Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Лефлуномид
Leflunomide.svg
Лефлуномид с мячом и клюшкой model.png
Клинические данные
Торговые наименованияАрава, Лефумиде, Араблок и др.
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa600032
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : X (высокий риск)
Пути
администрирования		Внутрь (таблетки)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность80% [1]
Связывание с белками> 99% [1]
МетаболизмСлизистая оболочка ЖКТ и печень [1]
Ликвидация Период полураспада14–18 дней [1]
ЭкскрецияФекалии (48%), моча (43%) [1]
Идентификаторы
  • 5-метил- N - [4- (трифторметил) фенил] изоксазол-4-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • G162GK9U4W
КЕГГ
  • D00749 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 6402 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL960 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID9023201
ECHA InfoCard100,123,883
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 9 F 3 N 2 O 2
Молярная масса270,211  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C (Nc1ccc (cc1) C (F) (F) F) c2c (onc2) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C12H9F3N2O2 / c1-7-10 (6-16-19-7) 11 (18) 17-9-4-2-8 (3-5-9) 12 (13,14) 15 / h2- 6Н, 1Н3, (Н, 17,18) проверитьY
  • Ключ: VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Лефлуномид , продаваемый, в частности, под торговой маркой Arava , представляет собой противоревматический препарат, изменяющий иммунную систему ( DMARD ) [2], который используется при активном ревматоидном артрите средней и тяжелой степени и псориатическом артрите . Это ингибитор синтеза пиримидина, который действует путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы . [3]

Бутылка лефлуномида (Арава) и таблетка

Медицинское использование [ править ]

Ревматоидный артрит и псориатический артрит - единственные показания, получившие одобрение регулирующих органов. [1] [4] Арава была разработана Санофи Авентис и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1998 году. Были проведены клинические исследования в отношении следующих заболеваний: [5] Поступали сообщения о возможном повторном назначении лефлуномида для лечения солидных опухолей с опухолевым супрессором, PTEN, выпадение. [6] [7] В опухолях, отрицательных по PTEN, лефлуномид вызывает синтетическую летальность, потенциально из-за повышенного спроса на пиримидины в этих быстрорастущих клетках. [7]

  • Нефропатия, вызванная вирусом полиомы BK [8]
  • Болезнь Кимуры [9]
  • Системная красная волчанка [10]
  • Синдром Фелти [11]
  • Артериит Такаясу [12]
  • Гранулематоз с полиангиитом [11]
  • Анкилозирующий спондилит [13]
  • Болезнь Крона [14] [15]
  • Саркоидоз [16]
  • Увеит [17]
  • Болезнь Стилла [18]
  • Рак простаты [19]
  • Пемфигоид [20]
  • Профилактика отторжения трансплантата органа [21]

Побочные эффекты [ править ]

Ограничивающие дозу побочные эффекты включают повреждение печени, заболевание легких и подавление иммунитета. [21] Наиболее частые побочные эффекты (возникающие у> 1% тех, кто лечился им) примерно в порядке убывания частоты: [1] [4] [22] [23] [24] [25] [26]] диарея, инфекции дыхательных путей, выпадение волос, высокое кровяное давление , сыпь, тошнота, бронхит, головная боль, боль в животе, аномальные функциональные пробы печени , боль в спине, расстройство желудка , инфекции мочевыводящих путей, головокружение, инфекции, заболевания суставов, зуд, потеря веса, потеря аппетита, кашель, гастроэнтерит, фарингит , стоматит ,теносиновит , рвота, слабость, аллергическая реакция, боль в груди, сухость кожи, экзема, парестезия , пневмония , ринит , синовит , желчекаменная болезнь и одышка . В то время как необычные побочные эффекты (встречающиеся у 0,1–1% пациентов, получавших препарат) включают: [4] запор, молочницу полости рта , стоматит , нарушение вкуса, тромбоцитопению и крапивницу . Редко (у 0,1% лечившихся) он может вызывать: [4] анафилаксию , ангиоэдему , анемию ,агранулоцитоз , эозинофилия , лейкопения , панцитопения , васкулит , токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса – Джонсона , кожная красная волчанка , тяжелая инфекция, интерстициальное заболевание легких , цирроз и печеночная недостаточность .

