Митофагия - это избирательная деградация митохондрий в результате аутофагии . Это часто происходит с дефектными митохондриями в результате повреждения или стресса. Процесс митофагии был впервые описан более ста лет назад Маргарет Рид Льюис и Уорреном Хармоном Льюисом . [1] Эшфорд и Портер использовали электронную микроскопию для наблюдения фрагментов митохондрий в лизосомах печени к 1962 году [2], а в отчете 1977 года было высказано предположение, что «митохондрии развивают функциональные изменения, которые активируют аутофагию». [3] Термин «митофагия» использовался к 1998 году. [4]
Митофагия - ключ к поддержанию здоровья клетки. Он способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Он опосредуется Atg32 (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется белками PINK1 и паркином . Помимо избирательного удаления поврежденных митохондрий, митофагия также необходима для корректировки количества митохондрий в соответствии с изменяющимися метаболическими потребностями клеток, для устойчивого митохондриального обмена и на определенных этапах клеточного развития, например, во время клеточной дифференцировки красных кровяных телец. [5]
Роль
Органеллы и кусочки цитоплазмы изолируются и подвергаются деградации лизосомами для гидролитического переваривания с помощью процесса, известного как аутофагия. Метаболизм митохондрий приводит к образованию побочных продуктов, которые приводят к повреждению ДНК и мутациям. Следовательно, здоровая популяция митохондрий имеет решающее значение для благополучия клеток. Ранее считалось, что целенаправленная деградация митохондрий является случайным событием, но накопленные данные свидетельствуют о том, что митофагия - это избирательный процесс. [6]
Генерация АТФ путем окислительного фосфорилирования приводит к образованию различных активных форм кислорода (АФК) в митохондриях и субмитохондриальных частицах. Образование АФК в виде отходов митохондрий в конечном итоге приведет к цитотоксичности и гибели клеток. Из-за своей роли в метаболизме митохондрии очень чувствительны к повреждению АФК. Поврежденные митохондрии вызывают истощение АТФ и высвобождение цитохрома с , что приводит к активации каспаз и началу апоптоза . Повреждение митохондрий вызывается не только окислительным стрессом или болезненными процессами; нормальные митохондрии со временем накапливают признаки окислительного повреждения, которые могут быть вредными как для митохондрий, так и для клетки. Эти дефектные митохондрии могут еще больше истощать клетку АТФ, увеличивать выработку АФК и высвобождать проапоптопные белки, такие как каспазы.
Из-за опасности повреждения митохондрий в клетке своевременное удаление поврежденных и старых митохондрий имеет важное значение для поддержания целостности клетки. Этот процесс обновления состоит из секвестрации и гидролитической деградации лизосомой, процесса, также известного как митофагия.
Истощение митохондрий снижает спектр эффекторов и фенотипов старения, сохраняя при этом производство АТФ за счет усиленного гликолиза . [7]
Пути
У млекопитающих
Существует несколько путей индукции митофагии в клетках млекопитающих. Путь PINK1 и Parkin пока охарактеризован лучше всего. Этот путь начинается с расшифровки разницы между здоровыми митохондриями и поврежденными митохондриями. Белок массой 64 кДа, PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1), участвует в определении качества митохондрий. PINK1 содержит митохондриальную нацеленную последовательность (MTS) и рекрутируется в митохондрии. В здоровых митохондриях PINK1 импортируется через внешнюю мембрану через комплекс TOM и частично через внутреннюю митохондриальную мембрану через комплекс TIM , поэтому он затем проходит через внутреннюю мембрану митохондрий. Процесс импорта во внутреннюю мембрану связан с расщеплением PINK1 от 64 кДа до формы 60 кДа. PINK1 затем расщепляется PARL до формы 52 кДа. Эта новая форма PINK1 расщепляется протеазами в митохондриях. Это контролирует концентрацию PINK1 в здоровых митохондриях. [8]
В нездоровых митохондриях внутренняя митохондриальная мембрана становится деполяризованной. Этот мембранный потенциал необходим для импорта белка, опосредованного TIM. В деполяризованных митохондриях PINK1 больше не импортируется во внутреннюю мембрану, не расщепляется PARL, и концентрация PINK1 увеличивается во внешней митохондриальной мембране. Затем PINK1 может задействовать паркин, цитозольную убиквитинлигазу E3 . [9] Считается, что PINK1 фосфорилирует паркин-убиквитинлигазу по S65, которая инициирует рекрутирование паркина в митохондриях. [10] [11] Сайт фосфорилирования паркина на S65 гомологичен сайту, где фосфорилируется убиквитин. Это фосфорилирование активирует паркин, вызывая димеризацию, активное состояние. Это делает возможным убиквитинирование, опосредованное паркином, на других белках. [10]
