Линкозамиды - это класс антибиотиков , в который входят линкомицин , клиндамицин и пирлимицин . [1]
Состав
Линкозамиды состоят из пирролидинового кольца, связанного с пиранозным фрагментом (метилтиолинкозамидом) через амидную связь. [2] [3] Гидролиз линкозамидов, в частности линкомицина, расщепляет молекулу на составляющие из сахара и пролина. И наоборот, оба этих производных могут быть рекомбинированы в само лекарство или производное. [4]
Синтез
Биосинтез линкозамидов происходит двухфазным путем, при котором пропилпролин и метилтиолинкозамид независимо синтезируются непосредственно перед конденсацией двух молекул-предшественников. Конденсация карбоксильной группы пропилпролина с аминогруппой метилтиолинкозамида через амидную связь образует N- деметиллинкомицин. Затем N- деметиллинкомицин метилируется через S- аденозилметионин с образованием линкомицина A. [5] [6]
Линкомицин естественным образом продуцируется видами бактерий, а именно Streptomyces lincolnensis , S. roseolus и S. caelestis . [7] Клиндамицин получают путем (7 S ) - хлор - замещения (7 R ) - гидроксильной группы линкомицина. [8] Линкомицин в основном выделяют из ферментации Streptomyces lincolnensis, а клиндамицин получают полусинтетическим способом . [9] Хотя было приготовлено несколько сотен синтетических и полусинтетических производных линкозамидов, в клинической практике используются только линкомицин А и клиндамицин из-за проблем с токсичностью и низкой биологической активностью других линкозамидных антибиотиков. [9]
Механизм действия
Линкозамиды предотвращают размножение бактерий по бактериостатическому механизму, препятствуя синтезу белков .
По механизму, аналогичному макролидам и стрептограмину B , линкозамиды связываются близко к центру пептидилтрансферазы на 23S- части 50S- субъединицы бактериальных рибосом. Рентгеновские структуры высокого разрешения клиндамицина и рибосомных субъединиц из бактерий ранее показали исключительное связывание с сегментом 23S полости пептидилтрансферазы. [10] Связывание опосредуется сахарной составляющей микарозы, субстраты которой частично перекрываются с пептидилтрансферазой . Распространяясь на центр пептидилтрансферазы, линкозамиды вызывают преждевременную диссоциацию пептидил-тРНК, содержащих два, три или четыре аминокислотных остатка. В этом случае пептиды будут расти до определенной точки, пока стерические препятствия не подавят активность пептидилтрансферазы. [11] Линкозамиды не влияют на синтез белка в клетках человека (или других эукариот) из-за структурных различий между прокариотическими и эукариотическими рибосомами. Линкозамиды используются против грам-положительных бактерий , так как они не в состоянии пройти через поринов из грам-отрицательных бактерий .
Сопротивление
Рибосомное метилирование
Вскоре после появления клинического использования линкозамида в 1953 году штаммы устойчивых стафилококков были выделены в нескольких странах, включая Францию , Японию и США . [13] Устойчивые штаммы были охарактеризованы по экспрессии метилтрансферазы , которые dimethylate остатков в 23S субъединицу рибосомальной РНК, предотвращая связывание макролидов , линкозамидами и стрептограминов B . Семейство генов, ответственных за кодирование этих метилтрансфераз, называют семейством " erm " или семейством генов эритромицин-рибосомной метилазы. [14] На сегодняшний день зарегистрировано около 40 генов erm , которые передаются в основном через плазмиды и транспозоны. [15]
Целевая мутация
Было выделено несколько штаммов бактерий, которые обладают высокой устойчивостью к лечению макролидами, и было обнаружено, что они обладают мутациями в кармане связывания трансферазы в 23S субъединице рибосомы. Было обнаружено, что устойчивый к макролидам Streptococcus pneumoniae, выделенный от пациентов больниц в Восточной Европе и Северной Америке, содержит мутации в генах 23S или других рибосомных белков. [16]
Отток антибиотиков
Грамотрицательные бактерии содержат гены, кодирующие молекулярные насосы, которые могут способствовать устойчивости к гидрофобным соединениям, таким как макролиды и линкозамиды. [14] Из многих семейств насосов с множественной лекарственной устойчивостью линкозамиды чаще всего передаются через насосы, принадлежащие к суперсемейству резистентность-клубенько-деление клеток . [17] Стафилококки экспрессируют насосы оттока со специфичностью для макролидов 14- и 15-членного кольца и стрептограмина B, но не для молекул линкозамида. [18]
Модификация препарата
Сообщалось о клинических изолятах S. aureus, несущих гены, кодирующие нуклеотрансферазы линкозамида. Гены lnuA и lnuB придают устойчивость к линкомицину, но не к клиндамицину. Однако эти гены ограничивают бактерицидную активность клиндамицина. [15] Этот тип устойчивости встречается редко у S. aureus , но, как сообщается, чаще встречается у других штаммов бактерий. [19]
Фармакокинетика.