Хотя нигде не сообщается, в период с 2003 по 2006 год в Японии было зарегистрировано 80 случаев интерстициального пневмонита, вызванного лефлуномидом. Об одном таком случае, приведшем к смерти, сообщалось в статье 2006 года из Японии, и авторы предполагают «межрасовые различия» для интерстициальный пневмонит. [27]

Противопоказания [ править ]

Противопоказания включают: [1]

  • Беременность, женщины детородного возраста (если не используются противозачаточные средства)
  • Заболевание печени, серопозитивный гепатит B / C
  • Активные серьезные инфекции
  • Гиперчувствительность

Взаимодействия [ править ]

Других иммуномодулирующих препаратов следует избегать из-за возможности аддитивных иммунодепрессивных эффектов или, в случае иммуностимуляторов, таких как эхинацея или астрагал , снижения терапевтических эффектов. [1] Аналогичным образом следует избегать использования живых вакцин (таких как вакцина против гемофильной палочки типа b и вакцины против желтой лихорадки ) из-за возможности серьезной инфекции из-за иммуносупрессивного характера лечения. [1]

В частности, одновременный прием метотрексата может привести к тяжелому или даже смертельному поражению печени или гепатотоксичности. Семьдесят пять процентов всех случаев тяжелого поражения печени, о которых сообщалось до начала 2001 года, приходилось на комбинированную лекарственную терапию лефлуномид + метотрексат. [28] Однако некоторые исследования показали, что комбинация метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом дает лучшие результаты, чем любое лекарство по отдельности. [28]

Механизм действия [ править ]

Лефлуномид - это иммуномодулирующий препарат, действие которого достигается за счет ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), который играет ключевую роль в синтезе de novo уридинмонофосфата (rUMP), необходимого для синтеза ДНК и РНК. Следовательно, лефлуномид подавляет размножение быстро делящихся клеток, особенно лимфоцитов . [21]

Ингибирование человеческого DHODH терифлуномидом , активным метаболитом лефлуномида, происходит на уровнях (приблизительно 600 нМ), которые достигаются при лечении ревматоидного артрита (РА). [29] Терифлуномид также подавляет несколько тирозинкиназ . [21] Терифлуномид предотвращает размножение активированных и аутоиммунных лимфоцитов, вмешиваясь в их развитие клеточного цикла, в то время как нелимфоидные клетки могут использовать другой путь для производства своих рибонуклеотидов за счет использования спасательного пиримидинового пути, что делает их менее зависимыми от синтеза de novo . [29] Терифлуномид также обладает противовирусным действием против многих вирусов, включая ЦМВ., HSV1 и BK-вирусом , что достигается путем ингибирования репликации вируса путем вмешательства в тегументацию нуклеокапсида и, следовательно, сборку вириона . [21]

Фармакокинетика [ править ]

Он имеет пероральную биодоступность 80%, связывание с белками> 99%, участки метаболизма слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и печени, объем распределения (V d ) 0,13 л / кг, период полувыведения 14-18 дней и пути выведения. фекалий (48%) и мочи (43%). [1] [21] [22]

Метаболизм лефлуномида [ править ]

Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида in vivo . При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственное различие между молекулами - раскрытие изоксазольного кольца. При пероральном введении лефлуномида in vivo изоксазольное кольцо лефлуномида раскрывается и образуется терифлуномид. [30]

Терифлуномид - активный метаболит лефлуномида, ответственный за его терапевтическое действие. Это происходит в результате реакции раскрытия изоксазольного кольца, протекающей in vivo . Терифлуномид затем может переходитьмежду Е и Z енольных форм (и соответствующей кето-амид), с Z -enol является наиболее стабильным иследовательнонаиболее преобладающей формой. [31] [32]

"Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид) - та, которая оказывает фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с точки зрения восстановления, коррекции или изменения физиологических функций и не присутствует при клиническом применении , новое химическое соединение для пациентов ". [30] Из-за этого Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изначально не рассматривало терифлуномид как новое действующее вещество. [33]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k «Дозирование Арава (лефлуномид), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD . Проверено 11 марта 2014 года .
  2. ^ Dougados М, Р Эмери, Lemmel Е.М., Зербини СА, Брина S, ван Риель Р (январь 2005). «Если БПВП не дает результатов, следует ли пациентам перейти на сульфасалазин или добавить сульфасалазин к продолжающемуся лечению лефлуномидом?» . Анналы ревматических болезней . 64 (1): 44–51. DOI : 10.1136 / ard.2003.016709 . PMC 1755199 . PMID 15271770 .  
  3. ^ Pinto P, Dougados M (2006). «Лефлуномид в клинической практике» (PDF) . Acta Reumatologica Portuguesa . 31 (3): 215–24. PMID 17094333 .  
  4. ^ а б в г Росси С., изд. (2013). Австралийский справочник по лекарственным средствам . Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарственным средствам. ISBN 978-0-9805790-9-3.[ требуется страница ]
  5. ^ «Поиск лефлуномида» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
  6. ^ Озтюрк S, Матхур D, Чжоу RW, Малхоллэнд D, Парсонс R (декабрь 2020). «Лефлуномид вызывает синтетическую летальность при раке простаты с дефицитом PTEN» . Рак простаты и заболевания простаты . 23 (4): 718–723. DOI : 10.1038 / s41391-020-0251-1 . PMC 7666085 . PMID 32661432 .  
  7. ^ a b Mathur D, Stratikopoulos E, Ozturk S, Steinbach N, Pegno S, Schoenfeld S, et al. (Апрель 2017 г.). «PTEN регулирует приток глутамина к синтезу пиримидина и чувствительность к ингибированию дигидрооротатдегидрогеназы» . Открытие рака . 7 (4): 380–390. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0612 . PMC 5562025 . PMID 28255082 .  
  8. ^ Blanckaert K, De Vriese AS (декабрь 2006). «Текущие рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, вызванной вирусом полиомы BK, у реципиентов почечного трансплантата» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 21 (12): 3364–7. DOI : 10,1093 / NDT / gfl404 . PMID 16998219 . 
  9. ^ Dai L, Вэй XN, Чжэн DH, Mo Уо, Pessler F, Zhang BY (июнь 2011). «Эффективное лечение болезни Кимуры лефлуномидом в сочетании с глюкокортикоидами». Клиническая ревматология . 30 (6): 859–65. DOI : 10.1007 / s10067-011-1689-2 . PMID 21286771 . S2CID 1914281 .  
  10. ↑ Wu GC, Xu XD, Huang Q, Wu H (февраль 2013 г.). «Лефлуномид: друг или враг системной красной волчанки?». Международная ревматология . 33 (2): 273–6. DOI : 10.1007 / s00296-012-2508-Z . PMID 22961090 . S2CID 7202069 .  
  11. ^ a b Сандерс S, Харисдангкул V (апрель 2002 г.). «Лефлуномид для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунитета». Американский журнал медицинских наук . 323 (4): 190–3. DOI : 10.1097 / 00000441-200204000-00004 . PMID 12003373 . S2CID 28479334 .  
  12. ^ Unizony S, Камень JH, Камень JR (январь 2013). «Новые стратегии лечения васкулита крупных сосудов». Текущее мнение в ревматологии . 25 (1): 3–9. DOI : 10,1097 / BOR.0b013e32835b133a . PMID 23114585 . S2CID 21101525 .  
  13. ^ Haibel Н, Rudwaleit М, Браун Дж, Sieper J (январь 2005). «Шестимесячное открытое испытание лефлуномида при активном анкилозирующем спондилите» . Анналы ревматических болезней . 64 (1): 124–6. DOI : 10.1136 / ard.2003.019174 . PMC 1755172 . PMID 15608310 .  
  14. ^ Праджапати Д. Н., Нокс Дж. Ф., Эммонс Дж., Сэйан К., Чука М. Е., Бинион Д. Г. (август 2003 г.). «Лечение лефлуномидом пациентов с болезнью Крона, не переносящих стандартную терапию иммуномодуляторами». Журнал клинической гастроэнтерологии . 37 (2): 125–8. DOI : 10.1097 / 00004836-200308000-00006 . PMID 12869881 . S2CID 21212960 .  
  15. ^ Holtmann MH, Герц AL, Weinman A, Galle PR, Нейрат MF (апрель 2008). «Лечение болезни Крона лефлуномидом в качестве иммуносупрессии второй линии: открытое испытание фазы 1 по эффективности, переносимости и безопасности». Пищеварительные заболевания и науки . 53 (4): 1025–32. DOI : 10.1007 / s10620-007-9953-7 . PMID 17934840 . S2CID 29918308 .  