Из-за своего PINK1-опосредованного рекрутирования на поверхность митохондрий, Паркин может убиквитилировать белки на внешней митохондриальной мембране. [12] Некоторые из этих белков включают Mfn1 / Mfn2 и mitoNEET . [11] Убиквитилирование белков митохондриальной поверхности приводит к возникновению факторов, инициирующих митофагию. Паркин способствует связыванию цепей убиквитина как на K63, так и на K48. Убиквитинирование K48 инициирует деградацию белков и может способствовать пассивной деградации митохондрий. Считается, что убиквитинирование K63 задействует адаптеры аутофагии LC3 / GABARAP, которые затем приводят к митофагии. До сих пор неясно, какие белки необходимы и достаточны для митофагии, и как эти белки, будучи убиквитилированными, инициируют митофагию.
Другие пути, которые могут индуцировать митофагию, включают рецепторы митофагии на внешней поверхности митохондриальной мембраны. Эти рецепторы включают NIX1, BNIP3 и FUNDC1 . Все эти рецепторы содержат консенсусные последовательности LIR, которые связывают LC3 / GABARAP, что может привести к деградации митохондрий. В условиях гипоксии BNIP3 активируется HIF1α . Затем BNIP3 фосфорилируется по своим сериновым остаткам рядом с последовательностью LIR, что способствует связыванию LC3. FUNDCI также чувствителен к гипоксии, хотя он постоянно присутствует на внешней митохондриальной мембране в нормальных условиях [10]
В нейронах митохондрии неравномерно распределены по клетке в областях, где потребность в энергии высока, например, в синапсах и узлах Ранвье . Это распределение поддерживается в основном за счет опосредованного моторными белками митохондриального транспорта по аксону . [13] Хотя считается, что митофагия нейронов происходит главным образом в теле клетки , она также происходит локально в аксоне, на участках, удаленных от тела клетки; И в теле клетки, и в аксоне митофагия нейронов происходит через путь PINK1-Parkin. [14] Митофагия в нервной системе также может происходить трансцеллюлярно, когда поврежденные митохондрии в аксонах ганглиозных клеток сетчатки могут передаваться соседним астроцитам для деградации. [15] Этот процесс известен как трансмиттофагия.
В дрожжах
Митофагия у дрожжей была впервые предположена после открытия генов дрожжевого митохондриального ускользания (yme), в частности yme1. Yme1, как и другие гены в этом семействе, показал увеличение ускользания мтДНК, но был единственным геном, который показал усиление деградации митохондрий. Работая над этим геном, который обеспечивает выход мтДНК, исследователи обнаружили, что митохондриальный оборот запускается белками. [16]
Больше информации о генетическом контроле митофагии было обнаружено после исследований белка UTH1. После проведения скрининга генов, регулирующих продолжительность жизни, у штаммов ΔUTH1 было обнаружено ингибирование митофагии, которое происходило без влияния на механизмы аутофагии. Это исследование также показало, что белок Uth1p необходим для перемещения митохондрий в вакуоль. Это говорит о том, что существует специализированная система митофагии. Другие исследования изучали AUP1, митохондриальную фосфатазу, и обнаружили, что Aup1 маркирует митохондрии, которые необходимо удалить. [16]
Другой дрожжевой белок, связанный с митофагией, - это белок внутренней мембраны митохондрий, Mdm38p / Mkh1p. Этот белок является частью комплекса, который обменивает ионы K + / H + через внутреннюю мембрану. Делеции этого белка вызывают набухание, потерю мембранного потенциала и фрагментацию митохондрий. [16]
Недавно было показано, что ATG32 (ген 32, связанный с аутофагией) играет решающую роль в митофагии дрожжей. Он локализован в митохондриях. Как только митофагия инициируется, Atg32 связывается с Atg11, и митохондрии, ассоциированные с Atg32, транспортируются в вакуоль. Молчание Atg32 останавливает рекрутирование аппарата аутофагии и митохондриальную деградацию. Atg32 не нужен для других форм аутофагии. [17] [18]
Все эти белки, вероятно, играют роль в поддержании здоровья митохондрий, но мутации показали, что нарушение регуляции может привести к избирательной деградации митохондрий. Работают ли эти белки согласованно, являются ли они основными участниками митофагии или членами более крупной сети, контролирующей аутофагию, еще предстоит выяснить.
