Неокарзиностатин (NCS) представляет собой высокомолекулярный хромопротеин ендиин противоопухолевый антибиотик, секретируемый Streptomyces macromomyceticus .
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК (1a S , 5 R , 6 R , 6a E ) -6 - {[(2 R , 3 R , 4 R , 5 R , 6 R ) -4,5-дигидрокси-6-метил-3- (метиламино) тетрагидро- 2H- пиран-2-ил] окси} -1a- (2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил) -2,3,8,9-тетрадегидро-1a, 5,6,9a- тетрагидроциклопента [5,6] циклонона [1,2-b] оксирен-5-ил 2-гидрокси-7-метокси-5-метил-1-нафтоат | |
Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
C 35 H 33 НЕТ 12 | |
Молярная масса | 659,64 г / моль |
Фармакология | |
Фармакокинетика : | |
Почечный | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Он состоит из двух частей: лабильного хромофора (небелковая молекулярная структура, показанная справа) и белка из 113 аминокислот, с которым хромофор прочно и нековалентно связан с высоким сродством (K d ~ 10 -10 M). Небелковый компонент является очень сильным повреждающим ДНК агентом; Однако он крайне нестабилен, и роль белка заключается в его защите и высвобождении в ДНК-мишень. Раскрытие эпоксида в восстановительных условиях, присутствующих в клетках, создает благоприятные условия для циклизации Бергмана , приводящей к образованию бензина с последующим расщеплением цепи ДНК. Еще один важный член хромопротеиновой группы натуральных продуктов - кедарцидин .
Как лекарство он является одним из самых сильнодействующих, и только в Японии он использовался в клинических условиях против рака печени . [ требуется разъяснение ]
Биосинтез хромофора NCS
Биосинтез неокарзиностатина происходит за счет конвергенции активностей генного кластера, который включает два отдельных итерационных пути биосинтеза поликетидсинтазы (PKS) типа I и дезоксисахара . Первый ген PKS типа I, NcsE, кодирует эндииновый фрагмент. Ген PKS второго типа I, NcsB, кодирует фрагмент нафтойной кислоты. Кроме того, кластер генов NcsC отвечает за кодирование ферментов для синтеза дезоксиаминосахарной части хромофора NCS. [2] Биосинтез можно разделить на три предварительных этапа с окончательной конвергенцией трех составляющих:
1. Синтез дезоксиаминосахарной части: эта часть осуществляется ферментами, кодируемыми кластером из семи генов, названных от NcsC до Ncs6 . Поскольку эти ферменты имеют сходство с dNDP-D-маннозо-синтазами, было высказано предположение, что синтез начинается с D- манноза-1-фосфата . Поскольку C-2 гидроксильная группа (-OH) в конечном итоге удаляется, нельзя исключать возможность наличия D- глюкозо-1-фосфата . Однако дополнительные исследования показывают, что D-манноза-1-фосфат является более вероятной отправной точкой.
2. Синтез фрагмента нафтойной кислоты: NcsB , NcsB1 , NcsB2 и NcsB3 являются ферментами, ответственными за синтез фрагмента нафтойной кислоты. Это похоже на другие природные продукты эндиина, гены, участвующие в построении ароматической части, представляют собой итеративный PKS типа I, а не систему PKS типа II. [3] Метильная группа фенольной группы добавляется SAM .
3. Синтез ендииновой части и конвергентная сборка: ендиин синтезируется 14 ферментами, кодируемыми NcsE в NcsE11 плюс NcsF1 и NcsF2 . NCSE к NcsE11 представляют собой еще один итерационный тип I PKS, в то время как NcsF1 и NcsF2 имеют эпоксидгидролазы активность.
Наконец, строительные блоки собираются сходящимся образом. Гликозилтрансфераза Ncs6 катализирует связывание между ендииновым ядром и дНДФ-дезоксиаминосахаром. Нафтоильная группа присоединяется к ендииновому ядру с помощью фермента NcsB2 CoA-лигазы. Добавлена дополнительная карбонатная функциональность, вероятно, происходящая из CO 2 (или бикарбоната), однако еще предстоит определить, действительно ли эта стадия является ферментативной.
Рекомендации
- ↑ Сёдзи Кобаяши; Макико Хори; Гуан Син Ван и Масахиро Хирама (2006). «Формальный тотальный синтез хромофора неокарзиностатина». J. Org. Chem. 71 (2): 636–644. DOI : 10.1021 / JO052031O . PMID 16408974 .
- ^ Лю, Вт; Нонака, К; Кристенсон, SD; Шен, Б. (25 марта 2005 г.). «Кластер биосинтетических генов неокарзиностатина из Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944, включающий две итерационные поликетидсинтазы I типа» . Chem. Биол . 12 (3): 293–302. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213 .
- ^ Хорсман, ВП; Чен, Y; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (22 июня 2010 г.). «Химический состав поликетидсинтазы не указывает на биосинтетическое расхождение между 9- и 10-членными ендиинами» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. DOI : 10.1073 / pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID 20534556 .