Медроксипрогестерона ацетат

Медроксипрогестерона ацетат

Клинические данные
Произношение	/ М ɛ ˌ д г ɒ K сек я р г oʊ dʒ ɛ ы т ər oʊ п æ с ɪ т eɪ т / мне- DROKS -ее-proh- JES -tər-Ohn АСС -i-Tayt [1]
Торговые наименования	Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix и другие [2]
Другие имена	MPA; ДМПА; Метилгидроксипрогестерона ацетат; Метилацетоксипрогестерон ; КАРТА; Метипрегнон; Метипрегнон; 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона ацетат; 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон; 6α-метил-17α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дионацетат; NSC-26386
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604039
Пути администрирования	Внутрь , сублингвально , внутримышечно , подкожно.
Класс препарата	Гестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин ; Стероидные антиандрогены
Код УВД	G03AC06 ( ВОЗ ) G03DA02 ( ВОЗ ), L02AB02 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S4 (только по рецепту) США : только ℞ В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Устно: ~ 100% [3] [4]
Связывание с белками	88% (до альбумина ) [4]
Метаболизм	Печень ( гидроксилирование ( CYP3A4 ), восстановление , конъюгация ) [5] [3] [8]
Ликвидация Период полураспада	Внутрь: 12–33 часа [5] [3] В / м ( водн. Сусп. ): ~ 50 дней [6] П / к ( вод. Сусп. ): ~ 40 дней [7]
Экскреция	Моча (в виде конъюгатов ) [5]
Идентификаторы
Название ИЮПАК [(6 S , 8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-ацетил-6,10,13-триметил-3-оксо-2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16-декагидро- 1H -циклопента [ a ] фенантрен-17-ил] ацетат
Количество CAS	71-58-9
PubChem CID	6279
IUPHAR / BPS	2879
DrugBank	DB00603
ChemSpider	6043
UNII	C2QI4IOI2G
КЕГГ	C08150 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 6716
ЧЭМБЛ	ChEMBL717 Y
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID0025527
ECHA InfoCard	100.000.689
Химические и физические данные
Формула	С 24 Н 34 О 4
Молярная масса	386,532  г · моль -1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	От 207 до 209 ° C (от 405 до 408 ° F)
Улыбки C [C @ H] 1C [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @@] 3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) [C @@] 4 (C1 = CC (= O) CC4) C
ИнЧИ InChI = InChI = 1S / C24H34O4 / c1-14-12-18-19 (22 (4) 9-6-17 (27) 13-21 (14) 22) 7-10-23 (5) 20 (18) 8-11-24 (23,15 (2) 25) 28-16 (3) 26 / ч 13-14,18-20H, 6-12H2,1-5H3 / t14-, 18 +, 19-, 20-, 22 +, 23-, 24- / м0 / с1 Ключ: PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
(проверять)

Медроксипрогестерона ацетат ( МРА ), также известный как депо медроксипрогестерона ацетат ( ПОУД ) в инъекционной форме и продаются под торговой маркой Депо-Провера среди прочего, является гормональное лечение от прогестина типа. ^{[9] [3]} Он используется как метод контроля над рождаемостью и как часть менопаузальной гормональной терапии . ^{[9] [3]} Он также используется для лечения эндометриоза , аномального маточного кровотечения , аномальной сексуальности у мужчин и некоторых типоврак . ^[9] Препарат доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . ^{[10] [11]} Его принимают внутрь , под язык или путем инъекции в мышцу или жир . ^[9]

Общие побочные эффекты включают нарушения менструального цикла, такие как отсутствие менструации , боли в животе и головные боли . ^[9] Более серьезные побочные эффекты включают потерю костной массы , образование тромбов , аллергические реакции и проблемы с печенью . ^[9] Не рекомендуется использовать во время беременности, так как это может нанести вред ребенку . ^[9] МР является искусственным прогестаген , и как таковые активирует рецептор прогестерона , тобиологическая мишень из прогестерона . ^[3] Он также обладает слабой глюкокортикоидной активностью и очень слабой андрогенной активностью, но не имеет другой важной гормональной активности. ^{[3] [12]} Благодаря своей прогестагенной активности, MPA снижает выработку гонадотропинов в организме и может подавлять уровень половых гормонов . ^[13] Он работает как форма контроля над рождаемостью, предотвращая овуляцию . ^[9]

MPA был открыт в 1956 году и был представлен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1959 году. ^{[14] [15] [9]} Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[16] МПА является наиболее широко используемым прогестином в гормональной терапии менопаузы и в противозачаточных средствах, содержащих только прогестагены . ^{[17] [18]} ДМПА одобрен для использования в качестве средства контроля над рождаемостью длительного действия более чем в 100 странах. ^{[19] [20]} В 2017 году это было 222-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов. ^{[21] [22]}

Медицинское использование [ править ]

Чаще всего MPA используется в форме DMPA в качестве инъекционного контрацептива длительного действия, содержащего только прогестагены, для предотвращения беременности у женщин. Это чрезвычайно эффективное противозачаточное средство при использовании в относительно высоких дозах для предотвращения овуляции . MPA также используется в сочетании с эстрогеном в гормональной терапии менопаузы у женщин в постменопаузе для лечения и предотвращения симптомов менопаузы, таких как приливы , атрофия влагалища и остеопороз . ^[3] Он используется в гормональной терапии менопаузы специально для предотвращения гиперплазии эндометрия и рака.в противном случае это было бы вызвано длительной безальтернативной терапией эстрогенами у женщин с интактной маткой . ^{[3] [23]} В дополнение к контрацепции и менопаузальной гормональной терапии, MPA используется при лечении гинекологических и менструальных нарушений, таких как дисменорея , аменорея и эндометриоз . ^[24] Наряду с другими прогестинами, MPA был разработан для пероральной прогестагенной терапии, поскольку прогестерон (прогестагенный гормон, вырабатываемый человеческим организмом) нельзя было принимать перорально в течение многих десятилетий до процесса микронизации.была разработана и стала возможной с точки зрения фармацевтического производства . ^[25]

ДМПА снижает половое влечение у мужчин и используется как форма химической кастрации для контроля неуместного или нежелательного сексуального поведения у людей с парафилиями или гиперсексуальностью , в том числе у осужденных за сексуальные преступления . ^{[26] [27]} УД также используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы , как паллиативный стимулятор аппетита для онкологических больных, а при высоких дозах (800 мг в день) для лечения некоторого гормона-зависимых видов рака , включая рак эндометрия , рак почки , ирак груди . ^{[28] [29] [30] [31] [32]} МР также предписан в феминизации гормональной терапии для транссексуалов женщин из - за его прогестагенные и функциональные антиандрогенные эффекты. ^[33] Он использовался для задержки полового созревания у детей с преждевременным половым созреванием, но не подходит для этой цели, поскольку не может полностью подавить половое созревание. ^[34] ДМПА в высоких дозах также определенно эффективен при лечении гирсутизма . ^[35]

Хотя MPA не используется для лечения эпилепсии , было обнаружено, что он снижает частоту приступов и не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами. MPA не препятствует свертыванию крови и, по-видимому, улучшает параметры крови у женщин с серповидно-клеточной анемией . Точно так же MPA, по-видимому, не влияет на метаболизм в печени и может улучшить состояние при первичном билиарном циррозе и хроническом активном гепатите . У женщин, принимающих MPA, могут возникнуть кровянистые выделения вскоре после начала приема лекарств, но они обычно не настолько серьезны, чтобы требовать медицинского вмешательства. При более длительном применении аменорея(отсутствие менструации ) может произойти, как и нерегулярные менструации, которые являются основным источником неудовлетворенности, хотя оба могут привести к улучшению с дефицитом железа и риску воспалительного заболевания органов малого таза и часто не приводят к прекращению приема лекарства. ^[29]

Контроль рождаемости [ править ]

DMPA под торговыми марками, такими как Depo-Provera и Depo-SubQ Provera 104, используется в гормональных противозачаточных средствах в качестве инъекционных контрацептивов длительного действия, содержащих только прогестагены, для предотвращения беременности у женщин. ^{[38] [39]} Он вводится внутримышечно или подкожно и образует длительное депо , из которого он медленно высвобождается в течение нескольких месяцев. Для вступления в силу требуется одна неделя, если вводится после первых пяти дней цикла менструации, и действует немедленно, если вводится в течение первых пяти дней цикла менструации. По оценкам, процент отказов в первый год составляет около 0,3%. ^[40] MPA эффективен в предотвращении беременности, но не защищает отинфекции, передающиеся половым путем (ИППП).