Отношение к болезни
Рак
По состоянию на 2020 год роль митофагии в развитии рака не полностью изучена. Некоторые модели митофагии, такие как митофагия, опосредованная PINK1 или BNIP3 , были связаны с подавлением опухоли у людей и мышей. Митофагия, связанная с NIX , напротив, связана с продвижением опухоли. [19] В 1920 году Отто Варбург заметил, что некоторые раковые опухоли демонстрируют метаболический сдвиг в сторону гликолиза . Это называется « эффектом Варбурга », при котором раковые клетки производят энергию путем преобразования глюкозы в лактат даже в присутствии кислорода (аэробный гликолиз). Несмотря на то, что с момента его первого описания прошло почти столетие, многие вопросы, касающиеся эффекта Варбурга, остались без ответа. Первоначально Варбург объяснил этот метаболический сдвиг митохондриальной дисфункцией в раковых клетках. Дальнейшие исследования биологии опухолей показали, что повышенная скорость роста раковых клеток происходит из-за перегрузки гликолиза (гликолитического сдвига), что приводит к снижению окислительного фосфорилирования и плотности митохондрий. В результате эффекта Варбурга раковые клетки будут производить большое количество лактата. Затем избыток лактата высвобождается во внеклеточную среду, что приводит к снижению внеклеточного pH. Это закисление микросреды может привести к клеточному стрессу, что приведет к аутофагии. Аутофагия активируется в ответ на ряд стимулов, включая истощение питательных веществ, гипоксию и активированные онкогены. Однако похоже, что аутофагия может помочь в выживании раковых клеток в условиях метаболического стресса и может придать устойчивость к противораковым методам лечения, таким как лучевая и химиотерапия. Кроме того, в микроокружении раковых клеток наблюдается увеличение индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1-альфа ( HIF1A ), который способствует экспрессии BNIP3 , важного фактора митофагии. [20]
болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, патологически характеризующееся гибелью нейронов, продуцирующих дофамин, в черной субстанции . Есть несколько генетических мутаций, связанных с болезнью Паркинсона, включая потерю функции PINK1 [21] и Parkin. [9] Потеря функции любого из этих генов приводит к накоплению поврежденных митохондрий и агрегации белков или телец включения, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов.
Считается, что дисфункция митохондрий участвует в патогенезе болезни Паркинсона. При спонтанной, обычно связанной со старением болезни Паркинсона (не связанной генетически) заболевание обычно вызывается дисфункциональными митохондриями, клеточным окислительным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий. Важно поддерживать регуляцию дисфункциональных митохондрий, потому что все эти черты могут быть вызваны дисфункцией митохондрий и могут вызывать гибель клеток. [22] Нарушения в выработке энергии митохондриями могут вызывать клеточную дегенерацию, подобную той, что наблюдается в черной субстанции. [23]
Туберкулез
Туберкулез - заразное заболевание, вызываемое воздушно-капельным возбудителем Mycobacterium tuberculosis . Недавнее исследование показало, что хроническая инфекция Mycobacterium tuberculosis в легких или заражение ex-vivo непатогенными микобактериями ( M.bovis ) вызывает активацию рецепторно-опосредованного пути митофагии. Здесь рецепторно-опосредованные пути митофагии активируются через NIX, который активируется во время инфекции M. tuberculosis. Вызванное рекрутирование рецепторов NIX / BNIP3L молекул LC3, опосредующих образование фагофоров, которые непосредственно поглощают дефектные митохондрии [24]
Рекомендации
- ^ Льюис, Маргарет; Льюис, Уоррен (1915). «Митохондрии (и другие цитопламические структуры) в тканевых культурах» (PDF) . Американский журнал анатомии . 17 (3): 339–401. DOI : 10.1002 / aja.1000170304 .
