Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мекамиламин
Mecamylamine3.svg
Клинические данные
Торговые наименованияИнверсин, Векамил
AHFS / Drugs.comИнформация о лекарствах для потребителей
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками40%
Идентификаторы
  • (1 S , 2 R , 4 R ) - N , 2,3,3-Тетраметилбицикло [2.2.1] гептан-2-амин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.433 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 11 H 21 N
Молярная масса167,296  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • N ([C @@] 2 ([C @@ H] 1CC [C @@ H] (C1) C2 (C) C) C) C
  • InChI = 1S / C11H21N / c1-10 (2) 8-5-6-9 (7-8) 11 (10,3) 12-4 / h8-9,12H, 5-7H2,1-4H3 / t8- , 9 +, 11 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Mecamylamine ( ИНН , ЗАПРЕТ , или мекамиламин гидрохлорид ( USAN ), фирменные знаки Inversine , Vecamyl [1] ) является неселективным , неконкурентным антагонистом из никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChRs) , который был введен в 1950 - х годах в качестве антигипертензивного препарата . [2] В Соединенных Штатах он был добровольно снят с рынка в 2009 году, но был выведен на рынок в 2013 году как Vecamyl и в конечном итоге продавался компанией Turing Pharmaceuticals . [3][4]

Химически мекамиламин является вторичным алифатическим амином с pK aH 11,2 [5]

Фармакология и клиническое применение [ править ]

Mecamylamine был использован в качестве орально-активного ганглиоблокатора в лечении вегетативной дисрефлексии и гипертонии , [6] , но, как и большинство ганглиоблокатора, он чаще используются в настоящее время в качестве исследовательского инструмента.

Мекамиламин также иногда используется как лекарство от привыкания, чтобы помочь людям бросить курить табак [7], и в настоящее время он более широко используется для этого применения, чем для снижения артериального давления. Считается, что этот эффект связан с блокированием никотиновых рецепторов α3β4 в головном мозге. Сообщалось также о стойком облегчении тиков при синдроме Туретта, когда ряд более часто используемых агентов не помогал. [ требуется медицинская цитата ]

В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II у индийских пациентов с большой депрессией ( S ) -мекамиламин (TC-5214) показал эффективность в качестве дополнительной терапии. Это первое существенное свидетельство того, что соединения, в которых первичной фармакологией является антагонизм нейрональным никотиновым рецепторам, будут обладать антидепрессивными свойствами. [8] [9] TC-5214 в настоящее время находится на стадии III клинической разработки в качестве дополнительного лечения и на стадии II в качестве монотерапевтического лечения большой депрессии. Первые результаты испытаний фазы III показали, что TC-5214 не смог достичь основной цели, и испытание не воспроизвело эффекты, которые были обнадеживающими в испытании фазы II. [10] [11]Развитие финансируется Targacept и AstraZeneca. [12] Это не дало значимых, положительных результатов для пациентов, измеренных по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга после восьми недель лечения по сравнению с плацебо.

( S ) - (+) - Мекамиламин медленнее диссоциирует от рецепторов α4β2 и α3β4, чем ( R ) - (-) - энантиомер . [13]

Группа компаний Merck в 1962 г. сообщила о большом исследовании SAR для мекамиламина и его аналогов. [14] Другое, более недавнее исследование SAR было проведено Suchocki et al. [15]

Подробный обзор фармакологии мекамиламина был опубликован в 2001 году [16].

Токсикология [ править ]

LD 50 для соли HCl [17] у мышей: 21 мг / кг (IV); 37 мг / кг (внутрибрюшинно); 96 мг / кг (перорально). [18]

История [ править ]

Мекамиламин был выведен на рынок компанией Merck & Co. в 1950-х годах; в 1996 году Merck продала этот актив Layton Bioscience . [19] В 2002 году Таргасепт приобрел его у Лейтона, намереваясь использовать его для лечения заболеваний ЦНС. [20] Таргасепт добровольно снял мекамиламин с рынка в 2009 году [21] по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью. [22] Manchester Pharmaceuticals вернула препарат на рынок в 2013 году. [23] Retrophin приобрел Манчестер в 2014 году [24], а после того, как Мартин Шкрели был вынужден покинуть Retrophin, в 2014 году его новая компания, Turing Pharmaceuticals, приобрела права на мекамиламин у компании Retrophin. [25]

См. Также [ править ]