Эффективность [ править ]

По оценкам Трассела, коэффициент неудач DMPA в первый год безупречного использования составляет 0,3% в среднем по результатам семи клинических испытаний. ^{[40] [41]} Это считалось идеальным использованием, потому что в клинических испытаниях измерялась эффективность во время фактического использования DMPA, определяемого как не более 14 или 15 недель после инъекции (т.е. не более чем на 1 или 2 недели с опозданием для следующей инъекции. ).

До 2004 года типичная частота отказов Трассела для DMPA была такой же, как и при его идеальном использовании : 0,3%. ^[42]

• По оценкам DMPA, частота отказов в первый год при типичном использовании = 0,3% в:
  • Противозачаточные технологии, 16-е пересмотренное издание (1994 г.) ^[43]
  • Противозачаточные технологии, 17-е пересмотренное издание (1998 г.) ^[44]
    • Принято в 1998 г. FDA для действующего Руководства по унифицированной маркировке противозачаточных средств ^[45]

В 2004 году, используя показатель отказов NSFG за 1995 год, Трасселл увеличил (в 10 раз) свой типичный показатель отказов при использовании DMPA с 0,3% до 3%. ^{[40] [41]}

• По оценкам DMPA, частота отказов в первый год типичного использования = 3% в:
  • Противозачаточные технологии, 18-е пересмотренное издание (2004 г.) ^[40]
  • Противозачаточные технологии, 19-е пересмотренное издание (2007 г.) ^[46]

Трасселл не использовал показатели отказов NSFG 1995 года в качестве типичных показателей неудач при использовании двух других тогда еще недавно доступных контрацептивов длительного действия, имплантата Norplant (2,3%) и медной ВМС ParaGard T 380A (3,7%), которые были (как и в случае DMPA ). ) на порядок выше, чем в клинических исследованиях. Так как Norplant и ParaGard не допускают ошибки пользователя, их гораздо более высокий уровень отказов в NSFG в 1995 г. был отнесен Трасселом к ​​завышению сведений о контрацептивах во время зачатия, которое привело к живорождению. ^{[40] [47] [41]}

Преимущества [ править ]

DMPA имеет ряд преимуществ и преимуществ: ^{[48] [49] [39] [50]}

• Высокоэффективен для предотвращения беременности.
• Вводится каждые 12 недель. Единственное постоянное действие - назначать последующие инъекции каждые двенадцать недель и отслеживать побочные эффекты, чтобы гарантировать, что они не потребуют медицинской помощи.
• Нет эстрогена . Нет повышенного риска тромбоза глубоких вен , тромбоэмболии легочной артерии , инсульта или инфаркта миокарда .
• Минимальные лекарственные взаимодействия (по сравнению с другими гормональными контрацептивами ).
• Снижение риска рака эндометрия . ДМПА снижает риск рака эндометрия на 80%. ^{[51] [52] [53]} Считается, что снижение риска рака эндометрия у пользователей DMPA связано как с прямым антипролиферативным действием прогестогена на эндометрий, так и с косвенным снижением уровня эстрогена за счет подавления развития фолликулов яичников. ^[54]
• Снижение риска железодефицитной анемии , воспалительных заболеваний органов таза (PID) , внематочной беременности , ^{[55] [56]} и миома матки .
• Уменьшение симптомов эндометриоза .
• Снижение частоты первичной дисменореи , боли при овуляции и функциональных кист яичников .
• Снижение частоты приступов у женщин с эпилепсией . Кроме того, в отличие от большинства других гормональных контрацептивов, на противозачаточную эффективность DMPA не влияют индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты . ^[57]
• Снижение частоты и тяжести серповидно-клеточных кризов у женщин с серповидно-клеточной анемией. ^[39]

Министерство здравоохранения Соединенного Королевства с 2008 года активно продвигает использование обратимых контрацептивов длительного действия , особенно среди молодежи; ^{[58] в} соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и клинической практики от октября 2005 г. ^[59] Предоставление консультаций по этим методам контрацепции были включены в 2009 Качество и результаты Framework «хорошей практики» для первичной медицинской помощи. ^[60]

Сравнение [ править ]

Сторонники биоидентичной гормональной терапии считают, что прогестерон предлагает меньше побочных эффектов и улучшает качество жизни по сравнению с MPA. ^[61] Доказательства этой точки зрения были поставлены под сомнение; МПА лучше всасывается при приеме внутрь, с гораздо более длительным периодом полувыведения, что приводит к более стабильным уровням в крови ^[62], хотя это может привести к большей болезненности груди и более частым спорадическим вагинальным кровотечениям . ^[61] Эти два соединения не дифференцируются в их способности подавлять гиперплазию эндометрия , ^[61] и не либо увеличивают риск эмболии легочной артерии . ^[63]Эти два препарата не были адекватно сопоставлены в прямых тестах, чтобы сделать четкие выводы о безопасности и превосходстве. ^[25]

Доступные формы [ править ]

MPA доступен отдельно в форме пероральных таблеток 2,5, 5 и 10 мг , в виде микрокристаллической водной суспензии 150 мг / мл (1 мл) или 400 мг / мл (2,5 мл) для внутримышечной инъекции и в виде 104 мг ( 0,65 мл 160 мг / мл) микрокристаллической водной суспензии для подкожной инъекции . ^{[64] [65]} Он также продается в форме пероральных таблеток по 100, 200, 250, 400 и 500 мг; Пероральные суспензии 500 и 1000 мг; и в виде микрокристаллической водной суспензии 50 мг / мл для внутримышечной инъекции. ^{[66] [67]} Ранее также была доступна микрокристаллическая водная суспензия для внутримышечной инъекции 100 мг / мл. ^[64]В дополнение к составам с одним лекарственным средством, MPA доступен в форме пероральных таблеток в комбинации с конъюгированными эстрогенами (CEE), эстрадиолом и эстрадиолвалератом для использования в гормональной терапии менопаузы, а также доступен в комбинации с эстрадиола ципионатом в микрокристаллическом водном растворе. подвеска в качестве комбинированного инъекционного противозачаточного средства . ^{[10] [11] [64] [19]}

Depo-Provera - это торговая марка микрокристаллической водной суспензии DMPA на 150 мг, которую вводят внутримышечно . Укол необходимо вводить в бедро, ягодицу или дельтовидную мышцу четыре раза в год (каждые 11–13 недель) и обеспечивает защиту от беременности сразу после первой инъекции. ^[68]Depo-subQ Provera 104 - это разновидность исходного DMPA для внутримышечного введения, который представляет собой микрокристаллическую дозу 104 мг в водной суспензии, вводимую подкожно. Он содержит 69% MPA, обнаруженного в исходной формуле DMPA для внутримышечного введения. Его можно вводить с помощью инъекционной иглы меньшего размера, вводя лекарство чуть ниже кожи, а не в мышцу в животе или бедре. Эта подкожная инъекция утверждает, что снижает побочные эффекты DMPA, сохраняя при этом все те же преимущества исходного внутримышечного DMPA.

Противопоказания [ править ]

MPA обычно не рекомендуется из-за неприемлемого риска для здоровья или потому, что он не показан в следующих случаях: ^{[69] [70]}

Условия, при которых теоретические или доказанные риски обычно перевешивают преимущества использования DMPA:

• Множественные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний артерий
• Текущий тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии
• Мигрень с аурой при использовании ДМПА
• Перед оценкой необъяснимого вагинального кровотечения с подозрением на серьезное заболевание
• История рака груди и отсутствие доказательств текущего заболевания в течение пяти лет.
• Активное заболевание печени : (острый вирусный гепатит , тяжелый декомпенсированный цирроз , доброкачественные или злокачественные опухоли печени )
• Условия, вызывающие беспокойство по поводу дефицита эстрогена и снижения уровня ЛПВП, теоретически повышающего сердечно-сосудистый риск:
  • Гипертония при сосудистых заболеваниях
  • Текущее и анамнез ишемической болезни сердца
  • История инсульта
  • Диабет старше 20 лет или с нефропатией / ретинопатией / невропатией или сосудистыми заболеваниями

Состояния, представляющие неприемлемый риск для здоровья при использовании DMPA:

• Текущий или недавний рак груди (гормонально-чувствительная опухоль)

Условия, при которых использование не указано и не должно начинаться:

• Беременность

MPA не рекомендуется использовать до менархе, до или во время восстановления после операции . ^[71]

Побочные эффекты [ править ]

