 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название IUPAC N- Метил- N ' - (2 - {[(5-метил- 1H- имидазол-4-ил) метил] сульфанил} этил) тиомочевина | |
| Другие имена 1-Метил-3- (2 - {[(5-метил- 1H- имидазол-4-ил) метил] тио} этил) тиомочевина | |
| Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
PubChem CID | |
| UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| С 9 H 16 N 4 S 2 | |
| Молярная масса | 244,38 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверить ( что есть ?)  | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Metiamide является гистамин Н 2 антагонистом рецептора разработан из другого H 2 антагониста, burimamide . [1] Это было промежуточное соединение при разработке успешного противоязвенного препарата циметидина (Тагамет). [2]
Получение метиамида из буримамида [ править ]
Обнаружив , что burimamide в основном неактивными при физиологическом значении рН, в связи с наличием своей электронной -donating боковой цепи , были предприняты следующие шаги для стабилизации burimamide:
- добавление сульфидной группы, близкой к имидазольному кольцу, с образованием тиабуримамида
- добавление метильной группы в положение 4 имидазольного кольца для улучшения таутомера тиабуримамида, который лучше связывается с рецептором H 2
Эти изменения увеличили биодоступность метиамида, так что он в десять раз более эффективен, чем буримамид, в ингибировании стимулируемого гистамином высвобождения желудочной кислоты . [2] Клинические испытания, начавшиеся в 1973 году, продемонстрировали способность метиамида облегчить симптомы у пациентов с язвой за счет увеличения скорости заживления язвенной болезни . Однако во время этих испытаний у неприемлемого числа пациентов, получавших метиамид, развился агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов). [2]
Модификация метиамида на циметидин [ править ]
Установлено, что группа тиомочевины является причиной агранулоцитоза . Поэтому была предложена замена тиокарбонила в тиомочевинной группе:
- с мочевиной или гуанидином приводило к соединению с гораздо меньшей активностью (только 5% эффективности метиамида)
- однако форма NH (гуанидиновый аналог метиамида) не проявляла агонистических эффектов.
- чтобы предотвратить протонирование гуанидиновой группы при физиологическом pH, были добавлены электроноакцепторные группы
- добавление нитрильной или нитрогруппы предотвращает протонирование гуанидиновой группы и не вызывает агранулоцитоз
Нитро- и цианогруппы в достаточной степени электроотрицательны, чтобы снизить pK a соседних атомов азота до такой же кислотности, как у тиомочевинной группы, тем самым сохраняя активность лекарственного средства в физиологической среде.
Синтез [ править ]
Реагируя этил - 2-хлорацетоацетата ( 1 ) с 2 мол рных эквивалентов в формамиде ( 2 ) дает 4-карбоэтокси-5-метилимидазол ( 3 ). Восстановление сложного эфира карбоновой кислоты ( 3 ) натрием в жидком аммиаке посредством восстановления Берча дает соответствующий спирт ( 4 ). Реакция этого с цистеамином (меркаптоэтиламином) в виде его гидрохлорида приводит к промежуточному соединению 5 . В сильнокислой среде амин полностью протонирован; это позволяет тиолу проявлять свою нуклеофильностьбез конкуренции, и кислота также активирует алкогольную функцию в сторону вытеснения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианатом дает метиамид ( 6 ).
Ссылки [ править ]
- ^ Клейден, Джонатан ; Гривс, Ник; Уоррен, Стюарт ; Уотерс, Питер (2001). Органическая химия (1-е изд.). Издательство Оксфордского университета. С. 204–206, 586–588. ISBN 978-0-19-850346-0.
- ^ a b c «Тагамет: открытие антагонистов гистаминовых Н 2 -рецепторов» . Национальные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 года . Проверено 25 июня 2012 года .
- ^ Durant, GJ; Эммет, JC; Ганеллин, CR; Роу, AM; Слейтер, РА (1976). «Возможные антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов. 3. Метилгистаминные препараты». Журнал медицинской химии . 19 (7): 923. DOI : 10.1021 / jm00229a013 . PMID 7675 .
- ^ Durant, GJ; Эммет, JC; Ганеллин, CR; Майлз, Полицейский; Парсонс, Мэн; Prain, HD; Уайт, Г. Р. (1977). «Цианогуанидин-тиомочевинный эквивалент в развитии антагониста гистаминовых Н2-рецепторов циметидина». Журнал медицинской химии . 20 (7): 901. DOI : 10.1021 / jm00217a007 . PMID 17751 .