Приблизительно 90% линкозамидов, вводимых перорально, абсорбируются с небольшими колебаниями в зависимости от того, какое лекарство вводится. Концентрации в плазме при использовании этого пути достигают максимума в течение 2–4 часов. Внутримышечное введение линкозамидов приводит к сильному всасыванию, при этом пиковые уровни в плазме достигаются через 1-2 часа. Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы и, как правило, более стабильно и быстро всасывается, чем линкомицин. [20]
Линкозамиды широко распространены в нескольких тканях, за исключением спинномозговой жидкости . Было обнаружено, что при внутримышечном введении крысам линкомицин накапливается в самых высоких концентрациях в почках по сравнению с другими тканями, в то время как клиндамицин обнаруживается в самых высоких концентрациях в легких. [21] Клиндамицин накапливается в макрофагах и других белых кровяных тельцах, что может привести к концентрации, в 50 раз превышающей уровень в плазме. [22]
Клиническое использование
Линкозамиды часто используются в клинических условиях в качестве альтернативного антибиотика для пациентов с аллергией на пенициллин . Из линкозамидов клиндамицин чаще всего используется в клинике из-за его более высокой биодоступности, более высокой пероральной абсорбции и эффективности в спектре целевых организмов. [23] Линкозамиды, как правило, являются классом антибиотиков первого выбора в ветеринарной микробиологии, чаще всего используются для борьбы с кожными инфекциями. [7]
Линкозамидные антибиотики у человека можно использовать в различных клинических целях. Они эффективны при лечении стоматологических инфекций, инфекций брюшной полости, абсцессов, воспалительных заболеваний органов малого таза и анаэробных инфекций. Клиндамицин в одиночку было показано, что эффективным при лечении акне , [24] синдром токсического шока [25] и малярии , [26] , а также снизить риск преждевременных родов у женщин с бактериальным вагинозом . [27] Линкозамидные антибиотики также могут быть полезны при лечении метициллин-резистентного S. aureus . [28]
Токсичность и взаимодействия
Хотя не было сообщений о тяжелой органной токсичности при лечении линкозамидом, с их приемом были связаны желудочно-кишечные расстройства. Псевдомембранозный энтероколит, возникающий в результате вызванного клиндамицином нарушения микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может быть летальным побочным эффектом, наблюдаемым у некоторых видов животных при использовании в ветеринарной клинике, особенно у лошадей. При чрезвычайно высоких дозах клиндамицина паралич скелетных мышц был продемонстрирован у нескольких видов животных. Линкозамиды могут взаимодействовать с анестетиками, вызывая нервно-мышечные эффекты. [29]
Другие побочные реакции включают диарею, тошноту, рвоту, боль в животе и сыпь. Местное применение клиндамицина может вызвать контактный дерматит, сухость, жжение, зуд, шелушение и шелушение кожи. [30]
Составы фирменных наименований линкозамида
- Клиндамицин - Клеоцин, Клеоцин Педиатрический, КлиндаМакс вагинальный, Далацин
- Линкомицин - Линкоцин
- Пирлимицин
История
Первым обнаруженным соединением линкозамида был линкомицин, выделенный из Streptomyces lincolnensis в образце почвы из Линкольна, Небраска (отсюда и название бактерии). [2]
дальнейшее чтение
- Ван Бамбеке Ф. Механизмы действия. В Армстронг Д., Коэн Дж. Инфекционные болезни . Мосби, Лондон, 1999, стр. 7 / 1.1-7 / 1.14.
Рекомендации
- ^ Соня Илария Маффиоли (2014). «Обзор химика различных классов антибиотиков». В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Брэнди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
- ^ а б Резанка, Томас; Спизек, Ярослав; Сиглер, Карел (2007-04-01). «Лекарственное использование линкозамидов и устойчивость к ним микробов». Противоинфекционные средства в медицинской химии . 6 (2): 133–144. DOI : 10.2174 / 187152107780361670 . ISSN 1871-5214 .