У женщин наиболее частыми побочными эффектами МПА являются прыщи, изменения менструального цикла, сонливость и могут вызвать врожденные дефекты при приеме беременными женщинами. Другие распространенные побочные эффекты включают болезненность груди , увеличение количества волос на лице, уменьшение волосяного покрова кожи головы, трудности с засыпанием или сохранением сна, боль в животе и потерю или увеличение веса. ^[24] Сообщалось о снижении либидо как побочном эффекте МПА у женщин. ^[72] DMPA может повлиять на менструальное кровотечение. После года использования у 55% ​​женщин наблюдается аменорея.(пропущенные месячные); через 2 года ставка повышается до 68%. В первые месяцы использования сообщалось о «нерегулярных или непредсказуемых кровотечениях или кровянистых выделениях, или, в редких случаях, об сильных или постоянных кровотечениях». ^[73] MPA, по-видимому, не связан с дефицитом витамина B12 . ^[74] Данные о наборе веса с DMPA также противоречивы. ^{[75] [76]}

В высоких дозах для лечения рака груди МПА может вызвать увеличение веса и усугубить сахарный диабет и отек (особенно лица). Пик нежелательных эффектов наступает через пять недель, и они уменьшаются при более низких дозах. Менее частые эффекты могут включать тромбоз (хотя неясно, действительно ли это риск, его нельзя исключать), болезненное мочеиспускание , головную боль , тошноту и рвоту . При использовании у мужчин в качестве терапии по депривации андрогенов более частые жалобы включают снижение либидо , импотенцию , уменьшение объема эякулята и, в течение трех дней,химическая кастрация . В чрезвычайно высоких дозах (используемых для лечения рака, а не для контрацепции) МПА может вызывать угнетение функции надпочечников и влиять на углеводный обмен, но не вызывает диабета . ^[29]

При использовании в качестве инъекционного противозачаточного средства происходит отсроченное восстановление фертильности . В среднем восстановление фертильности происходит через 9-10 месяцев после последней инъекции, а у женщин с избыточным весом или ожирением требуется больше времени. К 18 месяцам после последней инъекции фертильность такая же, как и у бывших пользователей других методов контрацепции. ^{[48] [49]} Плоды, подвергшиеся воздействию прогестагенов, продемонстрировали более высокий уровень генитальных аномалий, низкий вес при рождении и учащение внематочной беременности.особенно когда MPA используется в качестве инъекционной формы длительного контроля над рождаемостью. Исследование случайных беременностей среди бедных женщин в Таиланде показало, что младенцы, подвергшиеся воздействию ДМПА во время беременности, имели более высокий риск низкой массы тела при рождении и на 80% больше, чем обычно, шанс умереть в первый год жизни. ^[77]

Изменения настроения [ править ]

Были опасения по поводу возможного риска депрессии и изменений настроения при приеме прогестинов, таких как МПА, и это привело к нежеланию некоторых клиницистов и женщин их использовать. ^{[78] [79]} Однако, вопреки широко распространенному мнению, большинство исследований показывают, что прогестины не вызывают неблагоприятных психологических эффектов, таких как депрессия или беспокойство . ^[78] Систематический обзор взаимосвязи между прогестиновой контрацепцией и депрессией в 2018 году включал три крупных исследования DMPA и не сообщил об отсутствии связи между DMPA и депрессией. ^[80]Согласно обзору DMPA 2003 года, большинство опубликованных клинических исследований показывают, что DMPA не связан с депрессией, и общие данные подтверждают мнение о том, что лекарство не оказывает значительного влияния на настроение. ^[81]

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, посвященном оценке взаимосвязи между MPA и депрессией, в котором более 3900 женщин лечились DMPA в течение до 7 лет, частота депрессии была нечастой и составляла 1,5%, а частота прекращения лечения из-за депрессии составила 0,5%. . ^{[80] [38] [82]} Это исследование не включало исходные данные о депрессии, ^[82] и из-за частоты депрессии в исследовании FDA требовало маркировки упаковки для DMPA, в которой говорилось, что за женщинами с депрессией следует внимательно наблюдать и что DMPA следует прекратить, если депрессия повторяется. ^[80]Последующее исследование 495 женщин, получавших ДМПА в течение 1 года, показало, что средний балл депрессии немного снизился во всей группе продолжающих употребление наркотиков с 7,4 до 6,7 (на 9,5%) и снизился в квинтиле той группы с самым высоким показателем. исходная оценка депрессии от 15,4 до 9,5 (на 38%). ^[82] Основываясь на результатах этого и других исследований, начал формироваться консенсус, что DMPA на самом деле не увеличивает риск депрессии и не ухудшает тяжесть ранее существовавшей депрессии. ^{[76] [82] [38]}

Аналогично случаю DMPA для гормональной контрацепции, исследование Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS), исследование 2763 женщин в постменопаузе, получавших 0,625 мг / день пероральных КЭЭ плюс 2,5 мг / день перорального MPA или плацебо в течение 36 месяцев в качестве методом менопаузальной гормональной терапии , изменений депрессивных симптомов не обнаружено. ^{[83] [84] [85]} Однако в некоторых небольших исследованиях сообщается, что прогестины, такие как MPA, могут противодействовать положительному воздействию эстрогенов при депрессии. ^{[78] [3] [86]}

Долгосрочные эффекты [ править ]

Инициатива здоровья женщин исследовала применение комбинации оральной КЭ и MPA по сравнению с плацебо. Исследование было досрочно прекращено , когда ранее были обнаружены неожиданные риски, а именно вывод , что , хотя смертность от всех причин не зависит от гормональной терапии, преимущества климактерического гормональной терапии (снижение риска перелома бедра , ободочной и прямой кишки и рака эндометрия и все другие причин смерти) были компенсированы повышенным риском ишемической болезни сердца , рака груди , инсультов и тромбоэмболии легочной артерии . ^[87]

В сочетании с КЭЭ МПА ассоциируется с повышенным риском рака груди , деменции и тромба в глазу. В целом, в сочетании с эстрогенами МПА может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний , с более сильной ассоциацией при использовании женщинами в постменопаузе, также принимающими КЭЭ. Именно из - за эти неожиданные взаимодействия , что женщины в области здравоохранения инициатива исследование было прекращено досрочно из - за дополнительные рисками климактерической гормональной терапии , ^[88] приводит к резкому снижению как новые , так и обновлению рецептов для гормональной терапии. ^[89]

Долгосрочные исследования пользователей ДМПА выявили незначительное или нулевое повышение общего риска рака груди. Тем не менее, исследуемая популяция действительно показала немного повышенный риск рака груди у недавних пользователей (использование DMPA в последние четыре года) в возрасте до 35 лет, аналогично тому, что наблюдалось при использовании комбинированных оральных контрацептивов . ^[73]

Сгустки крови [ править ]

ДМПА был связан в нескольких исследованиях с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании в качестве средства контроля рождаемости, содержащего только прогестагены, у женщин в пременопаузе. ^{[90] [91] [92] [93]} Увеличение частоты ВТЭ колеблется от 2,2 до 3,6 раза. ^{[90] [91] [92] [93]} Повышенный риск ВТЭ с УД является неожиданным, так как УД имеет мало или вообще не влияет на свертывания крови и фибринолитических факторов , ^{[94] [95]} и прогестагенов сами по себе обычно не увеличивают риск тромбоза. ^{[91] [92]}Утверждалось, что более высокая заболеваемость ДМПА отражает предпочтительное назначение ДМПА женщинам, которые, как считается, имеют повышенный риск ВТЭ. ^[91] Альтернативно, возможно, что MPA может быть исключением среди прогестинов с точки зрения риска ВТЭ. ^{[96] [97] [98]} В метаанализе 2018 года сообщается, что MPA было связано с 2,8-кратным риском ВТЭ, чем другие прогестины. ^[97] Возможно, глюкокортикоидная активность MPA может увеличить риск ВТЭ. ^{[3] [99] [98]}

Плотность костей [ править ]

ДМПА может вызывать снижение плотности костной ткани у женщин в пременопаузе и у мужчин при использовании без эстрогена, особенно в высоких дозах, хотя это, по-видимому, обратимо до нормального уровня даже после многих лет использования.

17 ноября 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США поместило на этикетку предупреждение в виде черного ящика , указывающее на потенциальные неблагоприятные последствия потери минеральной плотности костей. ^{[100] [101]} Хотя он вызывает временную потерю костной массы , у большинства женщин плотность костной ткани полностью восстанавливается после прекращения использования. ^[75] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использование не ограничено. ^{[102] [103]} Американский колледж акушеров и гинекологов отмечает, что потенциальные неблагоприятные эффекты на МПК должны быть сбалансированы с известными негативными последствиями нежелательной беременности с использованием других методов контроля рождаемости или без них, особенно среди подростков.

