Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Индол-3-уксусная кислота
Индол-3-илуксусная кислота.svg
Имена
Название ИЮПАК
2- (1 H -индол-3-ил) уксусная кислота
Систематическое название ИЮПАК
2- (1 H -индол-3-ил) этановая кислота
Другие имена
Индол-3-уксусная кислота,
индолилуксусная кислота,
1 H- индол-3-уксусная кислота,
индолуксусная кислота,
гетероауксин,
ИУК
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100,001,590 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C10H9NO2 / c12-10 (13) 5-7-6-11-9-4-2-1-3-8 (7) 9 / h1-4,6,11H, 5H2, (H, 12 , 13) проверитьY
    Ключ: SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C10H9NO2 / c12-10 (13) 5-7-6-11-9-4-2-1-3-8 (7) 9 / h1-4,6,11H, 5H2, (H, 12 , 13)
    Ключ: SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYAT
  • O = C (O) Cc1c [нН] c2ccccc12
Характеристики
C 10 H 9 N O 2
Молярная масса175,187  г · моль -1
ВнешностьБелое твердое вещество
Температура плавления От 168 до 170 ° C (от 334 до 338 ° F, от 441 до 443 K)
не растворим в воде. Растворим в этаноле до 50 мг / мл
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Индол-3-уксусная кислота ( ИУК , 3-МАА ) является наиболее распространенным в природе растительного гормона в ауксине класса. Это самый известный из ауксинов, который был предметом обширных исследований физиологов растений. [1] ИУК - производное индола , содержащее карбоксиметильный заместитель. Это бесцветное твердое вещество, растворимое в полярных органических растворителях.

Биосинтез [ править ]

Основная статья: Ауксин

ИУК преимущественно продуцируется в клетках верхушки ( почки ) и очень молодых листьев растения . Растения могут синтезировать ИУК несколькими независимыми биосинтетическими путями. Четыре из них начинаются с триптофана , но есть также путь биосинтеза, независимый от триптофана. [2] Растения в основном производят ИУК из триптофана через индол-3-пировиноградную кислоту . [3] [4] ИУК также производится из триптофана через индол-3-ацетальдоксим в Arabidopsis thaliana . [5]

У крыс ИУК является продуктом как эндогенного, так и кишечного микробного метаболизма из пищевого триптофана вместе с триптофолом . Впервые это наблюдалось у крыс, инфицированных Trypanosoma brucei gambiense . [6] Эксперимент 2015 года показал, что диета с высоким содержанием триптофана может снизить уровень ИУК в сыворотке у мышей, но что у людей потребление белка не оказывает достоверно предсказуемого влияния на уровни ИУК в плазме. [7] Было известно, что клетки человека продуцируют ИУК in vitro с 1950-х годов [8], и был идентифицирован критический ген биосинтеза IL4I1 . [9] [10]

Биологические эффекты [ править ]

Как и все ауксины, IAA имеет множество различных эффектов, такие как индуцировать клеточное удлинение и деление клеток со всеми последующими результатами для роста и развития растений. В более крупном масштабе ИУК служит сигнальной молекулой, необходимой для развития органов растений и координации роста.

Регулирование генов растений [ править ]

ИУК входит в ядро клетки растений и связываются с белком комплекса , состоящим из убиквитина-активирующего фермента (E1), A убиквитин-конъюгации фермента (Е2), а убиквитинлигаз (Е3), в результате чего убиквитинирования из Aux / IAA белков с повышенным скорость. [11] Белки Aux / IAA связываются с белками фактора ответа на ауксин (ARF), образуя гетеродимер, подавляя активность ARF. [12] В 1997 г. было описано, как ARF связываются с элементами гена ауксинового ответа в промоторах генов, регулируемых ауксином, обычно активируя транскрипцию этого гена, когда белок Aux / IAA не связывается. [13]

ИУК подавляет фотодыхательную гибель клеток у мутантов фотодыхательной каталазы . Это предполагает роль передачи сигналов ауксина в толерантности к стрессу. [14]

Бактериальная физиология [ править ]