- ^ Pubchem. «Линкозамиды» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 19 сентября 2018 .
- ^ Ле Гоффик, Франсуа (1985). «Структурные отношения активности в антибиотиках линкозамида и стрептограмина». Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ Резанка, Томас; Спизек, Ярослав; Сиглер, Карел (2007). «Лекарственное использование линкозамидов и устойчивость к ним микробов» . Противоинфекционные средства в медицинской химии . 6 (2): 133–144. DOI : 10.2174 / 187152107780361670 . Проверено 7 октября 2018 .
- ^ «ucsdchem257 / Линкомицин» . ucsdchem257.pbworks.com . Проверено 10 ноября 2018 .
- ^ а б Спижек, Ярослав; Ezanka, Tomáš (01.06.2017). «Линкозамиды: химическая структура, биосинтез, механизм действия, устойчивость и применение». Биохимическая фармакология . 133 : 20–28. DOI : 10.1016 / j.bcp.2016.12.001 . ISSN 0006-2952 . PMID 27940264 . S2CID 21224168 .
- ^ Биркенмейер, Роберт Д.; Каган, Фред. (Июль 1970 г.). «Линкомицин. XI. Синтез и структура клиндамицина, сильнодействующего антибактериального агента». Журнал медицинской химии . 13 (4): 616–619. DOI : 10.1021 / jm00298a007 . ISSN 0022-2623 . PMID 4916317 .
- ^ а б Spížek, J .; Ezanka, T. (2004-02-05). «Линкомицин, клиндамицин и их применение». Прикладная микробиология и биотехнология . 64 (4): 455–464. DOI : 10.1007 / s00253-003-1545-7 . ISSN 0175-7598 . PMID 14762701 . S2CID 7870760 .
- ^ Шлюнцен, Франк; Заривач, Раз; Хармс, Йорг; Башан, Анат; Тоциль, Анте; Альбрехт, Рената; Йонатх, Ада; Франчески, Франсуа (октябрь 2001 г.). «Структурные основы взаимодействия антибиотиков с пептидилтрансферазным центром у эубактерий». Природа . 413 (6858): 814–821. Bibcode : 2001Natur.413..814S . DOI : 10.1038 / 35101544 . ISSN 0028-0836 . PMID 11677599 . S2CID 205022511 .
- ^ Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосомах Мартин Ловмар и Монс Эренберг
- ^ Тенсон, Танель; Ловмар, Мартин; Эренберг, Монс (25 июля 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосомах». Журнал молекулярной биологии . 330 (5): 1005–1014. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00662-4 . ISSN 0022-2836 . PMID 12860123 .
- ^ Weisblum, B (март 1995 г.). «Устойчивость к эритромицину путем модификации рибосом» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 39 (3): 577–585. DOI : 10.1128 / aac.39.3.577 . ISSN 0066-4804 . PMC 162587 . PMID 7793855 .
- ^ а б Леклерк, Роланд (февраль 2002 г.). «Механизмы устойчивости к макролидам и линкозамидам: природа элементов устойчивости и их клиническое значение» . Клинические инфекционные болезни . 34 (4): 482–492. DOI : 10.1086 / 324626 . ISSN 1058-4838 . PMID 11797175 . S2CID 14714107 .
- ^ а б Робертс, Мэрилин К .; Сатклифф, Джойс; Курвалин, Патрис; Дженсен, Ларс Бого; Руд, Джулиан; Сеппала, Елена (1999-12-01). «Номенклатура детерминант устойчивости к макролидам и макролидам, линкозамидам и стрептограминам B» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 43 (12): 2823–2830. DOI : 10.1128 / AAC.43.12.2823 . ISSN 0066-4804 . PMC 89572 . PMID 10582867 .
- ^ Tait-Kamradt, A .; Дэвис, Т .; Аппельбаум, ПК; Депардье, Ф .; Courvalin, P .; Petitpas, J .; Wondrack, L .; Уокер, А .; Джейкобс, MR (2000-12-01). «Два новых механизма устойчивости к макролидам в клинических штаммах Streptococcus pneumoniae из Восточной Европы и Северной Америки» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 44 (12): 3395–3401. DOI : 10,1128 / AAC.44.12.3395-3401.2000 . ISSN 0066-4804 . PMC 90211 . PMID 11083646 .