Три исследования показали, что потеря костной массы обратима после отмены ДМПА. ^{[104] [105] [106]} Другие исследования показали, что влияние DMPA на плотность костной ткани в постменопаузе минимально, ^[107] возможно потому, что пользователи DMPA испытывают меньшую потерю костной массы во время менопаузы. ^[108] Использование после пика костной массы связано с увеличением метаболизма костной ткани, но без снижения минеральной плотности костной ткани. ^[109]

FDA рекомендует не использовать DMPA дольше 2 лет, если нет альтернативного метода контрацепции, из-за опасений по поводу потери костной массы. ^[101] Тем не менее, в заключении комитета от Американского конгресса акушеров и гинекологов (ACOG) от 2008 г. говорится, что медицинским работникам опасения по поводу потери минеральной плотности костной ткани не должны препятствовать назначению или продолжению применения DMPA после двух лет использования. ^[110]

Риск ВИЧ [ править ]

Существует неуверенность в отношении риска заражения ВИЧ среди пользователей ПОУД; одни обсервационные исследования предполагают повышенный риск заражения ВИЧ среди женщин, принимающих ДМПА, а другие - нет. ^[111] Всемирная организация здравоохранения опубликовала заявления в феврале 2012 года и июле 2014 года, в которых говорилось, что данные не оправдывают изменения их рекомендации об отсутствии ограничений - категория 1 медицинской приемлемости контрацепции (MEC) - по использованию DMPA у женщин с высоким риском заражения ВИЧ. . ^{[112] [113]} В январе 2015 года были опубликованы два метаанализа обсервационных исследований в странах Африки к югу от Сахары. ^[114] Они обнаружили, что риск заражения ВИЧ для пользователей DMPA возрастает в 1,4–1,5 раза по сравнению с отсутствием использования гормональных контрацептивов. . ^{[115] [116]}В январе 2015 года факультет сексуального и репродуктивного здоровья Королевского колледжа акушеров и гинекологов опубликовал заявление, подтверждающее, что нет никаких оснований рекомендовать не использовать DMPA в Соединенном Королевстве даже для женщин из группы «высокого риска» заражения ВИЧ. ^[117] В систематическом обзоре и метаанализе риска заражения ВИЧ среди пользователей ПОУД, опубликованном осенью 2015 года, говорится, что «эпидемиологические и биологические данные теперь убедительно свидетельствуют о том, что ПОУД значительно увеличивает риск передачи ВИЧ от мужчины к женщине. коробка передач." ^[118] В 2019 году рандомизированное контролируемое исследование не обнаружило значительной связи между использованием DMPA и ВИЧ. ^[119]

Грудное вскармливание [ править ]

МПА может использоваться кормящими матерями. Обильное кровотечение возможно, если оно назначено сразу после родов, и лучше всего его отложить до шести недель после родов. Его можно использовать в течение пяти дней, если не кормить грудью. Хотя исследование показало «отсутствие существенной разницы в весе при рождении или частоте врожденных дефектов» и «отсутствие значительного изменения иммунитета к инфекционным заболеваниям, вызванным грудным молоком, содержащим ДМПА», в подгруппе младенцев, матери которых начали применять ДМПА через 2 дня после родов, было 75 На% выше частота обращений к врачу по поводу инфекционных заболеваний в течение первого года жизни. ^[120]

Более крупное исследование с более длительным периодом наблюдения пришло к выводу, что «использование DMPA во время беременности или грудного вскармливания не оказывает отрицательного воздействия на долгосрочный рост и развитие детей». В этом исследовании также отмечалось, что «дети с воздействием DMPA во время беременности и кормления грудью имели повышенный риск неоптимального роста в росте», но что «после корректировки на социально-экономические факторы с помощью множественной логистической регрессии не было повышенного риска нарушения роста среди DMPA- подвергшихся воздействию детей ". В исследовании также отмечалось, что влияние ДМПА на половое созревание требует дальнейшего изучения, так как наблюдалось очень мало детей старше 10 лет. ^[121]

Передозировка [ править ]

MPA изучалась при «массовых» дозировках до 5000 мг в день перорально и 2000 мг в день через внутримышечную инъекцию, без каких- либо описанных серьезных проблем с переносимостью или безопасностью . ^{[122] [123] [124]} Передозировка не описана на этикетках продуктов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для инъекций MPA (Depo-Provera или Depo-SubQ Provera 104). ^{[6] [7]} В этикетке FDA для перорального МПА (Провера) указано, что передозировка эстрогена и прогестина может вызвать тошноту и рвоту , болезненность груди , головокружение , боль в животе , сонливость., усталость и кровотечение отмены . ^[5] Согласно этикетке, лечение передозировки должно состоять из прекращения терапии МПА и оказания симптоматической помощи. ^[5]

Взаимодействия [ править ]

MPA увеличивает риск рака груди , деменции и тромба при использовании в сочетании с CEEs для лечения симптомов менопаузы . ^[71] При использовании в качестве противозачаточного средства MPA обычно не взаимодействует с другими лекарствами. Комбинация MPA с аминоглутетимидом для лечения метастазов рака груди была связана с усилением депрессии . ^[29] Зверобой может снизить эффективность МПА как противозачаточного средства из-за ускорения его метаболизма . ^[71]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

МРА действует в качестве агониста в прогестерона , андрогена , и глюкокортикоидных рецепторов (ПР, AR и GR соответственно), ^[4] активации этих рецепторов с ЕС 50 значений приблизительно 0,01 нМ, 1 нМ, 10 нМ и соответственно. ^[125] Он имеет незначительное сродство к рецепторам эстрогена . ^[4] Препарат имеет относительно высокое сродство к минералокортикоидным рецепторам , но, несмотря на это, не обладает минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. ^[3]Сообщалось, что внутренняя активность MPA в активации PR и AR по меньшей мере эквивалентна активности прогестерона и дигидротестостерона (DHT), соответственно, что указывает на то, что он является полным агонистом этих рецепторов. ^{[12] [126]}

Прогестагенная активность [ править ]

МРА является сильным агонистом из рецептора прогестерона с аналогичной аффинностью и эффективностью по отношению к прогестерону . ^[127] Хотя и MPA, и его деацетилированный аналог медроксипрогестерон связываются с PR и агонируют, MPA имеет примерно в 100 раз более высокую аффинность связывания и эффективность трансактивации по сравнению с ними. ^[127] Таким образом, в отличие от MPA, медроксипрогестерон не используется в клинических условиях, хотя он уже нашел применение в ветеринарии . ^[2] Пероральная доза МПА, необходимая для подавления овуляции.(т.е. эффективная доза контрацептива) составляет 10 мг / день, тогда как 5 мг / день было недостаточно для подавления овуляции у всех женщин. ^[128] Соответственно, дозировка MPA, используемая в пероральных контрацептивах в прошлом, составляла 10 мг на таблетку. ^[129] Для сравнения с MPA, доза прогестерона, необходимая для подавления овуляции, составляет 300 мг / день, тогда как доза производных 19-нортестостерона норэтистерона и норэтистерона ацетата составляет всего 0,4–0,5 мг / день. ^[130]

Механизм действия контрацептивов, содержащих только прогестагены, таких как DMPA, зависит от активности и дозы прогестагена. Высокодозированные контрацептивы, содержащие только прогестоген, такие как DMPA, подавляют развитие фолликулов и предотвращают овуляцию как основной механизм их действия. ^{[131] [132]} Прогестаген снижает частоту импульсов высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом , что снижает выброс фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) передней долей гипофиза . Снижение уровня ФСГ тормозит развитие фолликулов, предотвращая повышение уровня эстрадиола.уровни. Отрицательная обратная связь с прогестагеном и отсутствие положительной обратной связи с эстрогеном по высвобождению ЛГ предотвращают выброс ЛГ. Подавление развития фолликулов и отсутствие выброса ЛГ препятствуют овуляции. ^{[48] [49]} Вторичным механизмом действия всех прогестагенсодержащих контрацептивов является ингибирование проникновения сперматозоидов за счет изменений в цервикальной слизи . ^[133] Подавление функции яичников во время использования ДМПА вызывает эндометрий.похудеть и атрофироваться. Эти изменения в эндометрии теоретически могут предотвратить имплантацию. Однако, поскольку ДМПА очень эффективен в подавлении овуляции и проникновения сперматозоидов, возможность оплодотворения ничтожна. Нет доступных данных в поддержку предотвращения имплантации как механизма действия ДМПА. ^[133]

Антигонадотропный и антикортикотропный эффекты [ править ]