  16. ^ Panselinas E, Джадсон MA (октябрь 2012). «Острые легочные обострения саркоидоза». Сундук . 142 (4): 827–836. DOI : 10.1378 / сундук.12-1060 . PMID 23032450 . 
  17. ↑ Рой М. (август 2007 г.). «Ранний клинический опыт применения лефлуномида при увеите». Канадский журнал офтальмологии . 42 (4): 634. DOI : 10,3129 / can.j.ophthalmol.i07-085 . PMID 17641721 . 
  18. ^ Pirildar T (май 2003). «Лечение болезни Стилла у взрослых с помощью комбинации лефлуномида и хлорохина у двух пациентов». Клиническая ревматология . 22 (2): 157. DOI : 10.1007 / s10067-002-0667-0 . PMID 12740686 . S2CID 41656726 .  
  19. ^ Номер клинического испытания NCT00004071 для «Митоксантрон и преднизон с лефлуномидом или без него для лечения пациентов с раком простаты стадии IV» на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Номер клинического испытания NCT00802243 для «Лефлуномид, связанный с местными кортикостероидами для лечения буллезного пемфигоида (ARABUL)» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Б с д е е Teschner S, взрыв V (сентябрь 2010). «Лефлуномид: лекарство с потенциалом за пределами ревматологии». Иммунотерапия . 2 (5): 637–50. DOI : 10.2217 / imt.10.52 . PMID 20874647 . 
  22. ^ a b «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ARAVA» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . санофи-авентис австралия pty ltd. 7 августа 2012 . Проверено 11 марта 2014 года .
  23. ^ "Арава: EPAR - Информация о продукте" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. 21 ноября 2013 . Проверено 11 марта 2014 года .
  24. ^ "Технические данные Арава" (PDF) . Medsafe . санофи-авентис новая зеландия лимитед. 29 июня 2012 . Проверено 11 марта 2014 года .
  25. ^ «АРАВА (лефлуномид) таблетка, покрытая пленочной оболочкой [санофи-авентис, США, ООО]» . DailyMed . ООО санофи-авентис в США. Ноября 2012 . Проверено 11 марта 2014 года .
  26. ^ «Таблетки Арава 100 мг - Краткое описание характеристик продукта» . Электронный сборник лекарств . САНОФИ. 21 февраля 2014 . Проверено 11 марта 2014 года .
  27. ^ Hirabayashi Y, Shimizu H, Kobayashi N, Кудо K (2006). «Лефлуномид-индуцированный пневмонит у пациента с ревматоидным артритом» . Внутренняя медицина . 45 (10): 689–91. DOI : 10.2169 / internalmedicine.45.1455 . PMID 16778342 . 
  28. ^ а б Ли С.С., Пак Ю.В., Пак Дж.Дж., Кан Ю.М., Нам Э.Дж., Ким С.И. и др. (2009). «Комбинированное лечение лефлуномидом и метотрексатом для пациентов с активным ревматоидным артритом». Скандинавский журнал ревматологии . 38 (1): 11–4. DOI : 10.1080 / 03009740802360632 . PMID 19191187 . S2CID 205543918 .  
  29. ^ a b Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ (декабрь 1999 г.). «Механизм действия лефлуномида при ревматоидном артрите». Клиническая иммунология . 93 (3): 198–208. DOI : 10,1006 / clim.1999.4777 . PMID 10600330 . 
  30. ^ a b Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Maciulaitis R, Vilceanu M, Bruins Slot K, Hudson I, Hemmings R, Enzmann H, Demolis P. "Отчет об оценке. AUBAGIO (международное непатентованное название: терифлуномид). Процедура. № EMEA / H / C / 002514/0000 " (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Европейское агентство по лекарственным средствам. п. 119 . Дата обращения 5 июня 2015 .
  31. ^ Rozman B (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика . 41 (6): 421–30. DOI : 10.2165 / 00003088-200241060-00003 . PMID 12074690 . S2CID 33745823 .  
  32. ^ «Обзор клинической фармакологии / биофармацевтики. Продукт: ARAVA (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Центр оценки и исследований лекарственных средств . Проверено 15 апреля 2016 года .
  33. ^ «Резюме мнения (первоначальная авторизация): Aubagio (терифлуномид)» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 15 апреля 2016 года .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Шанкаранараяна С., Барретт С., Кублер П. (февраль 2013 г.). «Безопасность лефлуномида» . Австралийский проповедник . 36 (1): 28–32. DOI : 10,18773 / austprescr.2013.010 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Лефлуномид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.