Продукция ИУК широко распространена среди экологических бактерий, населяющих почвы, воды, а также растений и животных-хозяев. Распределение и субстратная специфичность задействованных ферментов предполагает, что эти пути играют роль, выходящую за рамки взаимодействий растений и микробов. [15] Enterobacter cloacae может продуцировать ИУК из ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью. [16]

Грибковый симбиоз [ править ]

Грибы могут образовывать грибковую оболочку вокруг корней многолетних растений, называемую эктомикоризой . Было показано, что грибок Tricholoma Vacinum, специфичный для ели, вырабатывает ИУК из триптофана и выводит ее из гифов . Это индуцировало ветвление в культурах и усиливало образование сети Хартига . Гриб использует переносчик множественной лекарственной и токсичной экструзии (MATE) Mte1. [17] Исследования грибов, продуцирующих ИУК, для стимулирования роста и защиты растений в устойчивом сельском хозяйстве продолжаются. [18]

Биосинтез скатола [ править ]

Скатол, пахучий фекалии, вырабатывается из триптофана с помощью индолуксусной кислоты. Декарбоксилирование дает метилиндол. [19] [20]

Синтез [ править ]

Химически он может быть синтезирован реакцией индола с гликолевой кислотой в присутствии основания при 250 ° C: [21]

Альтернативно соединение было синтезировано синтезом индола Фишера с использованием глутаминовой кислоты и фенилгидразина . [22] Глутаминовая кислота была преобразована в необходимый альдегид посредством разложения по Стрекеру .

Многие методы его синтеза были разработаны с момента его первоначального синтеза из индол-3-ацетонитрила. [23]

История и синтетические аналоги [ править ]

Уильям Гладстон Темпельман изучал вещества для стимуляции роста в компании Imperial Chemical Industries Ltd. После 7 лет исследований он изменил направление своего исследования, чтобы попробовать те же вещества в высоких концентрациях, чтобы остановить рост растений. В 1940 году он опубликовал свои выводы о том, что IAA убивает широколиственные растения на зерновых полях. [24]

Поиск кислоты с более длительным периодом полураспада, то есть более стабильного в метаболическом и экологическом отношении соединения, привел к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте (2,4-D) и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоте (2,4,5- T), как феноксигербициды , так и аналоги ИУК. Роберт Покорный, промышленный химик компании CB Dolge в Вестпорте, штат Коннектикут, опубликовал их синтез в 1941 году [25].

Другими менее дорогими синтетическими аналогами ауксина, доступными на рынке для использования в садоводстве, являются индол-3-масляная кислота (IBA) и 1-нафталинуксусная кислота (NAA). [ необходима цитата ] При опрыскивании широколиственных двудольных растений они вызывают быстрый неконтролируемый рост, в конечном итоге убивая их. Впервые представленные в 1946 году, эти гербициды широко использовались в сельском хозяйстве к середине 1950-х годов. [ необходима цитата ]

Токсичность для млекопитающих / воздействие на здоровье [ править ]

О влиянии ИУК на людей было проведено мало исследований, и данные о токсичности ограничены. Данных о канцерогенных, тератогенных эффектах или влиянии на развитие человека не имеется.

ИУК указана в ее паспорте безопасности материалов как мутагенная по отношению к соматическим клеткам млекопитающих и, возможно, канцерогенная на основании данных о животных. Это может вызвать неблагоприятные репродуктивные эффекты (фетотоксичность) и врожденные дефекты согласно данным на животных. Нет данных о людях по состоянию на 2008 год. [26] Он указан как потенциальный раздражитель кожи, глаз и дыхательных путей, и пользователям рекомендуется не глотать его. Протоколы приема внутрь, вдыхания и воздействия на кожу / глаза являются стандартными для умеренно ядовитых соединений и включают тщательное промывание кожи и глаз, свежий воздух в случае вдыхания и немедленное обращение к врачу во всех случаях для определения наилучшего курса лечения. действия и не вызывать рвоту при проглатывании. NFPA 704Рейтинг опасности для здоровья для IAA равен 2, что означает риск временной потери трудоспособности при интенсивном или продолжительном, но не хроническом воздействии, а также возможность остаточной травмы. [27] ИУК является прямым лигандом арилуглеводородного рецептора , [28] и лечение ИУК мышей указывает на защитное действие на печень на модели неалкогольной жировой болезни печени . [29] Люди обычно имеют относительно высокий уровень ИУК в сыворотке (~ 1 мкМ), но он может быть повышен при определенных болезненных состояниях и может быть плохим прогностическим маркером здоровья сердечно-сосудистой системы. [30] Неизвестно, происходит ли эта ИУК в результате эндогенного биосинтеза через IL4I1 или кишечной микробиоты .