- ^ Йылмаз, Чигдем; Оздженгиз, Гюлай (2017-06-01). «Антибиотики: фармакокинетика, токсичность, резистентность и множественные лекарственные отталкивающие насосы». Биохимическая фармакология . 133 : 43–62. DOI : 10.1016 / j.bcp.2016.10.005 . ISSN 0006-2952 . PMID 27765485 . S2CID 25336534 .
- ^ Сатклифф, Дж; Тайт-Камрадт, А; Вондрак, Л. (август 1996). «Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, устойчивые к макролидам, но чувствительные к клиндамицину: общий образец резистентности, опосредованный системой оттока» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 40 (8): 1817–1824. DOI : 10.1128 / aac.40.8.1817 . ISSN 0066-4804 . PMC 163423 . PMID 8843287 .
- ^ Боздоган, Бюлент; Беррезуга, Латифа; Куо, Мин-Шан; Юрек, Дэвид А .; Фарли, Кэтлин А .; Стокман, Брайан Дж .; Леклерк, Роланд (1999-04-01). «Новый ген устойчивости, linB, придающий устойчивость к линкозамидам путем нуклеотидилирования в Enterococcus faecium HM1025» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 43 (4): 925–929. DOI : 10.1128 / AAC.43.4.925 . ISSN 0066-4804 . PMC 89227 . PMID 10103201 .
- ^ «Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарное руководство Merck» . Ветеринарное руководство Мерк . Проверено 10 ноября 2018 .
- ^ Osono, T .; Умедзава, Х. (июль 1985 г.). «Фармакокинетика макролидов, линкозамидов и стрептограминов». Журнал антимикробной химиотерапии . 16 Дополнение A: 151–166. DOI : 10.1093 / JAC / 16.suppl_a.151 . ISSN 0305-7453 . PMID 3932301 .
- ^ Джонсон, JD; Рука, WL; Фрэнсис, JB; King-Thompson, N .; Корвин, Р.В. (март 1980 г.). «Поглощение антибиотика альвеолярными макрофагами». Журнал лабораторной и клинической медицины . 95 (3): 429–439. ISSN 0022-2143 . PMID 7354244 .
- ^ Greenwood, D .; Ирвинг, WL (2012-01-01). Противомикробные средства . Медицинская микробиология . С. 54–68. DOI : 10.1016 / B978-0-7020-4089-4.00020-2 . ISBN 9780702040894.
- ^ Leyden, JJ; Бергер, RS; Данлэп, ИП; Эллис, CN; Коннолли, Массачусетс; Леви, С.Ф. (2001). «Сравнение эффективности и безопасности комбинированного геля для местного применения пероксида бензоила и клиндамицина с пероксидом бензоила, клиндамицином и гелем носителя при лечении обыкновенных угрей». Американский журнал клинической дерматологии . 2 (1): 33–39. DOI : 10.2165 / 00128071-200102010-00006 . ISSN 1175-0561 . PMID 11702619 . S2CID 22486823 .
- ^ Аннане, Джиллали; Клер, Бернард; Саломон, Жером (август 2004 г.). «Лечение синдрома токсического шока с помощью антибиотиков». Мнение эксперта по фармакотерапии . 5 (8): 1701–1710. DOI : 10.1517 / 14656566.5.8.1701 . ISSN 1744-7666 . PMID 15264985 . S2CID 24494787 .
- ^ Лелл, Бертран; Кремснер, Питер Г. (август 2002 г.). «Клиндамицин как противомалярийный препарат: обзор клинических испытаний» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 46 (8): 2315–2320. DOI : 10,1128 / AAC.46.8.2315-2320.2002 . ISSN 0066-4804 . PMC 127356 . PMID 12121898 .
- ^ Ламонт, Ронни Ф. (март 2005 г.). «Могут ли антибиотики предотвратить преждевременные роды - споры за и против». BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии . 112 Дополнение 1: 67–73. DOI : 10.1111 / j.1471-0528.2005.00589.x . ISSN 1470-0328 . PMID 15715599 . S2CID 25572794 .
- ^ https://web.archive.org/web/20111008040952/http://www.pediatricsupersite.com/view.aspx?rid=35957
- ^ «Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарное руководство Merck» . Ветеринарное руководство Мерк . Проверено 23 ноября 2018 .
- ^ де Гроот, Марк CH; ван Пуйенбрук, Эжен П. (октябрь 2007 г.). «Клиндамицин и вкусовые расстройства» . Британский журнал клинической фармакологии . 64 (4): 542–545. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2007.02908.x . ISSN 0306-5251 . PMC 2048568 . PMID 17635503 .