Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Итраконазол
Итраконазол.svg
Клинические данные
Торговые наименованияСпоранокс, Спораз, Орунгал, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa692049
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутрь ( капсулы , раствор ), местно ( вагинальные свечи ), внутривенно (в / в)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность~ 55%, максимум, если принимать во время полноценной еды
Связывание с белками99,8%
МетаболизмОбширное поражение печени ( CYP3A4 )
МетаболитыГидроксиитраконазол, кето-итраконазол,
N- дезалкил-итраконазол [3]
Ликвидация Период полураспада21 часов
ЭкскрецияМоча (35%), фекалии (54%) [4]
Идентификаторы
  • (±) -1 - [( RS ) - втор- бутил] -4- [ п - [4- [ п - [[(2 R , 4 S ) - отн -2- (2,4-дихлорфенил) -2] - (1 H -1,2,4-триазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -Δ 2 -1,2,4-триазолин -5-он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 304NUG5GF4
КЕГГ
  • D00350 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 6076 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL22587 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID3023180
ECHA InfoCard100.123.596
Химические и физические данные
ФормулаC 35 H 38 Cl 2 N 8 O 4
Молярная масса705,64 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
Улыбки
  • O = C1N (/ N = C \ N1c2ccc (cc2) N7CCN (c6ccc (OC [C @@ H] 3O [C @] (OC3) (c4ccc (Cl) cc4Cl) Cn5ncnc5) cc6) CC7) C (C) CC
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C35H38Cl2N8O4 / c1-3-25 (2) 45-34 (46) 44 (24-40-45) 29-7-5-27 (6-8-29) 41-14-16-42 ( 17-15-41) 28-9-11-30 (12-10-28) 47-19-31-20-48-35 (49-31,21-43-23-38-22-39-43) 32-13-4-26 (36) 18-33 (32) 37 / h4-13,18,22-25,31H, 3,14-17,19-21H2,1-2H3 / t25?, 31-, 35- / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N проверитьY
  (проверять)

Итраконазол , иногда сокращенно ITZ, представляет собой противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда грибковых инфекций . [5] Это включает аспергиллез , бластомикоз , кокцидиоидомикоз , гистоплазмоз и паракокцидиоидомикоз . [5] Его можно вводить перорально или внутривенно . [5] При одновременном приеме итраконазола с алкоголем может произойти серьезное повреждение печени .

Общие побочные эффекты включают тошноту, диарею, боль в животе, сыпь и головную боль. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью , сердечную недостаточность , синдром Стивенса – Джонсона и аллергические реакции, включая анафилаксию . [5] Неясно, безопасно ли использование во время беременности или кормления грудью . [1] Он входит в группу препаратов триазола . [5] Он останавливает рост грибков , воздействуя на клеточную мембрану или влияя на их метаболизм .[5]

Итраконазол был запатентован в 1978 году и одобрен для медицинского применения в США в 1992 году. [5] [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7]

Недавние исследования показывают, что итраконазол (ITZ) также можно использовать для лечения рака, подавляя путь hedgehog . [8]

Медицинское использование [ править ]

Итраконазол имеет более широкий спектр действия, чем флуконазол (но не такой широкий, как вориконазол или позаконазол ). В частности, он активен против Aspergillus , а флуконазол - нет. Он также лицензирован для использования при бластомикозе , споротрихозе , гистоплазмозе и онихомикозе . Итраконазол более чем на 99% связан с белками и практически не проникает в спинномозговую жидкость . Поэтому его не следует использовать для лечения менингита или других инфекций центральной нервной системы . [9]Согласно руководству Johns Hopkins Abx Guide, у него «незначительное проникновение в спинномозговую жидкость, однако лечение криптококкового и кокцидиоидного менингита было успешным». [10]

Его также назначают при системных инфекциях, таких как аспергиллез , кандидоз и криптококкоз , когда другие противогрибковые препараты не подходят или неэффективны.

В последнем десятилетии, итраконазол был исследован в качестве противоракового средства для пациентов с базально - клеточным раком , немелкоклеточным раком легкого и раком простаты . [11] Например, в исследовании II фазы с участием мужчин с распространенным раком простаты высокие дозы итраконазола (600 мг / день) были связаны со значительным ответом ПСА и задержкой прогрессирования опухоли. Итраконазол также показал активность в исследовании фазы II у мужчин с немелкоклеточным раком легкого, когда он был объединен с химиотерапевтическим агентом пеметрекседом. [12] [13] [14]

Доступные формы [ править ]