Токсичность, связанная с развитием [ править ]

ИУК вызывает микроцефалию у крыс на ранней стадии развития коры головного мозга. ИУК снижает двигательную активность эмбрионов / плодов крыс; Обработка IAA и аналогом 1 (метил) -IAA приводила к апоптозу нейроэпителиальных клеток и значительному уменьшению размеров мозга по сравнению с массой тела у эмбриональных крыс. [31]

Иммунотоксин [ править ]

ИУК является лигандом, индуцирующим апоптоз, у млекопитающих. По состоянию на 2010 год пути передачи сигнала следующие: IAA / HRP активирует митоген-активируемые протеинкиназы p38 и N-концевые киназы c-Jun . Он индуцирует каспазу-8 и каспазу-9 , что приводит к активации каспазы-3 и расщеплению поли (adp-рибозы) полимераз . [32]

В 2002 году была выдвинута гипотеза, что ИУК в сочетании с пероксидазой хрена (HRP) можно использовать в таргетной терапии рака. Молекулы радикальной ИУК будут прикрепляться к клеткам, отмеченным HRP, и реактивные клетки HRP будут выборочно убиты. [33] В 2010 году эксперименты in vitro подтвердили эту концепцию ИУК как иммунотоксина при использовании в доклинических исследованиях таргетной терапии рака, поскольку она индуцировала апоптоз в мочевом пузыре [32] и гематологических злокачественных новообразованиях. [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Саймон, Сибу; Петрашек, Ян (2011). «Почему растениям нужно более одного типа ауксина» . Растениеводство . 180 (3): 454–60. DOI : 10.1016 / j.plantsci.2010.12.007 . PMID  21421392 .
  2. ^ Чжао, Yunde (2010). «Биосинтез ауксина и его роль в развитии растений» . Ежегодный обзор биологии растений . 61 : 49–64. DOI : 10,1146 / annurev-arplant-042809-112308 . PMC 3070418 . PMID 20192736 .  
  3. ^ Машигучи, Киёси; Танака, Кейта; Сакаи, Тацуя; Сугавара, Сатоко; Кавайде, Хироши; Нацумэ, Масахиро; Ханада, Ацуши; Яэно, Такаши; и другие. (2011). «Основной путь биосинтеза ауксина у Arabidopsis» . Труды Национальной академии наук . 108 (45): 18512–7. Bibcode : 2011PNAS..10818512M . DOI : 10.1073 / pnas.1108434108 . PMC 3215075 . PMID 22025724 .  
  4. ^ Вон, Кристина; Шен, Сянлинг; Машигучи, Киёси; Чжэн, Зую; Дай, Синьхуа; Ченг, Юфа; Касахара, Хироюки; Камия, Юдзи; и другие. (2011). «Превращение триптофана в индол-3-уксусную кислоту с помощью TRYPTOPHAN AMINOTRANSFERASES OF ARABIDOPSIS и YUCCA в Arabidopsis» . Труды Национальной академии наук . 108 (45): 18518–23. Bibcode : 2011PNAS..10818518W . DOI : 10.1073 / pnas.1108436108 . PMC 3215067 . PMID 22025721 .  
  5. ^ Сугавара, Сатоко; Хисияма, Сёдзиро; Джикумару, Юске; Ханада, Ацуши; Нисимура, Такеши; Кошиба, Томокадзу; Чжао, Юньдэ; Камия, Юдзи; Касахара, Хироюки (2009). «Биохимический анализ индол-3-ацетальдоксим-зависимого биосинтеза ауксина у Arabidopsis» . Труды Национальной академии наук . 106 (13): 5430–5. Bibcode : 2009PNAS..106.5430S . DOI : 10.1073 / pnas.0811226106 . JSTOR 40455212 . PMC 2664063 . PMID 19279202 .   
