейский журнал иммунологии . 36 (7): 1646–53. DOI : 10.1002 / eji.200636195 . PMID 16783855 . S2CID 39864617 .  
  11. ^ Альберол-Ил Дж, Takaki S, Кернер JD, Перлматтер РМ (1997-04-01). «Дифференциальная передача сигналов лимфоцитарными антигенными рецепторами». Ежегодный обзор иммунологии . 15 (1): 125–54. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.15.1.125 . PMID 9143684 . 
  12. ^ Weiss A, Литтман DR (январь 1994). «Передача сигнала рецепторами антигена лимфоцитов». Cell . 76 (2): 263–74. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90334-4 . PMID 8293463 . S2CID 13225245 .  
  13. ↑ March ME, Ravichandran K (февраль 2002 г.). «Регулирование иммунного ответа с помощью SHIP». Семинары по иммунологии . 14 (1): 37–47. DOI : 10.1006 / smim.2001.0340 . PMID 11884229 . 
  14. ^ Scharenberg AM, Kinet JP (декабрь 1996). «Возникающая область рецептор-опосредованной ингибирующей передачи сигналов: SHP или SHIP?». Cell . 87 (6): 961–4. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81790-0 . PMID 8978600 . S2CID 6787917 .  
  15. ^ Marasco M, Berteotti A, Weyershaeuser J, Thorausch N, Sikorska J, Krausze J и др. (Январь 2020 г.). «Молекулярный механизм активации SHP2 при стимуляции PD-1» . Наука продвигается . 6 (5): eaay4458. DOI : 10.1126 / sciadv.aay4458 . PMID 32064351 . 
  16. ↑ Ilan N, Madri JA (октябрь 2003 г.). «PECAM-1: старый друг, новые партнеры». Текущее мнение в клеточной биологии . 15 (5): 515–24. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (03) 00100-5 . PMID 14519385 . 
  17. ^ Kashiwada M, Giallourakis CC, Pan PY, Ротман PB (декабрь 2001). «Тирозиновый иммунорецепторный ингибирующий мотив рецептора IL-4 ассоциируется с SH2-содержащими фосфатазами и регулирует индуцированную IL-4 пролиферацию» . Журнал иммунологии . 167 (11): 6382–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.167.11.6382 . PMID 11714803 . S2CID 1820706 .  
  18. ↑ Кэмпбелл К.С., Юса С., Кикучи-Маки А., Катина Т.Л. (январь 2004 г.). «NKp44 запускает активацию NK-клеток через ассоциацию DAP12, на которую не влияет предполагаемая цитоплазматическая ингибирующая последовательность» . Журнал иммунологии . 172 (2): 899–906. DOI : 10.4049 / jimmunol.172.2.899 . PMID 14707061 . S2CID 8440407 .  
  19. ^ а б Цзэн Ц., Ву Т, Чжэнь Y, Ся XP, Чжао Y (декабрь 2005 г.). «BTLA, новый ингибирующий рецептор семейства B7 с лигандом семейства TNFR» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 2 (6): 427–32. PMID 16426492 .  
  20. Перейти ↑ Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (август 1999). «Развитие волчаночных аутоиммунных заболеваний в результате нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM». Иммунитет . 11 (2): 141–51. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (00) 80089-8 . PMID 10485649 . 
  • v
  • т
  • е
  • v
  • т
  • е