Итраконазол выпускается в виде синих капсул диаметром 22 мм (0,87 дюйма) с крошечными синими гранулами диаметром 1,5 мм (0,059 дюйма) внутри. Каждая капсула содержит 100 мг и обычно принимается два раза в день с 12-часовыми интервалами. Итраконазол под торговой маркой Sporanox был разработан и продается Janssen Pharmaceutica , дочерней компанией Johnson & Johnson . Трехслойная структура этих синих капсул сложна, потому что итраконазол нерастворим и чувствителен к pH. Сложная процедура требует не только специализированной машины для ее создания, но и используемый метод имеет производственные проблемы. Кроме того, таблетка довольно большая, поэтому многим пациентам трудно ее проглотить. Часть процессов создания Sporanox была обнаружена в выложенном корейском патенте № 10-2001-2590. [15]Крошечные синие гранулы, содержащиеся в капсуле, производятся в Берсе, Бельгия . [15] [16]

Раствор для приема внутрь лучше всасывается. Циклодекстрин , содержащийся в пероральном растворе может вызвать осмотическую диарею , и если это проблема, то половину дозы может быть дана как пероральный раствор , и половина как капсулы , чтобы уменьшить количество циклодекстрина заданного. Капсулы итраконазола «Споранокс» следует всегда принимать во время еды, так как это улучшает всасывание, однако производители «Лозанока» утверждают, что его можно принимать «независимо от приема пищи». [17] Пероральный раствор итраконазола следует принимать за час до еды или через два часа после еды (и аналогично, если используется комбинация капсул и раствора для приема внутрь). Итраконазол можно принимать с апельсиновым соком или колой., так как абсорбция также улучшается кислотой. Абсорбция итраконазола нарушается при приеме с антацидом, блокатором H 2 или ингибитором протонной помпы . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты [ править ]

Итраконазол является относительно хорошо переносимым препаратом (хотя и не так хорошо переносится, как флуконазол или вориконазол ), и спектр побочных эффектов, которые он вызывает, аналогичен другим азольным противогрибковым средствам: [18]

  • повышенный уровень аланинаминотрансферазы обнаруживается у 4% людей, принимающих итраконазол.
  • «небольшой, но реальный риск» развития застойной сердечной недостаточности [18]
  • печеночная недостаточность, иногда со смертельным исходом

Циклодекстрин используется для подготовки сиропа может вызвать понос. Побочные эффекты, которые могут указывать на более серьезную проблему, включают:

  • тошнота
  • рвота
  • боль в животе
  • усталость
  • потеря аппетита
  • желтая кожа ( желтуха )
  • желтые глаза
  • зуд
  • темная моча
  • бледный стул
  • Головная боль

Взаимодействия [ править ]

Следующие препараты нельзя принимать вместе с итраконазолом: [19]

  • амиодарон (кордарон); [20]
  • цизаприд
  • дофетилид
  • низолдипин
  • алкоголь
  • пимозид
  • хинидин
  • луразидон
  • ловастатин или симвастатин
  • мидазолам или триазолам
  • лекарства от спорыньи, такие как
    • дигидроэрготамин
    • эргометрин
    • эрготамин
    • метилэргоновин

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Механизм действия итраконазола такой же, как и у других азольных противогрибковых средств: он подавляет опосредованный грибами синтез эргостерола посредством ингибирования 14α-деметилазы ланостерола . Из-за его способности ингибировать цитохром P450 3A4 CC-3, следует проявлять осторожность при рассмотрении взаимодействия с другими лекарствами. [21]

Итраконазол фармакологически отличается от других азольных противогрибковых средств тем, что он является единственным ингибитором в этом классе, который, как было показано, подавляет как сигнальный путь hedgehog [22] [23], так и ангиогенез . [24] [25] Эти различные активности не связаны с ингибированием ланостерин 14 альфа-деметилазы цитохрома P450, и точные ответственные молекулярные мишени остаются неустановленными. Было показано, что функционально антиангиогенная активность итраконазола связана с ингибированием гликозилирования, фосфорилирования VEGFR 2, [25] трафика, [26]и пути биосинтеза холестерина. [24] Данные свидетельствуют о том, что структурные детерминанты подавления передачи сигналов hedgehog итраконазолом заметно отличаются от детерминант, связанных с антиангиогенной активностью. [27]

Фармакокинетика [ править ]

Итраконазол, как и циклоспорин , хинидин и кларитромицин , может ингибировать Р-гликопротеин , вызывая лекарственные взаимодействия за счет уменьшения выведения и увеличения абсорбции органических катионных препаратов. При использовании обычных препаратов итраконазола сывороточные уровни могут сильно различаться между пациентами, что часто приводит к более низким концентрациям в сыворотке, чем терапевтический индекс. [28] Поэтому традиционно рекомендуется, чтобы пациенты принимали итраконазол после жирной еды, а не до еды. [29] [30]

Продукт (Lozanoc), лицензированный в рамках децентрализованной процедуры Европейского союза [31], имеет повышенную биодоступность, снижает чувствительность к совместному употреблению пищи и, следовательно, снижает вариабельность уровней в сыворотке.