  6. ^ Говард Стиббс Генри; Ричард Сид Джон (1975). «Краткосрочный метаболизм [14C] триптофана у крыс, инфицированных Trypanosoma brucei gambiense». J Infect Dis . 131 (4): 459–462. DOI : 10.1093 / infdis / 131.4.459 . PMID 1117200 . 
  7. ^ Poesen R, Mutsaers HA и др. (Октябрь 2015 г.). «Влияние потребления белка с пищей на триптофан млекопитающих и фенольные метаболиты» . PLOS ONE . 10 (10): e0140820. Bibcode : 2015PLoSO..1040820P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0140820 . PMC 4607412 . PMID 26469515 .  
  8. ^ Weissbach, H .; King, W .; Sjoerdsma, A .; Уденфренд, С. (январь 1959 г.). «Образование индол-3-уксусной кислоты и триптамина у животных: метод определения индол-3-уксусной кислоты в тканях» . Журнал биологической химии . 234 (1): 81–86. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 70339-6 . ISSN 0021-9258 . PMID 13610897 .  
  9. ^ Чжан, Ся; Ган, Мин; Ли, Цзинъюнь; Ли, Хуэй; Су, Мэйчэн; Тан, Дунфэй; Ван, Шаолей; Цзя, мужчина; Чжан, Лигуо; Чен, Ганг (2020-08-31). «Эндогенный путь индолпирувата для метаболизма триптофана, опосредованного IL4I1». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 68 (39): 10678–10684. DOI : 10.1021 / acs.jafc.0c03735 . ISSN 1520-5118 . PMID 32866000 .  
  10. ^ Садик, Ахмед; Сомаррибас Паттерсон, Луис Ф .; Озтюрк, Селцен; Mohapatra, Soumya R .; Паниц, Верена; Секер, Филипп Ф .; Пфендер, Полина; Лот, Стефани; Салем, Хеба; Пренцелл, Мирья Тамара; Бердел, Бьянка; Искыр, Мурат; Фесслер, Эрик; Рейтер, Фридерике; Кирст, Изабель; Кальтер, Верена; Ферстер, Катрин I .; Егер, Эвелин; Гевара, Карина Рамалло; Собех, Мансур; Хильшер, Томас; Пошет, Гернот; Рейнхардт, Аннекатрин; Hassel, Jessica C .; Запатка, Марк; Хан, Удо; фон Даймлинг, Андреас; Хопф, Карстен; Шлихтинг, Рита; Эшер, Беата I .; Бурхенне, Юрген; Haefeli, Walter E .; Исхак, Навид; Бёме, Александр; Шойбле, Саша; Тедик, Катрин; Трамп, Саския; Зайфферт, Мартина; Опиц, Кристиана А. (17 августа 2020 г.).«IL4I1 представляет собой контрольную точку метаболического иммунитета, которая активирует AHR и способствует прогрессированию опухоли» . Cell . 182 (5): 1252–1270.e34. DOI : 10.1016 / j.cell.2020.07.038 . ISSN  1097-4172 . PMID  32818467 . S2CID  221179265 .
  11. ^ Пеккер, доктор медицины; Deshaies, RJ (2005). "Функция и регуляция убиквитин-лигаз cullin-RING" (PDF) . Растительная клетка . 6 (1): 9–20. DOI : 10.1038 / nrm1547 . PMID 15688063 . S2CID 24159190 .   
  12. ^ Тивари, SB; Hagen, G; Гилфойл, Т.Дж. (2004). «Белки Aux / IAA содержат мощный домен репрессии транскрипции» . Растительная клетка . 16 (2): 533–43. DOI : 10.1105 / tpc.017384 . PMC 341922 . PMID 14742873 .  
  13. ^ Ульмасов, Т; Hagen, G; Гилфойл, Т.Дж. (1997). «ARF1, фактор транскрипции, который связывается с элементами ответа на ауксин». Наука . 276 (5320): 1865–68. DOI : 10.1126 / science.276.5320.1865 . PMID 9188533 . 