MPA подавляет оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и гипоталамо-гипофиз-гонад (HPG) в достаточных дозах, что приводит к снижению уровня гонадотропинов , андрогенов , эстрогенов , адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола , а также уровня пола. гормон-связывающий глобулин (ГСПГ). ^[13] Имеются данные о том, что подавляющие эффекты MPA на оси HPG опосредуются активацией как PR, так и AR в гипофизе . ^{[155] [156]}Благодаря своему влиянию на уровни андрогенов, MPA может оказывать сильное функциональное антиандрогенное действие и используется при лечении андроген-зависимых состояний, таких как преждевременное половое созревание у мальчиков и гиперсексуальность у мужчин. ^[157] Кроме того, поскольку лекарство также снижает уровень эстрогена, MPA может вызывать сильные функциональные антиэстрогенные эффекты, и его использовали для лечения эстроген-зависимых состояний, таких как преждевременное половое созревание у девочек и эндометриоз у женщин. Из-за низкого уровня эстрогена использование MPA без эстрогена создает риск снижения минеральной плотности костей.и другие симптомы дефицита эстрогенов . ^[158]

Было обнаружено, что пероральный прием МПА снижает уровень тестостерона у мужчин примерно на 30% (с 831 нг / дл до 585 нг / дл) при дозировке 20 мг / день, примерно на 45-75% (в среднем на 60%; до 150–150%). 400 нг / дл) при дозировке 60 мг / день, ^{[159] [160] [161]} и примерно на 70–75% (с 832–862 нг / дл до 214–251 нг / дл) при дозировке 100 мг / сут. ^{[162] [163]} Дозы перорального МПА от 2,5 до 30 мг / день в сочетании с эстрогенами использовались для снижения уровня тестостерона у трансгендерных женщин. ^{[164] [165] [166] [167] [168] [169]} Очень высокие внутримышечные дозы МПА от 150 до 500 мг в неделю (но до 900 мг в неделю) могут снизить уровень тестостерона до уровня менее 100 нг / дл. ^[159][170] Типичная начальная доза внутримышечного MPA для подавления тестостерона у мужчин с парафилиями составляет 400 или 500 мг в неделю. ^[159]

Андрогенная активность [ править ]

MPA является мощным полным агонистом AR. Его активация AR может играть важную и важную роль в его антигонадотропных эффектах и ​​в его благоприятных эффектах против рака груди . ^{[155] [171] [172]} Однако, хотя MPA может вызывать у некоторых женщин андрогенные побочные эффекты, такие как акне и гирсутизм , ^{[173] [174]} это происходит редко, и когда такие симптомы возникают, они, как правило, легкие, независимо от используемой дозировки. ^[155] Фактически, вероятно, из-за его подавляющего действия на уровни андрогенов, было сообщено, что MPA обычно очень эффективен в улучшении ранее существовавших симптомов гирсутизма у женщин с этим заболеванием. ^[175][176] Более того, МПА редко вызывает какие-либо андрогенные эффекты у детей с преждевременным половым созреванием, даже в очень высоких дозах. ^[177] Причина общего отсутствия вирилизирующего эффекта у MPA, несмотря на то, что он связывает и активирует AR с высоким сродством, и это действие потенциально играет важную роль во многих его физиологических и терапевтических эффектах, не совсем ясна. Однако было обнаружено, что MPA взаимодействует с AR иначе, чем другие агонисты рецептора, такие как дигидротестостерон (DHT). ^[12]Результатом этого различия, по-видимому, является то, что MPA связывается с AR с аналогичным сродством и внутренней активностью, что и DHT, но требует примерно в 100 раз более высоких концентраций для сравнимой индукции транскрипции гена , в то же время не противодействуя транскрипционная активность нормальных андрогенов, таких как DHT, в любой концентрации. ^[12] Таким образом, это может объяснить низкую склонность MPA к возникновению андрогенных побочных эффектов. ^[12]

MPA показывает слабые андрогенные эффекты на синтезе белка печени , подобно другим слабо андрогенные прогестины , как мегестрол и 19-нортестостерон производные . ^{[3] [8]} Хотя он не противодействует вызванному эстрогеном повышению уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП , ДМПА каждые две недели может снижать уровень холестерина ЛПВП. ^[3] Кроме того, было обнаружено, что MPA подавляет выработку печенью глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) . ^{[8] [178] [179]}Было обнаружено, что при дозировке 10 мг / день перорального МПА он снижает уровни циркулирующего ГСПГ на 14–18% у женщин, принимающих перорально 4 мг эстрадиола валерата . ^[8] И наоборот, в исследовании, в котором принимали 2,5 мг / день перорального МПА с различными пероральными эстрогенами, не было обнаружено влияния МПА на вызванное эстрогеном повышение уровней SHBG. ^[179] В другом исследовании, посвященном более высоким дозам, уровни SHBG были ниже на 59% в группе женщин, получавших только пероральный MPA в дозе 50 мг / день, по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших лечения. ^[178] В исследовании массивных доз перорального МПА (1000 мг / день) препарат снижал уровень ГСПГ примерно на 80%. ^{[180] [181]}

В отличие от родственных стероидов мегестрола ацетата и ципротерона ацетата , MPA не является антагонистом AR и не обладает прямой антиандрогенной активностью. ^[3] Таким образом, хотя MPA иногда называют антиандрогеном , он не является «истинным» антиандрогеном (т.е. антагонистом AR). ^[160]

Глюкокортикоидная активность [ править ]

Как агонист GR, MPA обладает глюкокортикоидной активностью и, как следствие, может вызывать симптомы синдрома Кушинга , ^[182] стероидный диабет и недостаточность надпочечников при достаточно высоких дозах. ^[183] Было высказано предположение, что глюкокортикоидная активность MPA может способствовать потере костной массы. ^[184] глюкокортикоиды активность MPA может также привести к позитивной регуляции на рецепторе тромбина в кровеносных сосудах стенке, что может способствовать прокоагулянтным эффектам MPA и риску тромбоэмболии вен и атеросклероза .^[3] Относительная глюкокортикоидная активность MPA является одной из самых высоких среди клинически используемых прогестинов. ^[3]

Подавление стероидогенеза [ править ]

Было обнаружено, что MPA действует как конкурентный ингибитор 3α-гидроксистероиддегидрогеназы крысы (3α-HSD). ^{[186] [187] [188] [189]} Этот фермент необходим для превращения из прогестерона , дезоксикортикостерон и DHT в ингибирующие нейростероиды , такие как аллопрегнанолон , THDOC и 3 & alpha; андростендиол , соответственно. ^[190] MPA был описан как очень мощный ингибитор 3α-HSD крысы с IC 50 0,2 мкМ и K _i(в гомогенатах семенников крыс ) 0,42 мкМ. ^{[186] [187]} Однако ингибирование 3α-HSD с помощью MPA, по-видимому, еще не подтверждено с использованием белков человека, а необходимые для белков крысы концентрации намного превышают типичные терапевтические концентрации для человека. ^{[186] [187]}

MPA был идентифицирован как конкурентный ингибитор человеческой 3β-гидроксистероиддегидрогеназы / Δ 5-4 изомеразы II (3β-HSD II). ^[191] Этот фермент необходим для биосинтеза из половых стероидов и кортикостероидов . ^[191] K _i МПА для ингибирования 3β-HSD II составляет 3,0 мкМ, и эта концентрация, как сообщается, близка к циркулирующим уровням лекарства, которые достигаются очень высокими терапевтическими дозами МПА от 5 до 20 мг / кг / день. (дозы от 300 до 1200 мг / день для человека весом 60 кг (132 фунта)). ^[191] Помимо 3β-HSD II, другие стероидогенные ферменты человека , включаяБыло обнаружено, что фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc / CYP11A1) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза (CYP17A1) не ингибируются MPA. ^[191] Было обнаружено, что MPA эффективен при лечении гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания и рака груди у женщин в постменопаузе в высоких дозах, и ингибирование 3β-HSD II может быть ответственно за его эффективность в этих условиях. ^[191]

Аллостерическая модуляция рецептора ГАМК _А [ править ]