- ^ Ashford, TP; Портер, KR (1962). «Цитоплазматические компоненты лизосом клеток печени» . Журнал клеточной биологии . 12 : 198–202. DOI : 10,1083 / jcb.12.1.198 . PMC 2106008 . PMID 13862833 .
- ^ Бьюлатон, Дж; Локшин, КР (1977). «Ультраструктурное исследование нормальной дегенерации межсегментарных мышц Anthereae polyphemus и Manduca sexta (Insecta, Lepidoptera) с особым упором на клеточную аутофагию». Журнал морфологии . 154 : 39–57. DOI : 10.1002 / jmor.1051540104 . PMID 915948 .
- ^ Скотт, SV; Клионский, DJ (1988). «Доставка белков и органелл в вакуоль из цитоплазмы». Текущее мнение в клеточной биологии . 10 (4): 523–529. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (98) 80068-9 . PMID 9719874 .
- ^ Youle, R; Нарендра, Д. (2011). «Механизмы митофагии» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 12 (1): 9–14. DOI : 10.1038 / nrm3028 . PMC 4780047 . PMID 21179058 .
- ^ Ким, я; и другие. (2007). «Избирательная деградация митохондрий митофагией» . Архивы биохимии и биофизики . 462 (2): 245–256. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.03.034 . PMC 2756107 . PMID 17475204 .
- ^ Коррейа-Мело С., Маркес Ф. Д., Андерсон Р., Хьюитт Дж., Хьюитт Р., Коул Дж., Кэрролл Б. М., Мива С., Берч Дж., Мерц А., Раштон М. Д., Чарльз М., Юрк Д., Тейт С. В., Чапевски Р., Гривз Л., Нельсон Г., Бохлули-И М, Родригес-Куэнка С., Видаль-Пуч А., Манн Д., Сарецки Г., Куарато Г., Грин Д. Р., Адамс П. Д., фон Зглиницки Т., Корольчук В. И., Пассос Дж. Ф. (2016). «Митохондрии необходимы для замедляющих старение признаков стареющего фенотипа» . Журнал EMBO . 35 (7): 724–42. DOI : 10.15252 / embj.201592862 . PMC 4818766 . PMID 26848154 .
Во многих моделях старения отсутствие митохондрий снижает спектр эффекторов и фенотипов старения, сохраняя при этом продукцию АТФ за счет усиленного гликолиза.
- ^ Джин, С.М.; Юл, Р.Дж. (2012). «Краткий обзор митофагии, опосредованной PINK1 и паркином» . J Cell Sci . 125 (4): 795–9. DOI : 10,1242 / jcs.093849 . PMC 3656616 . PMID 22448035 .
- ^ а б Китада, Т; Асакава, S; Hattori, N; и другие. (1998). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–8. DOI : 10,1038 / 33416 . PMID 9560156 .
- ^ a b c Лазару М. «Контроль иммунной системы: роль митофагии. Immunol Cell Biol. 2014;
- ^ а б Кейн, Луизиана; Лазару, М; Фогель, AI; и другие. (2014). «PINK1 фосфорилирует убиквитин для активации активности убиквитинлигазы паркина E3» . J Cell Biol . 205 (2): 143–53. DOI : 10,1083 / jcb.201402104 . PMC 4003245 . PMID 24751536 .