  14. ^ Керчев Р, Р Muhlenbock, Denecker Дж, Morreel К, Hoeberichts Ф., ван - дер - Келен К, М, Vandorpe Нгуен L, D, Audenaert ван Breusegem F (февраль 2015). «Активация передачи сигналов ауксином противодействует зависимой от Н2О2 смерти клеток в фотодыхании» . Plant Cell Environ . 38 (2): 253–65. DOI : 10.1111 / pce.12250 . PMID 26317137 . 
  15. ^ Паттен CL, Blakney AJ, Коулсон TJ (ноябрь 2013). «Активность, распределение и функция путей биосинтеза индол-3-уксусной кислоты в бактериях». Crit Rev Microbiol . 39 (4): 395–415. DOI : 10.3109 / 1040841X.2012.716819 . PMID 22978761 . S2CID 22123626 .  
  16. ^ Парсонс CV, Харрис Д.М., Паттен С.Л. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Регулирование биосинтеза индол-3-уксусной кислоты аминокислотами с разветвленной цепью в Enterobacter cloacae UW5» . FEMS Microbiol Lett . 362 (18): fnv153. DOI : 10.1093 / femsle / fnv153 . PMID 26347301 . 
  17. ^ Krause К, Хенка С, Асиимвем Т, Ульбрихт А, Klemmer S, Schachtschabel D, Болэнд Вт, Кета Е (октябрь 2015). "Биосинтез и секреция индол-3-уксусной кислоты и ее морфологические эффекты на Tricholoma Vacinum-Spruce Ectomycorrhiza" . Appl Environ Microbiol . 81 (20): 7003–11. DOI : 10,1128 / AEM.01991-15 . PMC 4579454 . PMID 26231639 .  
  18. ↑ Fu SF, Wei JY, Chen HW, Liu YY, Lu HY, Chou JY (август 2015). «Индол-3-уксусная кислота: широко распространенный физиологический код взаимодействия грибов с другими организмами» . Сигнальное поведение растений . 10 (8): e1048052. DOI : 10.1080 / 15592324.2015.1048052 . PMC 4623019 . PMID 26179718 .  
  19. ^ Уайтхед, TR; Цена, НП; Дрейк, HL; Котта, Массачусетс (25 января 2008 г.). «Катаболический путь производства скатола и индолуксусной кислоты ацетогеном Clostridium drakei, Clostridium scatologenes и свиным навозом» . Американское общество микробиологии: прикладная и экологическая микробиология . 74 (6): 1950–3. DOI : 10,1128 / AEM.02458-07 . PMC 2268313 . PMID 18223109 .  
  20. ↑ Yokoyama, MT; Карлсон, младший (1979). «Микробные метаболиты триптофана в кишечном тракте с особым акцентом на скатоле». Американский журнал клинического питания . 32 (1): 173–178. DOI : 10.1093 / ajcn / 32.1.173 . PMID 367144 . 
  21. ^ Джонсон, Герберт E .; Кросби, Дональд Г. (1964). «Индол-3-уксусная кислота» . Органический синтез . 44 : 64.; Сборник , 5 , с. 654
  22. ^ Фокс, Сидни У .; Баллок, Милон В. (1951). «Синтез индолеуксусной кислоты из глутаминовой кислоты и предлагаемый механизм превращения». Журнал Американского химического общества . 73 (6): 2754–2755. DOI : 10.1021 / ja01150a094 .
  23. ^ Majima, Riko; Хосино, Тосио (1925). "Synthetische Versuche in der Indol-Gruppe, VI: Eine neue Synthese von β-Indolyl-алкиламинен". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (серии A и B) . 58 (9): 2042–6. DOI : 10.1002 / cber.19250580917 .
  24. ^ Темплман WG; Мармой CJ (2008). «Влияние на рост растений полива растворами веществ для роста растений и протравливанием семян, содержащих эти вещества». Летопись прикладной биологии . 27 (4): 453–471. DOI : 10.1111 / j.1744-7348.1940.tb07517.x .
