Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Mechlorethamine )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хлорметин
Скелетная формула хлорметина
Модель заполнения пространства молекулы хлорметина
Имена
Предпочтительное название IUPAC
2-хлор- N- (2-хлорэтил) -N- метилэтан-1-амин
Другие имена
Бис (2-хлорэтил) (метил) амин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.000.110 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 200-120-5
КЕГГ
MeSHМехлорэтамин
Номер RTECS
  • IA1750000
UNII
Номер ООН2810
  • InChI = 1S / C5H11Cl2N / c1-8 (4-2-6) 5-3-7 / h2-5H2,1H3 проверитьY
    Ключ: HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • CN (CCCl) CCCl
Характеристики
C 5 H 11 Cl 2 N
Молярная масса156,05  г · моль -1
ВнешностьБесцветная жидкость
ЗапахРыбный, аммиачный
журнал P0,91
Фармакология
D08AX04 ( ВОЗ ) L01AA05 ( ВОЗ )
Данные лицензии
  • Внутриполостной
  • Внутриперикардиальный
  • Внутривенный
  • Актуальные
Фармакокинетика :
Биологический период полураспада
<1 минута
Экскреция
50% (почек)
Легальное положение
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Родственные соединения
Родственные амины
  • Диметиламин
  • Триметиламин
  • N- нитрозодиметиламин
  • Диэтиламин
  • Триэтиламин
  • Диизопропиламин
  • Диметиламинопропиламин
  • Диэтилентриамин
  • N , N- диизопропилэтиламин
  • Триизопропиламин
  • Трис (2-аминоэтил) амин
  • HN1 (азотный иприт)
  • HN3 (азотный иприт)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Хлорметин ( INN , BAN ), также известный как мехлорэтамин ( USAN , USP ), мустин , HN2 и (в постсоветских государствах ) эмбихин (эмбихин), представляет собой азотный иприт, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Mustargen . Это прообраз алкилирующих агентов , группа противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Он работает путем связывания с ДНК, сшивания двух цепей и предотвращения дублирования клеток. Он связывается с азотом N7 на основе гуанина ДНК . Поскольку химическое веществоволдыря , его использование строго ограничено Конвенцией по химическому оружию, где оно классифицируется как вещество Списка 1 .

Мехлорэтамин относится к группе азотистых алкилирующих агентов иприта . [1] [2] [3]

Использует [ редактировать ]

Он был преобразован в аналог эстрогена эстрамустина фосфат , используемый для лечения рака простаты . Он также может использоваться в химической войне, где он имеет кодовое название HN2 . Это химическое вещество представляет собой азотный горчичный газ и мощный везикант . Исторически сложилось так, что некоторые применения мехлорэтамина включали лимфоидные злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина, лимфосаркома, хронический миелоцитарный лейкоз, истинная полицитемия и бронхогенная карцинома [4]. Мехлорэтамин часто вводят внутривенно [5].но при добавлении в состав для местного применения его также можно использовать для лечения кожных заболеваний. Были проведены исследования, демонстрирующие эффективность местного применения мехлорэтамина при кожной Т-клеточной лимфоме грибовидного типа. [6] [7] [8]

Еще одно важное применение хлорметина - синтез петидина (меперидина). [9]

Побочные эффекты и токсичность [ править ]

Мехлоретамин - высокотоксичный препарат, особенно для беременных, кормящих женщин или женщин детородного возраста. [10] [11] При достаточно высоких уровнях воздействие может привести к летальному исходу. [3]

Побочные эффекты мехлорэтамина зависят от препарата. [12] При использовании в химической войне он может вызывать иммуносупрессию и повреждение слизистых оболочек глаз, кожи и дыхательных путей. Слизистые оболочки и влажная или поврежденная кожа больше страдают от воздействия HN-2. Хотя симптомы воздействия обычно проявляются позже, повреждение ДНК, которое оно вызывает, происходит очень быстро. Более серьезные воздействия вызывают более быстрое развитие симптомов. Сначала развиваются глазные симптомы, в первые 1-2 часа (сильное воздействие) или 3-12 часов (легкое или умеренное воздействие), затем появляются симптомы со стороны дыхательных путей (2-6 / 12-24 часа) и кожные симптомы (6-48 часов). Жаркая влажная погода сокращает скрытый (бессимптомный) период. [3]

Симптомы токсического воздействия HN-2 различаются в зависимости от пути воздействия. Воздействие на глаза вызывает слезотечение (слезоотделение), жжение, раздражение, зуд, ощущение песка или сухости, блефароспазм (спазм век) и миоз (точечные зрачки). Более серьезные случаи вызывают отек (отек из-за скопления жидкости) век, светобоязнь (повышенная чувствительность к свету), сильную боль, изъязвление роговицы и слепоту. [3]