- ^ Нарендра, Д; Танака, А; Suen, DF; Юл, Р.Дж. (2009). «Паркин-индуцированная митофагия в патогенезе болезни Паркинсона» . Аутофагия . 5 (5): 706–8. DOI : 10,4161 / auto.5.5.8505 . PMID 19377297 .
- ^ Сакстон, Уильям М .; Холленбек, Питер Дж. (2012). «Аксональный транспорт митохондрий» . Журнал клеточной науки . 125 (9): 2095–2104. DOI : 10,1242 / jcs.053850 . PMC 1533994 . PMID 16306220 .
- ^ Ашрафи Дж., Шлехе Дж.С., Лавуа М.Дж., Шварц Т.Л. (2014). «Митофагия поврежденных митохондрий происходит локально в дистальных нейрональных аксонах и требует PINK1 и Parkin» . J Cell Biol . 206 (5): 655–70. DOI : 10,1083 / jcb.201401070 . PMC 4151150 . PMID 25154397 .
- ^ Дэвис Ч., Ким К. Ю., Бушонг Э. А., Миллс Э. А., Боасса Д., Ши Т., Кинебучи М., Фан С., Чжоу И., Бильмейер Н. А., Нгуен Дж. В., Джин И., Эллисман М. Х., Марш-Армстронг Н. (2014). «Трансцеллюлярная деградация митохондрий аксонов» . Proc Natl Acad Sci USA . 111 (26): 9633–8. DOI : 10.1073 / pnas.1404651111 . PMC 4084443 . PMID 24979790 .
- ^ а б в Толковский А.М. (2009). «Митофагия». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (9): 1508–15. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2009.03.002 . PMID 19289147 .
- ^ Канки, Т; и другие. (2009). «Atg32 - это митохондриальный белок, который придает селективность во время митофагии» . Dev Cell . 17 (1): 98–109. DOI : 10.1016 / j.devcel.2009.06.014 . PMC 2746076 . PMID 19619495 .
- ^ Вивес-Бауза, C; Прзедборски, S (2011). «Митофагия: последняя проблема болезни Паркинсона». Тенденции Мол Мед . 17 (3): 158–65. DOI : 10.1016 / j.molmed.2010.11.002 . PMID 21146459 .
- ^ МакЛауд, Кей Ф. (2020). «Митофагия и дисфункция митохондрий при раке» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 41–60. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033405 .
- ^ Павлидес, S; и другие. (2012). «Варбург встречает аутофагию: связанные с раком фибробласты ускоряют рост опухоли и метастазирование за счет окислительного стресса, митофагии и аэробного гликолиза» . Антиоксиданты и редокс-сигналы . 16 (11): 1264–1284. DOI : 10.1089 / ars.2011.4243 . PMC 3324816 . PMID 21883043 .
- ^ Валенте, EM; Абу-Слейман, PM; Капуто, V; и другие. (2004). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука . 304 (5674): 1158–60. DOI : 10.1126 / science.1096284 . PMID 15087508 .
- ^ Эстевес, АР; Ардуино, DM; Silva, DF; Oliveira, CR; Кардосо, С.М. (2011). "Митохондриальная дисфункция: путь к олигомеризации альфа-синуклеина при БП" . Болезнь Паркинсона . 2011 : 693761. дои : 10,4061 / 2011/693761 . PMC 3026982 . PMID 21318163 .
- ^ Ардуино, DM; Эстевес, АР; Кардосо, С.М. (2011). «Слияние / деление митохондрий, транспорт и аутофагия при болезни Паркинсона: когда митохондрии становятся неприятными» . Болезнь Паркинсона . 2011 : 767230. дои : 10,4061 / 2011/767230 . PMC 3043324 . PMID 21403911 .
- ^ Махла, РС; и другие. (2021 г.). «NIX-опосредованная митофагия регулирует метаболическое перепрограммирование в фагоцитарных клетках во время микобактериальной инфекции». Ланцетные инфекционные болезни . 126 : 102046. дои : 10.1016 / j.tube.2020.102046 . PMID 33421909 .