Химия [ править ]

Хиральные центры отмечены звездочками.

Молекула итраконазола имеет три хиральных атома углерода . Два хиральных центра в диоксолановом кольце фиксированы относительно друг друга, а заместители в триазолометиленовом и арилоксиметилендиоксолановом кольцах всегда находятся в цис-положении друг относительно друга. Клинический состав представляет собой смесь четырех стереоизомеров (две энантиомерные пары) в соотношении 1: 1: 1: 1. [32] [33]

Четыре диастереомера итраконазола

История [ править ]

Итраконазол был одобрен для медицинского применения в США в 1992 г. [34]

Он был назначат препарат сироту по как США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). [35] [36] [37] [38] [39]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Использование итраконазола во время беременности» . Drugs.com . 20 марта 2019 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  2. ^ «Пероральный раствор Sporanox 10 мг / мл - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 1 февраля 2018 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  3. ^ Isoherranen, N; Kunze, KL; Allen, KE; Нельсон, WL; Thummel, KE (октябрь 2004 г.). «Роль метаболитов итраконазола в ингибировании CYP3A4». Метаболизм и утилизация лекарств . 32 (10): 1121–31. DOI : 10,1124 / dmd.104.000315 . PMID 15242978 . S2CID 6941636 .  
  4. ^ «Капсулы Sporanox (итраконазол). Полная информация по назначению» (PDF) . Янссен Фармасьютикалз, Инк . Проверено 28 августа 2016 .
  5. ^ a b c d e f g h «Итраконазол» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2017 года .
  6. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 503. ISBN 9783527607495.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Ли, Кэ; Фанг, Дэнъян; Сюн, Цзумин; Луо, Рунлан (2019). "Ингибирование пути hedgehog для лечения рака с помощью итраконазола" . OncoTargets и терапия . Том 12:. 6875-6886 DOI : 10,2147 / OTT.S223119 . ISSN  1178-6930 .
  9. ^ Гильберт Д., Moellering, RC, Eliopoulos GM, Sande MA (2006). Руководство Сэнфорда по антимикробной терапии . ISBN 978-1-930808-30-0.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )[ требуется страница ]
  10. ^ Pham, P; Бартлетт, JG (2007-07-24). «Итраконазол» . Джона Хопкинса. Архивировано из оригинала на 2007-11-28.
  11. ^ «Результаты поиска итраконазола» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США .
  12. ^ Афтаб БТ, Добромильская I, Лю Джо, Рудин CM (2011). «Итраконазол подавляет ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легкого» . Исследования рака . 71 (21): 6764–6772. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0691 . PMC 3206167 . PMID 21896639 .  
  13. ^ Antonarakis Е.С., Хит Е.И., Смит DC, Rathkopf D, Blackford А.Л., Данилы постоянного тока, король S, мороз, Аджибойе А.С., Чжао М, Мендонка Дж, Kachhap СК, Рудек М.А., Кардуччи М.А. (2013). «Повторное использование итраконазола для лечения распространенного рака простаты: несравнительное рандомизированное исследование фазы II у мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты» . Онколог . 18 (2): 163–173. DOI : 10.1634 / теонколог, 2012-314 . PMC 3579600 . PMID 23340005 .  
  14. ^ Рудин CM, Бремер JR, Juergens RA, Hann CL, Эттингер DS, Sebree R, R Smith, Aftab BT, Huang P, Лю JO (май 2013). «Фаза 2 исследования пеметрекседа и итраконазола в качестве терапии второй линии метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого» . Журнал торакальной онкологии . 8 (5): 619–623. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950 . PMC 3636564 . PMID 23546045 .  
  15. ^ a b Состав, содержащий итраконазол для перорального применения . 2004. Fresh Patents.com. 26 октября 2006 г.
  16. ^ Споранокс (Итраконазол капсулы) архивации 2008-07-05 в Wayback Machine . Июнь 2006 г. Janssen. 26 октября 2006 г.
  17. ^ "Технология биодоступности SUBA" . Mayne Pharma Group.
  18. ^ a b «Безопасность капсул Sporanox и таблеток Lamisil для лечения онихомикоза» . Консультации FDA по общественному здравоохранению. 9 мая 2001 года Архивировано из оригинала на 2009-05-28 . Проверено 10 августа 2006 .
  19. ^ "Споранокс (итраконазол) Капсулы" . Изменения в маркировке безопасности одобрены Центром оценки и исследований лекарственных средств FDA . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA).[ мертвая ссылка ]
  20. ^ «Остановка сердца, спровоцированная взаимодействием итраконазола и амиодарона: отчет о болезни» .