  • Бупропион
  • Скополамин

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Мекамиламин» . наркотики.com . Проверено 15 мая 2015 года .
  2. ^ Bacher I, Wu B, Shytle DR, Джордж TP (ноябрь 2009). «Мекамиламин - антагонист никотиновых рецепторов ацетилхолина с потенциалом для лечения нейропсихиатрических расстройств». Мнение эксперта по фармакотерапии . 10 (16): 2709–21. DOI : 10.1517 / 14656560903329102 . PMID 19874251 . S2CID 25690407 .  
  3. ^ "Профиль препарата: Мекамиламин - Таргацепт" .
  4. ^ «Наркотики @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 16 октября 2017 .
  5. ^ Schanker LS, Shore PA, Броди BB, Хогбен CA (1957). «Всасывание лекарств из желудка. I. Крыса». J. Pharmacol. Exp. Ther . 120 (4): 528–39. PMID 13476377 . 
  6. ^ TO Soine (1966). CO Wilson, O. Gisvold и RF Doerge (ed.). Учебник по органической лекарственной и фармацевтической химии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт. С. 468–546.
  7. ^ Shytle RD, Пенни E, Silver AA, Goldman J, Sanberg PR (июль 2002). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований» . J Hum Hypertens . 16 (7): 453–7. DOI : 10.1038 / sj.jhh.1001416 . PMID 12080428 . 
  8. ^ Липпиелло П.М., Бивер Дж.С., Гатто Г.Дж. и др. (2008). «TC-5214 (S - (+) - мекамиламин): модулятор нейронных никотиновых рецепторов с антидепрессивной активностью» . CNS Neurosci Ther . 14 (4): 266–77. DOI : 10.1111 / j.1755-5949.2008.00054.x . PMC 6494058 . PMID 19040552 .  
  9. ^ Rabenstein RL, Caldarone BJ, Picciotto MR (декабрь 2006). «Никотиновый антагонист мекамиламин оказывает действие, подобное антидепрессанту, у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом субъединицы бета2- или альфа7-никотинового рецептора ацетилхолина». Психофармакология . 189 (3): 395–401. DOI : 10.1007 / s00213-006-0568-z . PMID 17016705 . S2CID 6395092 .  
  10. ^ Джон Кэрролл. «Key AZ / Targacept депрессивный препарат провалил первый тест фазы III» . Fiercebiotech.com . Проверено 9 ноября 2011 .
  11. ^ "Акции Targacept падают после того, как медицина депрессии не достигла цели" . News.businessweek.com. 2007-01-15 . Проверено 9 ноября 2011 .[ постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ «Трубопровод AstraZeneca по состоянию на 27 января 2011 г.» . Проверено 9 ноября 2011 .
  13. ^ Папка RL, Sanberg PR, Shytle RD (май 2001). «Анализ стереоизомеров мекамиламина на подтипы никотиновых рецепторов человека» . J. Pharmacol. Exp. Ther . 297 (2): 646–56. PMID 11303054 . 
  14. ^ Stone CA, Torchiana ML, Meckelnberg KL, Stavorski J, Sletzinger M, Stein GA, Ruyle WV, Reinhold DF, Gaines WA, Arnold H, Pfister K и др. (1962). "Химия и взаимосвязь структура-активность мекамиламина и производных". J Med Pharm Chem . 91 (4): 665–90. DOI : 10.1021 / jm01239a001 . PMID 14061006 . 
  15. ^ Suchocki, JA; Май, EL; Мартин, Т.Дж.; Джордж, С .; Мартин, Б. Р. (1991). «Синтез аналогов 2-экзо- и 2-эндомекамиламинов. Соотношения структура-активность для антагонизма никотина в центральной нервной системе». Журнал медицинской химии . 34 (3): 1003–1010. DOI : 10.1021 / jm00107a019 . PMID 2002445 . 
  16. ^ Янг, JM; и другие. (2001). «Мекамиламин: новые терапевтические применения и профиль токсичности / риска». Clin. Ther . 23 (4): 532–565. DOI : 10.1016 / s0149-2918 (01) 80059-X . PMID 11354389 . 
  17. ^ Принимая во внимание период времени, когда были получены эти данные, они предположительно относятся к соли HCl рацемического препарата.
  18. ^ Спинкс, А .; и другие. (1958). «Фармакологические действия пемпидина и его этилового гомолога» . Br. J. Pharmacol. Chemother . 13 (4): 501–520. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1958.tb00246.x . PMC 1481871 . PMID 13618559 .  
  19. ^ Shytle, RD; Пенни, E; Серебро, AA; Гольдман, Дж; Санберг, PR (июль 2002 г.). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований» . Журнал гипертонии человека . 16 (7): 453–7. DOI : 10.1038 / sj.jhh.1001416 . PMID 12080428 . 
  20. ^ «Пресс-релиз: Targacept, Inc. приобретает продаваемое лекарство, чтобы расширить свой портфель ЦНС | Оценить» . Targacept через Evaluate . 27 августа 2002 г.
  21. ^ "Уведомительное письмо от Targacept" (PDF) . FDA. 4 июня 2009 г.
  22. ^ «Определение, что таблетка INVERSINE (Mecamylamine Hydrochloride) и шесть других лекарственных препаратов не были сняты с продажи по причинам безопасности или эффективности» . Федеральный регистр. 28 июля 2011 г.
  23. ^ "Пресс-релиз: Манчестер объявляет об одобрении Векамила FDA" . Manchester Pharamceuticals через Evaluate . 1 мая 2013.
  24. ↑ Фидлер, Бен (13 февраля 2014 г.). «Акции Retrophin бум после выкупа Manchester Pharma» . Xconomy .
  25. ↑ Фидлер, Бен (10 августа 2015 г.). «Шкрели возглавляет раунд на $ 90 млн для нового стартапа, Turing Pharma | Xconomy» . Xconomy .