Прогестерон , с помощью трансформации в нейростероидов , такие как 5a-дигидропрогестерон , 5 & beta; дигидропрогестерон , аллопрегнанолон и pregnanolone (катализируемой ферментами 5α- и 5β-редуктазы и 3α- и 3β-HSD), является положительным аллостерическая модулятора из ГАМК А рецептора , и связан с различными эффектами, опосредованными этим свойством, включая головокружение , седативный эффект , гипнотические состояния , изменения настроения , анксиолиз инарушение когнитивных функций / памяти , а также эффективность в качестве противосудорожного средства при лечении менструальной эпилепсии . ^{[190] [192]} Также было обнаружено, что это действие вызывает анестезию у животных при введении в достаточно высоких дозах. ^[192] Было обнаружено, что MPA значительно снижает частоту приступов при добавлении к существующим схемам противосудорожной терапии у 11 из 14 женщин с неконтролируемой эпилепсией , а также, как сообщалось, вызывает анестезию у животных, повышая вероятность того, что он может модулировать рецептор GABA _A аналогично прогестерон. ^{[193] [194]}

MPA разделяет некоторые из тех же метаболических путей прогестерона и, аналогично, может быть преобразован в метаболиты, такие как 5α-дигидро-MPA (DHMPA) и 3α, 5α-тетрагидро-MPA (THMPA). ^[193] Однако, в отличие от восстановленных метаболитов прогестерона, DHMPA и THMPA не модулируют рецептор GABA _A. ^[193] И наоборот, в отличие от прогестерона, сам MPA фактически модулирует рецептор GABA _A , хотя, в частности, не в сайте связывания нейростероидов. ^[193] Однако, вместо того, чтобы действовать как потенциатор рецептора, MPA, по-видимому, действует как отрицательный аллостерический модулятор . ^[193]В то время как восстановленные метаболиты прогестерона усиливают связывание бензодиазепинового флунитразепама с рецептором ГАМК _A in vitro , MPA может частично ингибировать связывание флунитразепама до 40% с полумаксимальным ингибированием при 1 мкМ. ^[193] Однако концентрации MPA, необходимые для ингибирования, высоки по сравнению с терапевтическими концентрациями, и, следовательно, это действие, вероятно, не имеет клинического значения или не имеет никакого значения. ^[193] Отсутствие потенцирования рецептора ГАМК _А МПА или его метаболитами является неожиданным, учитывая очевидные противосудорожные и анестезирующие эффекты МПА, описанные выше, и они остаются необъясненными. ^[193]

Клинические исследования с использованием массивных доз до 5000 мг / день перорального MPA и 2000 мг / день внутримышечного MPA в течение 30 дней у женщин с распространенным раком молочной железы сообщили об «отсутствии значимых побочных эффектов», что позволяет предположить, что MPA не оказывает значимого прямого действия на Рецептор ГАМК _А у человека даже в очень высоких дозах. ^[122]

Стимуляция аппетита [ править ]

Несмотря на то, МР и тесно связанные лекарства ацетата мегестрола являются эффективными стимуляторами аппетита при очень высоких дозах, ^[195] механизм действия их благотворного влияния на аппетите не совсем понятно. Однако считается, что возможно задействованы механизмы , связанные с глюкокортикоидами , цитокинами и, возможно, с анаболиками , и был замешан ряд последующих изменений, включая стимуляцию высвобождения нейропептида Y в гипоталамусе , модуляцию кальциевых каналов в вентромедиальном гипоталамусе.и ингибирование секреции провоспалительных цитокинов, включая IL-1α , IL-1β , IL-6 и TNF-α , действия, которые были связаны с повышением аппетита. ^[196]

Другая деятельность [ править ]

МР слабо стимулирует пролиферацию в MCF-7 рак молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). ^[197] Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. ^[197] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинических исследованиях . ^[198]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

На удивление мало исследований было проведено по фармакокинетике МПА при заместительных дозах в постменопаузе. ^{[199] [3]} биодоступность МПА с пероральным введением составляет приблизительно 100%. ^[3] Однократная пероральная доза 10 мг MPA с помощью радиоиммуноанализа, как было обнаружено, приводит к пиковым уровням MPA от 1,2 до 5,2 нг / мл в течение 2 часов после приема . ^{[199] [200]} После этого уровни МПА снизились до 0,09–0,35 нг / мл через 12 часов после введения. ^{[199] [200]}В другом исследовании пиковые уровни MPA составляли от 3,4 до 4,4 нг / мл в течение 1-4 часов после перорального приема 10 мг MPA с использованием радиоиммуноанализа. ^{[199] [201]} Впоследствии уровни MPA упали до 0,3–0,6 нг / мл через 24 часа после приема. ^{[199] [201]} В третьем исследовании уровни MPA составляли от 4,2 до 4,4 нг / мл после пероральной дозы 5 мг MPA и 6,0 нг / мл после пероральной дозы 10 мг MPA, оба с использованием радиоиммуноанализа. ^{[199] [202]}

Было обнаружено, что лечение женщин в постменопаузе МПА 2,5 или 5 мг / день в сочетании с эстрадиола валератом в течение двух недель быстро увеличивает уровни циркулирующего МПА, при этом стабильные концентрации достигаются через 3 дня, а пиковые концентрации происходят через 1,5-2 часа после приема. ^{[3] [203]} При МПА 2,5 мг / день уровень препарата составлял 0,3 нг / мл (0,8 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и 0,45 нг / мл (1,2 нмоль / л) у женщин 65 лет. возрастом и старше, а при 5 мг / день МПА уровни составляли 0,6 нг / мл (1,6 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и у женщин в возрасте 65 лет и старше. ^{[3] [203]} Следовательно, площадь под кривойуровни лекарства были в 1,6–1,8 раза выше у лиц в возрасте 65 лет и старше по сравнению с теми, кто был в возрасте 60 лет и моложе. ^{[8] [203]} Таким образом, было обнаружено, что уровни MPA меняются с возрастом, и MPA может иметь повышенный риск побочных эффектов у пожилых женщин в постменопаузе. ^{[8] [3] [203] В} этом исследовании уровни МФК оценивались с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС), более точного метода определения крови. ^[203]

Таблетки МРА для приема внутрь можно вводить сублингвально, а не перорально. ^{[204] [205] [206]} Ректальное введение MPA также изучалось. ^[207]

При внутримышечном введении 150 мг микрокристаллического MPA в водной суспензии лекарство обнаруживается в кровотоке в течение 30 минут, концентрации в сыворотке крови меняются, но обычно плато составляет 1,0 нг / мл (2,6 нмоль / л) в течение 3 месяцев. ^[208] После этого наблюдается постепенное снижение уровня МПА, и лекарство может быть обнаружено в кровотоке в течение 6–9 месяцев после инъекции. ^[208] Размер частиц кристаллов MPA значительно влияет на скорость их всасывания в организм из локальных тканевых депо при использовании в виде микрокристаллической водной суспензии посредством внутримышечной инъекции. ^{[209] [210][211]} Кристаллы меньшего размера растворяются быстрее и быстрее абсорбируются, что приводит к более короткой продолжительности действия. ^{[209] [210] [211]} Размеры частиц могут различаться в разных формах MPA, что может влиять на клиническую эффективность и переносимость. ^{[209] [210] [211] [212]}

Распространение [ править ]

Связывание белков плазмы МПА составляет 88%. ^{[3] [8]} Он слабо связан с альбумином и не связан с глобулином, связывающим половые гормоны, или глобулином, связывающим кортикостероиды . ^{[3] [8]}

Метаболизм [ править ]

Полувыведения МПА с помощью перорального введения было сообщено в обоих 11,6 до 16,6 часов ^[5] и 33 часов, ^[3] , тогда как период полувыведения с внутримышечной и подкожной инъекции микрокристаллической MPA в водной суспензии являются 50 и 40 дней соответственно. ^{[6] [7]} метаболизма МПА в основном с помощью гидроксилирования , в том числе в положениях C6β, С21, C2β и C1β, опосредованный главным образом через CYP3A4 , но 3- и 5-дигидро и 3,5-тетрагидро метаболиты МПА также сформирован. ^{[3] [8]}Деацетилирование MPA и его метаболитов (например, в медроксипрогестерон ) в значительной степени также наблюдалось в исследованиях на нечеловеческих приматах (от 30 до 70%). ^[213] MPA и / или его метаболиты также метаболизируются посредством конъюгации . ^[71] C6α метил и C17α ацетокси группы МПА сделать его более устойчив к метаболизму и обеспечивает большую биодоступность , чем оральный прогестерон . ^[8]

Устранение [ править ]

После внутривенного введения МПА выводится с мочой на 20–50% и с калом на 5–10% . ^[214] Менее 3% дозы выводится в неконъюгированной форме. ^[214]

Отношения уровень – эффект [ править ]