  21. ^ Katzung и Тревора (2015). Фармакологический экзамен и обзор совета . Макгроу Хилл. п. 397.
  22. ↑ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (2010). «Итраконазол, широко используемый противогрибковый препарат, который ингибирует активность пути ежа и рост рака» . Раковая клетка . 17 (4): 388–99. DOI : 10.1016 / j.ccr.2010.02.027 . PMC 4039177 . PMID 20385363 .  
  23. ^ Ким Дж, Афтаб Б.Т., Тан Дж.Й., Ким Д., Ли А.Х., Резаи М, Ким Дж, Чен Б., Кинг Э.М., Бородовский А., Риггинс Г.Дж., Эпштейн Э.Х., Бичи П.А., Рудин С.М. (2013). «Итраконазол и триоксид мышьяка ингибируют активацию пути hedgehog и рост опухоли, связанный с приобретенной устойчивостью к сглаженным антагонистам» . Раковая клетка . 23 (1): 23–34. DOI : 10.1016 / j.ccr.2012.11.017 . PMC 3548977 . PMID 23291299 .  
  24. ^ а б Чонг CR, Сюй Дж, Лу Дж, Бхат С, Салливан Д.Д., Лю Джо (2007). «Ингибирование ангиогенеза противогрибковым препаратом Итраконазол». ACS Химическая биология . 2 (4): 263–70. DOI : 10.1021 / cb600362d . PMID 17432820 . 
  25. ^ a b Афтаб Б.Т., Добромильская I, Лю Ю.О., Рудин С.М. (2011). «Итраконазол ингибирует ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легкого» . Исследования рака . 71 (21): 6764–72. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0691 . PMC 3206167 . PMID 21896639 .  
  26. Перейти ↑ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (2010). «Транспорт холестерина необходим для активации mTOR в эндотелиальных клетках» . Труды Национальной академии наук . 107 (10): 4764–9. Bibcode : 2010PNAS..107.4764X . DOI : 10.1073 / pnas.0910872107 . PMC 2842052 . PMID 20176935 .  
  27. ^ Ши В., Нацев Б.А., Афтаб Б.Т., руководитель С. Рудин, Лю Джо (2011). «Аналоги боковой цепи итраконазола: исследования взаимосвязи структуры и активности для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, гликозилирования рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) и передачи сигналов Hedgehog» . Журнал медицинской химии . 54 (20): 7363–74. DOI : 10.1021 / jm200944b . PMC 3307530 . PMID 21936514 .  
  28. ^ Паттерсона ТФ, Петерс Дж, Левин С.М., Anzueto А, Брайан CL, Sako Е.Ю., Миллер ПР, Calhoon JH, Ринальди М. (1996). «Системная доступность итраконазола при трансплантации легких» . Антимикробный. Агенты Chemother . 40 (9): 2217–20. DOI : 10.1128 / AAC.40.9.2217 . PMC 163504 . PMID 8878612 .  
  29. ↑ Fraga Fuentes MD, García Díaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT (1997). «[Влияние пищи на абсорбцию противомикробных средств]». Nutr Hosp (на испанском). 12 (6): 277–88. PMID 9477653 . 
  30. ^ Бэроун JA, Ко Ю.Г., Биерман RH, Colaizzi ДЛ, Свенсон К., Gaffar МС, Московиц Б.Л., Mechlinski Вт, Ван де Вельде В (1993). «Пищевое взаимодействие и фармакокинетика устойчивого состояния итраконазола в капсулах у здоровых мужчин-добровольцев» . Антимикробный. Агенты Chemother . 37 (4): 778–84. DOI : 10.1128 / aac.37.4.778 . PMC 187759 . PMID 8388198 .  
  31. ^ "Лозанок 50 мг твердые капсулы (итраконазол)" (PDF) . Отчет об общественной оценке Децентрализованная процедура . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании.
  32. ^ Кунце, KL; Нельсон, WL; Хараш, ЭД; Thummel, KE; Изохерранен, Н. (апрель 2006 г.). «Стереохимические аспекты метаболизма итраконазола in vitro и in vivo ». Метаболизм и утилизация лекарств . 34 (4): 583–90. DOI : 10,1124 / dmd.105.008508 . PMID 16415110 . S2CID 189994 .  
  33. ^ «Итраконазол на Drugs.com» . Drugs.com . Проверено 28 августа 2016 .
  34. ^ «Итраконазол: одобренные FDA препараты» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 15 мая 2020 .
  35. ^ «Обозначение орфанного препарата итраконазола» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 19 мая 2016 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  36. ^ «Обозначение орфанного препарата итраконазола» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 16 августа 2016 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  37. ^ «Обозначение орфанного препарата итраконазола» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 октября 2008 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  38. ^ "EU / 3/17/1901" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 23 августа 2017 . Дата обращения 15 мая 2020 .
  39. ^ "EU / 3/18/2024" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 25 мая 2018 . Дата обращения 15 мая 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Итраконазол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.