Вдыхание хлорметина приводит к последовательному повреждению верхних и нижних дыхательных путей, причем более серьезные воздействия вызывают более быстрое повреждение нижних отделов дыхательных путей. Ранние симптомы включают ринорею (насморк), носовое кровотечение (кровотечение из носа), глухой голос, чихание, лающий кашель и одышку (у курильщиков и астматиков). Более поздние симптомы включают боль в носу / пазухах и воспаление дыхательных путей. В тяжелых случаях может наблюдаться эпителиальный некроз дыхательных путей, вызывающий образование псевдомембран, которые могут препятствовать прохождению дыхательных путей. Может развиться пневмония и привести к летальному исходу. [3]

Облучение кожи в основном вызывает эритему (покраснение) и образование пузырей (вздутия) сначала, но поглощение через кожу вызывает системную токсичность. В случаях, когда поражено более 25% кожи, вероятен смертельный исход. [3]

Хотя проглатывание происходит редко, проглатывание мехлорэтамина вызывает серьезные химические ожоги желудочно-кишечного тракта и сопутствующую тошноту, рвоту, диарею, боль в животе и кровотечение. [3]

Долгосрочные последствия острого или хронического воздействия хлорметина вызваны повреждением иммунной системы . Белые клетки крови подсчитывает падение, увеличивая риск инфекции, и красные кровяные клетки и тромбоциты подсчитывают также могут снизиться из - за костный мозг повреждение. В результате воздействия могут возникать хронические глазные инфекции, но слепота носит временный характер. Долгосрочное воздействие на дыхательную систему включает аносмию (неспособность чувствовать запах), агевзию (неспособность ощущать вкус), воспаление, хронические инфекции, фиброз и рак. Кожа, поврежденная HN2, может изменить пигментацию или покрыться рубцами, что в конечном итоге может привести к развитию рака. [3]

История [ править ]

Влияние пузырьков (пузырей) в виде горчичного газа (серный иприт, бис (2-хлорэтил) сульфид) на костный мозг и лейкоциты было известно со времен Первой мировой войны. [13] В 1935 году несколько направлений химических и биологических исследований дали результаты, которые будут изучены после начала Второй мировой войны. Было обнаружено пузырьковое действие семейства химических веществ, связанных с серным ипритом, но с азотом, замещающим серу - так родились «азотные иприты». [14] Впервые был синтезирован хлорметин (мехлорэтамин) азотного иприта. [15] А действие серного иприта на опухоли у лабораторных животных было исследовано впервые. [16]

После вступления США во Вторую мировую войну азотные иприты были кандидатами в боевые химические вещества, и их исследования были инициированы Управлением научных исследований и разработок ( OSRD ). OSRD заключила контракты на их обучение с двумя университетами - Йельским и Чикагским университетами. Вдохновленные, возможно, предварительным исследованием 1935 года, обе группы независимо друг от друга решили проверить, существует ли полезная с медицинской точки зрения дифференциальная токсичность между опухолями животных и животных. [17] Фармакологи Йельского университета Луис Гудман и Альфред Гилман были первыми, кто 27 августа 1942 года провел клиническое испытание с использованием агента HN3 (трис (2-хлорэтил) амин) на пациенте, известном как JD [18] [19] [20]

В следующем году группа из Чикаго, возглавляемая Леоном О. Якобсоном, провела испытания с HN2 (хлорметин), который был единственным агентом в этой группе, который в конечном итоге увидел клиническое применение. Секретность военного времени не позволила опубликовать любую из этих новаторских работ по химиотерапии, но статьи были опубликованы после того, как в 1946 году прекратилась военная секретность [21].

Дальнейшие клинические испытания после войны, проведенные Корнелиусом П. Роудсом в Мемориале Слоан-Кеттеринг , помогли установить медицинскую ценность препарата при болезни Ходжкина и некоторых других лимфомах и лейкозах .

Химия [ править ]

Хлорметин горюч и в экстремальных условиях становится взрывоопасным. Он может реагировать с металлами с образованием газообразного водорода. [3]

См. Также [ править ]

  • Азотные горчицы
    • HN1
    • HN3

Ссылки [ править ]