При внутримышечном введении высокие уровни МПА в крови подавляют лютеинизирующий гормон и овуляцию в течение нескольких месяцев с сопутствующим снижением уровня прогестерона в сыворотке ниже 0,4 нг / мл. ^[208] Овуляция возобновляется, когда уровень МПА в крови падает ниже 0,1 нг / мл. ^[208] Уровень эстрадиола в сыворотке крови остается примерно 50 пг / мл в течение примерно четырех месяцев после инъекции (с диапазоном 10–92 пг / мл после нескольких лет использования), повышаясь, как только уровни MPA упадут ниже 0,5 нг / мл. ^[208]

Приливы случаются редко, в то время как MPA обнаруживается на значительном уровне в крови в организме, а слизистая оболочка влагалища остается влажной и сморщенной. В эндометрий подвергается атрофии , с небольшими прямыми желез и стромы , который decidualized . Цервикальная слизь остается вязкой . Благодаря стабильному уровню в крови в течение длительного времени и многочисленным эффектам, препятствующим оплодотворению , MPA является очень эффективным средством контроля над рождаемостью . ^[208]

Кривые время – концентрация [ править ]

Химия [ править ]

МРА является синтетическим прегнан стероид и производное от прогестерона и 17 & alpha; гидроксипрогестерона . ^{[219] [2]} В частности, это 17α- ацетат эфир из медроксипрогестерона или 6α- метилированный аналог из гидроксипрогестерона ацетата . ^{[219] [2]} MPA химически известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон или 6α-метил-17α-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион, а его общее название - сокращение от 6α-метил- 17α-гидроксипрогестерона ацетат. ^{[219] [2]}МР тесно связан с другим производным 17α-гидроксипрогестерон , такими как ацетат хлормадинона , ципротерон ацетат и мегестролом ацетат , а также к медрогестону и нормегестрол ацетат . ^{[219] [2]} 9α-Фтормедроксипрогестерона ацетат (FMPA), фтор- аналог C9α MPA и ингибитор ангиогенеза, эффективность которого на два порядка выше по сравнению с MPA, был исследован на предмет потенциального лечения рака, но никогда не продавался. ^{[220] [221]}

История [ править ]

MPA был независимо открыт в 1956 году компаниями Syntex и Upjohn . ^{[14] [15] [222] [223]} Впервые он был представлен 18 июня 1959 г. компанией Upjohn в США под торговой маркой Provera (таблетки 2,5, 5 и 10 мг) для лечения аменореи , метроррагии и повторяющийся выкидыш . ^{[224] [225]} Внутримышечная форма MPA, теперь известная как DMPA (400 мг / мл MPA), также была представлена ​​под торговой маркой Depo-Provera в 1960 году в США для лечения эндометрия и почек. рак . ^[28]MPA в сочетании с этинилэстрадиолом был представлен в 1964 году компанией Upjohn в США под торговой маркой Provest (таблетки 10 мг MPA и 50 мкг этинилэстрадиола) в качестве перорального контрацептива , но этот препарат был прекращен в 1970 году ^{[226] [227] [129 ]. ]} Этот состав продавался Upjohn за пределами США под торговыми марками Provestral и Provestrol, в то время как Cyclo-Farlutal (или Ciclofarlutal) и Nogest-S ^[228] были составами, доступными за пределами США с другой дозировкой (5 мг MPA и 50 или 75 мкг таблеток этинилэстрадиола). ^{[229] [230]}

После разработки в конце 1950-х годов ДМПА впервые был оценен в клинических испытаниях на предмет использования в качестве инъекционного контрацептива в 1963 году. ^[231] Апджон запросил у FDA разрешение на внутримышечный ДМПА в качестве контрацептива длительного действия под торговой маркой Депо-Провера (150 мг. / мл МПА) в 1967 году, но заявка была отклонена. ^{[232] [233]} Однако этот состав был успешно представлен в странах за пределами США впервые в 1969 году и был доступен более чем в 90 странах мира к 1992 году. ^[36] Upjohn попытался получить одобрение FDA для DMPA as. противозачаточное средство снова в 1978 году и еще раз в 1983 году, но оба приложения потерпели неудачу, как и приложение 1967 года. ^{[232] [233]}Однако в 1992 году это лекарство было окончательно одобрено FDA под торговой маркой Depo-Provera для использования в противозачаточных целях. ^[232] подкожный формулировка УД был введен в Соединенных Штатах в качестве противозачаточного средства под торговой маркой Депо-провер SubQ 104 (104 мг / 0,65 мл МПА) в декабре 2004 года, а затем был также одобрен для лечения эндометриоза о связанном боль в области таза. ^[234]

MPA также широко продается во всем мире под множеством других торговых марок, таких как Farlutal, Perlutex и Gestapuran, среди прочих. ^{[2] [10]}

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Медроксипрогестерона ацетат - это общее название препарата и его INN , USAN , BAN и JAN , в то время как медроссипрогестерон - это DCIT, а медроксипрогестерон - DCF его свободной алкогольной формы. ^{[219] [11] [2] [235] [10]} Он также известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон ( MAP ) или 6α-метил-17α-гидроксипрогестерон ацетат . ^{[219] [11] [2] [10]}

Торговые марки [ править ]

MPA продается под большим количеством торговых марок по всему миру. ^{[10] [11] [2]} Его самые основные торговые марки - Provera в виде таблеток для перорального применения и Depo-Provera в виде водной суспензии для внутримышечных инъекций. ^{[10] [11] [2]} Состав MPA в виде водной суспензии для подкожных инъекций также доступен в Соединенных Штатах под торговой маркой Depo-SubQ Provera 104. ^{[10] [11]} Другие торговые марки MPA, составленные отдельно включают Фарлутал и Саяну для клинического использования и Депо-Промон, Перлутекс, Промон-Е и Верамикс для ветеринарного применения. ^{[10] [11] [2]}В дополнение к составам с одним лекарственным средством, MPA продается в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом. ^{[10] [11] [2]} Торговые марки MPA в сочетании с CEE в качестве пероральных таблеток в разных странах включают Prempro, Premphase, Premique, Premia и Premelle. ^{[10] [11] [2]} Торговые марки МПА в комбинации с эстрадиолом в виде таблеток для приема внутрь включают Индивину и Тридестру. ^{[10] [11] [2]}

Доступность [ править ]

Оральный MPA и DMPA широко доступны во всем мире. ^[10] Пероральный MPA доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом. ^[10] DMPA зарегистрирован для использования в качестве средства контроля рождаемости более чем в 100 странах мира. ^{[19] [20] [10]} Комбинация вводимого МПА и эстрадиола ципионата одобрена для использования в качестве средства контроля рождаемости в 18 странах. ^[19]

Соединенные Штаты [ править ]

По состоянию на ноябрь 2016 ^[update]г. MPA доступен в США в следующих составах: ^[64]

• Таблетки для приема внутрь: Аминь, Курретаб, Цикрин, Провера - 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
• Водная суспензия для внутримышечного введения: Депо-Провера - 150 мг / мл (для контрацепции), 400 мг / мл (для рака)
• Водная суспензия для подкожного введения: Depo-SubQ Provera 104-104 мг / 0,65 мл (для контрацепции)

Он также доступен в сочетании с эстрогеном в следующих составах:

• Таблетки для приема внутрь: CEEs и MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro / Premphase) - 0,3 мг / 1,5 мг; 0,45 мг / 1,5 мг; 0,625 мг / 2,5 мг; 0,625 мг / 5 мг

В то время как следующие составы были прекращены:

• Таблетки для приема внутрь: этинилэстрадиол и МПА (Провест) - 50 мкг / 10 мг.
• Водная суспензия для внутримышечного введения: эстрадиола ципионат и МПА (Lunelle) - 5 мг / 25 мг (для контрацепции)

Штат Луизиана разрешает сексуальным преступникам получать MPA. ^[236]

Поколение [ править ]

Прогестины в противозачаточных таблетках иногда группируются по поколениям. ^{[237] [238]} Хотя прогестины 19-нортестостерона последовательно сгруппированы по поколениям, прогестины прегнана, которые используются или использовались в противозачаточных таблетках, обычно не включаются в такую ​​классификацию или сгруппированы просто как «разные» или «прегнаны». ^{[237] [238]} В любом случае, исходя из даты его введения в такие препараты в 1964 году, MPA можно было считать прогестином «первого поколения». ^[239]

Противоречие [ править ]

За пределами США [ править ]