  25. ↑ Покорный Роберт (1941). «Новые соединения. Некоторые хлорфеноксиуксусные кислоты». Варенье. Chem. Soc . 63 (6): 1768. DOI : 10.1021 / ja01851a601 .
  26. ^ "1H-Индол-3-уксусная кислота" Реестр токсических эффектов химических веществ (RTECS). Последнее обновление страницы: 8 ноября 2017 г.
  27. ^ «Индол-3-уксусная кислота: Паспорт безопасности материала». Ноябрь 2008 г.
  28. ^ Миллер, Чарльз А. (1997-12-26). «Экспрессия человеческого комплекса рецепторов арильных углеводородов в дрожжах АКТИВАЦИЯ ТРАНСКРИПЦИИ ИНДОЛОВЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ» . Журнал биологической химии . 272 (52): 32824–32829. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.32824 . ISSN 1083-351X . PMID 9407059 . S2CID 45619222 . Проверено 8 января 2020 .   
  29. ^ Цзи, Юн; Гао, Юань; Чен, Хонг; Инь, Юэ; Чжан, Вэйчжэнь (2019-09-03). «Индол-3-уксусная кислота облегчает безалкогольную жировую болезнь печени у мышей посредством ослабления липогенеза в печени, а также окислительного и воспалительного стресса» . Питательные вещества . 11 (9): 2062. DOI : 10,3390 / nu11092062 . ISSN 2072-6643 . PMC 6769627 . PMID 31484323 .   
  30. ^ Dou, Летиция; Салле, Марион; Керини, Клэр; Пуатевен, Стефан; Гондуэн, Бертран; Журд-Шиш, Ноэми; Фаллагу, Карим; Брюне, Филипп; Калаф, Раймонд; Дуссоль, Бертран; Маллет, Бернар; Дигья-Жорж, Франсуаза; Буртей, Стефан (апрель 2015 г.). «Сердечно-сосудистый эффект уремического растворенного вещества индол-3 уксусной кислоты» . Журнал Американского общества нефрологов . 26 (4): 876–887. DOI : 10,1681 / ASN.2013121283 . ISSN 1533-3450 . PMC 4378098 . PMID 25145928 .   
  31. ^ Фурукава, Сатоши; Усуда, Коджи; Абэ, Масаёши; Огава, Идзуми (2005). «Влияние производных индол-3-уксусной кислоты на нейроэпителий эмбрионов крыс» . Журнал токсикологических наук . 30 (3): 165–74. DOI : 10,2131 / jts.30.165 . PMID 16141651 . 
  32. ^ а б Чжон Ю.М., О МХ, Ким СИ, Ли Х, Юн Х.Й., Пэк К.Дж., Квон Н.С., Ким В.Й., Ким Д.С. (2010). «Индол-3-уксусная кислота / пероксидаза хрена индуцирует апоптоз в клетках карциномы мочевого пузыря человека TCCSUP». Pharmazie . 65 (2): 122–6. PMID 20225657 . 
  33. ^ Wardman P (2002). «Индол-3-уксусная кислота и пероксидаза хрена: новая комбинация пролекарства / фермента для таргетной терапии рака». Curr. Pharm. Des . 8 (15): 1363–74. DOI : 10,2174 / 1381612023394610 . PMID 12052213 . 
  34. ^ Dalmazzo LF, Сантана-Лемос BA, Джакомо RH, Garcia AB, Рего Е.М., да Фонсека LM, Falcão RP (2011). «Нацеленная на антитела пероксидаза хрена, связанная с индол-3-уксусной кислотой, индуцирует апоптоз in vitro при гематологических злокачественных новообразованиях». Лейк. Res . 35 (5): 657–62. DOI : 10.1016 / j.leukres.2010.11.025 . PMID 21168913 . цитируется в: Wayne AS, Fitzgerald DJ, Kreitman RJ, Pastan I (2014). «Иммунотоксины при лейкемии» . Кровь . 123 (16): 2470–7. DOI : 10,1182 / кровь 2014-01-492256 . PMC 3990911 . PMID 24578503 .