  1. ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Марано F (март 2000). «Защита от цитотоксических эффектов, вызванных мехлорэтамином иприта азота на эпителиальные клетки бронхов человека in vitro» . Toxicol. Sci . 54 (1): 212–21. DOI : 10.1093 / toxsci / 54.1.212 . PMID  10746948 .
  2. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Принципы онкологической фармакотерапии" в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Управление раком: мультидисциплинарный подход . 11 изд. 2008 г.
  3. ^ a b c d e f g h i "CDC - База данных по безопасности и охране здоровья при чрезвычайных ситуациях: агент на волдырях: АЗОТНАЯ ГОРЧИЦА HN-2 - NIOSH" . www.cdc.gov . Проверено 20 апреля 2016 .
  4. ^ Банн-младший, Пенсильвания; Хоффман, SJ; Норрис, Д; Golitz, LE; Элинг, Дж. Л. (1994). «Системная терапия кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный микоз и синдром Сезари)». Анналы внутренней медицины . 121 (8): 592–602. DOI : 10.7326 / 0003-4819-121-8-199410150-00007 . PMID 8085692 . S2CID 22909007 .  
  5. ^ Medline (2012). Мехлорэтамин. Получено с https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html.
  6. ^ Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L. Актуальная терапия азотом ипритом у пациентов с грибовидным микозом или парапсориазом. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Февраль; 27 (2): 163-8.
  7. ^ Galper SL, Smith BD, Wilson LD. Диагностика и лечение грибовидных микозов. Онкология (Уиллистон-Парк). 2010 Май; 24 (6): 491-501.
  8. ^ Lessin SR, Duvic M, Guitart J, Pandya AG, Strober BE, Olsen EA, Hull CM, Knobler EH, Rook AH, Kim EJ, Naylor MF, Adelson DM, Kimball AB, Wood GS, Sundram U, Wu H, Kim YH. Местная химиотерапия при кожной Т-клеточной лимфоме: положительные результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности нового 0,02% геля мехлоретамина при грибовидном микозе. JAMA Dermatol. 2013 Янв; 149 (1): 25-32.
  9. ^ McErlane, KM; Вуд, RJ; Matsui, F; Lovering, EG (июль 1978 г.). «Примеси в лекарствах II: меперидин и его составы». Журнал фармацевтических наук . 67 (7): 958–961. DOI : 10.1002 / jps.2600670723 . PMID 660515 . 
  10. ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Вкладыш в Мустарген. Получено с https://www.drugs.com/pro/mustargen.html.
  11. ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Вкладыш в пакет Valchlor. Получено с http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf
  12. ^ Mustargen и Valchlor
  13. ^ Крумбхаар EB, Крумбхаар HD (1919). «Кровь и костный мозг при отравлении желтым перекрестным газом (ипритом): изменения, происходящие в костном мозге при смертельных случаях» . J Med Res . 40 (5): 497–508. DOI : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 . 
  14. ^ Уорд, Кайл (1935). «Хлорированные этиламины - новый тип уксусного вещества». Варенье. Chem. Soc . 57 (5): 914–916. DOI : 10.1021 / ja01308a041 .
  15. ^ В. Прелог, В. Штепан (1935). "Новый синтез пиперазинов N-monoalcoylées (VIIième сообщение о бис- [β-галогеноэтил] -аминах)". Сборник чехословацких химических сообщений . 7 : 93–102. DOI : 10.1135 / cccc19350093 .
  16. ^ Berenblum И. (1935). «Экспериментальное ингибирование индукции опухоли горчичным газом и другими соединениями». Журнал патологии и бактериологии . 40 (3): 549–558. DOI : 10.1002 / path.1700400312 .
  17. Перейти ↑ Einhorn, J. (1985). «Азотная горчица: источник химиотерапии рака». Int J Radiat Oncol Biol Phys . 11 (7): 1375–1378. DOI : 10.1016 / 0360-3016 (85) 90254-8 . PMID 3891698 . 
  18. ^ Альфред Гилман, Фредерик С. Филипс (1946). «Биологические действия и терапевтические применения B-хлорэтиламинов и сульфидов». Наука . 103 (2675): 409–436. Bibcode : 1946Sci ... 103..409G . DOI : 10.1126 / science.103.2675.409 . PMID 17751251 . 
  19. ^ Гилман, Альфред (1963). «Первые клинические испытания азотистого иприта». Am J Surg . 105 (5): 574–578. DOI : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 . 
  20. ^ Фенн, Джон Э .; и другие. (2011). «Первое использование внутривенного химиотерапевтического лечения рака: исправление рекордов». Журнал Американского колледжа хирургов . 212 (3): 413–417. DOI : 10.1016 / j.jamcollsurg.2010.10.018 . PMID 21247779 . 
  21. ^ Jacobson LO, Spurr CL, Бэррон Е., Смит Т., Lushbaugh С., Дик Ф. (1946). «Азотная горчичная терапия: исследования влияния гидрохлорида метил-бис (бета-хлорэтил) амина на неопластические заболевания и родственные заболевания кроветворной системы». ДЖАМА . 132 (2675): 263–271. DOI : 10,1001 / jama.1946.02870400011003 . PMID 20997209 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • Профиль онкологического агентства Британской Колумбии
  • «Хлорметин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.