• В 1994 году, когда DMPA был одобрен в Индии, индийская газета « Экономический и политический еженедельник» сообщила, что «FDA, наконец, лицензировало препарат в 1990 году в ответ на опасения по поводу демографического роста в третьем мире и нежелания правительств стран третьего мира лицензировать препарат, не имеет лицензию в стране происхождения ". ^[240] Некоторые ученые и женские группы в Индии продолжают выступать против DMPA. ^[241] В 2016 году Индия ввела в систему общественного здравоохранения препарат DMPA депо-медроксипрогестерон для внутримышечных инъекций. ^[242]
• Канадская коалиция по Depo-Provera, коалиция профессиональных женских медицинских и пропагандистских групп, выступила против утверждения DMPA в Канаде. ^[243] С момента утверждения DMPA в Канаде в 1997 году пользователи DMPA, у которых развился остеопороз, подали коллективный иск на сумму 700 миллионов долларов против компании Pfizer . В ответ Pfizer заявила, что выполнила свое обязательство по раскрытию и обсуждению рисков DMPA с канадским медицинским сообществом. ^[244]
• Клинические испытания этого лекарства на женщинах в Зимбабве вызвали споры в отношении нарушений прав человека и медицинских экспериментов в Африке .
• Споры разгорелись в Израиле, когда правительство обвинили в предоставлении DMPA эфиопским иммигрантам без их согласия. Некоторые женщины утверждали, что им сказали, что это вакцина. Правительство Израиля отвергло обвинения, но поручило четырем организациям по поддержанию здоровья прекратить делать инъекции DMPA женщинам, «если есть малейшие сомнения в том, что они не поняли последствий лечения». ^[245]

Соединенные Штаты [ править ]

Относительно утверждения DMPA Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США была долгая и противоречивая история . Первоначальный производитель, Upjohn , неоднократно подавал заявки на одобрение. Консультативные комитеты FDA единогласно рекомендовали одобрение в 1973, 1975 и 1992 годах, как и профессиональный медицинский персонал FDA, но FDA неоднократно отказывало в одобрении. В конце концов, 29 октября 1992 года FDA одобрило DMPA для контроля над рождаемостью, который к тому времени использовался более 30 миллионов женщин с 1969 года и был одобрен и использовался почти 9 миллионами женщин в более чем 90 странах, включая Соединенное Королевство. , Франция , Германия , Швеция , Таиланд , Новая Зеландияи Индонезия . ^[246] В число спорных моментов входят:

• Испытания на канцерогенность на животных - DMPA вызывал у собак опухоли рака груди. Критики исследования утверждали, что собаки более чувствительны к искусственному прогестерону и что дозы были слишком высокими, чтобы их можно было экстраполировать на людей. FDA указало, что все вещества, канцерогенные для человека, также канцерогены для животных, и что если вещество не является канцерогенным, оно не регистрируется как канцероген в высоких дозах. Уровни ДМПА, вызывающего злокачественные опухоли молочной железы у собак, в 25 раз превышали нормальный уровень прогестерона в лютеиновой фазе у собак. Это ниже, чем у собак, уровень прогестерона при беременности и зависит от вида. ^[247]
  DMPA вызывал рак эндометрия у обезьян - 2 из 12 протестированных обезьян, это первые зарегистрированные случаи рака эндометрия у макак-резусов . ^[248] Однако последующие исследования показали, что у людей ДМПА снижает риск рака эндометрия примерно на 80%. ^{[51] [52] [53]}
  Говоря сравнительно об исследованиях канцерогенности лекарств на животных, член Бюро лекарств FDA дал показания на слушании агентства DMPA: «... Данные о животных для этого препарата вызывают большее беспокойство, чем любые другие. другой известный нам наркотик следует давать здоровым людям ».
• Рак шейки матки в исследованиях Upjohn / NCI. В первых исследованиях на людях, зарегистрированных производителем и Национальным институтом рака, было обнаружено, что рак шейки матки увеличился в 9 раз . ^[249] Однако многочисленные более крупные последующие исследования показали, что использование DMPA не увеличивает риск рака шейки матки. ^{[250] [251] [252] [253] [254]}
• Принуждение и отсутствие информированного согласия. Тестирование или использование DMPA было сосредоточено почти исключительно на женщинах в развивающихся странах и бедных женщинах в Соединенных Штатах ^{[255], что} вызвало серьезные вопросы о принуждении и отсутствии информированного согласия, особенно для неграмотных ^[256] и умственно отсталых, которые в некоторых случаях, о которых сообщалось, давали DMPA в течение длительного времени по причинам «гигиены менструального цикла», хотя они не были сексуально активными. ^[257]
• Исследование в Атланте / Грейди - Апджон изучал влияние DMPA в течение 11 лет в Атланте, в основном на чернокожих женщин, получавших государственную помощь, но не представил никаких необходимых отчетов о последующих действиях в FDA. Прибывшие в конце концов следователи отметили, что исследования были дезорганизованы. Они обнаружили, что сбор данных был сомнительным, формы согласия и протокол отсутствовали; тем женщинам, чье согласие вообще было получено, не сообщали о возможных побочных эффектах. Женщинам, чьи известные медицинские условия указывали на то, что использование DMPA может поставить под угрозу их здоровье, Несколько женщин в исследовании умерли; некоторые от рака, но некоторые по другим причинам, например, покончили жизнь самоубийством из-за депрессии. Более половины из 13 000 женщин в исследовании были потеряны для последующего наблюденияиз-за небрежного ведения учета ». Следовательно, данные этого исследования не были пригодны. ^[255]
• Обзор ВОЗ - В 1992 г. ВОЗ представила FDA обзор DMPA в четырех развивающихся странах. В Сети здравоохранения Национального женской и другие женские организации показали на слушаниях , что ВОЗ не является объективным, так как ВОЗ уже распределены УД в развивающихся странах. DMPA был одобрен для использования в Соединенных Штатах на основе обзора ВОЗ ранее представленных доказательств из таких стран, как Таиланд, доказательств, которые FDA сочло недостаточными и слишком плохо разработанными для оценки риска рака на предварительном слушании.
• Институт Алана Гутмахера предположил, что одобрение США DMPA может повысить его доступность и приемлемость в развивающихся странах. ^{[255] [258]}
• В 1995 году несколько женских групп здоровья обратились в FDA с просьбой наложить мораторий на DMPA и ввести стандартизированные формы информированного согласия. ^[259]

Исследование [ править ]

DMPA был изучен Upjohn для использования в качестве инъекционного контрацептива, содержащего только прогестагены, у женщин в дозе 50 мг один раз в месяц, но дал плохой контроль цикла и не продавался для этого использования в этой дозировке. ^[260] Комбинация DMPA и полиэстрадиолфосфата , эстрогена и пролекарства эстрадиола длительного действия , изучалась у женщин в качестве комбинированного инъекционного контрацептива для использования внутримышечно один раз в три месяца. ^{[261] [262] [263]}

Высокие дозы пероральной и внутримышечной монотерапии МПА изучались при лечении рака простаты, но оказалось, что она уступает монотерапии ципротерона ацетатом или диэтилстильбестролом . ^{[264] [265] [266]} Высокие дозы перорального МПА изучались в сочетании с диэтилстильбестролом и КЭЭ в качестве дополнения к терапии высокими дозами эстрогена для лечения рака простаты у мужчин, но не было обнаружено, что он обеспечивает лучшую эффективность, чем только диэтилстильбестрол. ^[267]

DMPA был изучен для использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с андрогенами / анаболическими стероидами тестостероном и нандролоном (19-нортестостерон) у мужчин. ^[268] Однако он никогда не был одобрен для этого показания. ^[268]

MPA был исследован InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals и Пенсильванским университетом в качестве потенциального противовоспалительного препарата для лечения аутоиммунной гемолитической анемии , болезни Крона , идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и язвенного колита , но клиническое развитие так и не было завершено. одобрен для этих показаний. ^{[269] [270]} Он был разработан как пероральный препарат в очень высоких дозах, и считалось, что он ингибирует передачу сигналов провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли альфа , сМеханизм действия был аналогичен кортикостероидам . ^{[269] [270]} Для этих показаний препарат MPA имел предварительные торговые марки Colirest и Hematrol. ^[269]

Было обнаружено, что МПА эффективен при лечении маниакальных симптомов у женщин с биполярным расстройством . ^[271]

Ветеринарное использование [ править ]

MPA использовался для уменьшения агрессии и распыления у котов. ^[272] Это может быть особенно полезно для контроля такого поведения у кастрированных котов. ^[272] Лекарство можно вводить кошкам в виде инъекции один раз в месяц. ^[272]

См. Также [ править ]

• Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат
• Эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат
• Ципионат эстрадиола / ацетат медроксипрогестерона
• Полиэстрадиолфосфат / медроксипрогестерона ацетат

Заметки [ править ]

Ссылки [ править ]

External links[edit]

• "Medroxyprogesterone acetate". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.