Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
O -GlcNAc представляет собой посттрансляционную модификацию остатков серина и треонина, определяемых β-гликозидной связью между гидроксилом боковой цепи и N- ацетилглюкозамином. Фрагмент GlcNAc показан красным.

O -GlcNAc (сокращение от O- связанного GlcNAc или O- связанного β- N- ацетилглюкозамина ) представляет собой обратимую ферментативную посттрансляционную модификацию, которая обнаруживается наостатках серина и треонина нуклеоцитоплазматических белков . Модификация характеризуется β-гликозидной связью между гидроксильной группой боковых цепей серина или треонина и N- ацетилглюкозамином (GlcNAc) . O -GlcNAc отличается от других форм гликозилирования белка: (i) O-GlcNAc не удлиняется и не модифицируется для образования более сложных гликановых структур, (ii) O -GlcNAc почти исключительно обнаруживается на ядерных и цитоплазматических белках, а не на мембранных белках и секреторных белках , и (iii) O -GlcNAc является высокодинамичной модификацией, которая переворачивается быстрее, чем белки, которые он модифицирует. O -GlcNAc сохраняется через многоклеточных . [1]

Серин в полипептиде без модификаций (вверху) и с модификацией O -GlcNAc (внизу). ( PDB : 4GYW)

Из-за динамической природы O -GlcNAc и его присутствия на остатках серина и треонина, O -GlcNAцилирование в некоторых отношениях сходно с фосфорилированием белка . В то время как существует примерно 500 киназ и 150 фосфатаз, которые регулируют фосфорилирование белков у людей, есть только 2 фермента, которые регулируют цикл O -GlcNAc: O -GlcNAc трансфераза (OGT) и O -GlcNAcase ( OGA ) катализируют добавление и удаление O -GlcNAc соответственно. [2] OGT использует UDP-GlcNAc в качестве сахара-донора для переноса сахара. [3]

Впервые описанная в 1984 году, эта посттрансляционная модификация с тех пор была идентифицирована более чем в 5000 белках. [4] [5] Сообщалось о множестве функциональных ролей O -GlcNAцилирования, включая перекрестное взаимодействие с фосфорилированием серина / треонина, регулирование белок-белковых взаимодействий , изменение структуры белка или активности фермента, изменение субклеточной локализации белка и модуляцию стабильности и деградации белка . [1] Многие компоненты транскрипционного аппарата клетки были идентифицированы как модифицированные O -GlcNAc, и во многих исследованиях сообщалось о связи между O- GlcNAc.-GlcNAc, транскрипция и эпигенетика . [6] [7] O -GlcNAc влияет на многие другие клеточные процессы, такие как апоптоз , клеточный цикл и стрессовые реакции . [8] Поскольку UDP-GlcNAc является конечным продуктом пути биосинтеза гексозамина, который объединяет метаболизм аминокислот , углеводов , жирных кислот и нуклеотидов , было высказано предположение, что O -GlcNAc действует как « сенсор питательных веществ » и реагирует на метаболический статус клетки. [9] Нарушение регуляции O-GlcNAc участвует во многих патологиях, включая болезнь Альцгеймера , рак , диабет и нейродегенеративные расстройства . [10]

Открытие [ править ]

Радиоактивное мечение GalT клеточных белков UDP- [ 3 H] галактозой с последующим β-элиминированием давало Galβ1-4GlcNAcitol, что позволяет предположить, что субстратом для GalT является O -GlcNAc. Радиоактивно меченная [ 3 H] галактоза показана красным.

В 1984 году лаборатория Харта исследовала концевые остатки GlcNAc на поверхности тимоцитов и лимфоцитов . Β-1,4-галактозилтрансфераза коровьего молока , которая реагирует с концевыми остатками GlcNAc, была использована для проведения радиоактивного мечения UDP- [ 3 H] галактозой. β-элиминация остатков серина и треонина продемонстрировала, что большая часть [ 3 H] галактозы присоединяется к белкам O- гликозидно; хроматография показала, что основным продуктом β-элиминирования был Galβ1-4GlcNAcitol. Нечувствительность к лечению пептидом N- гликозидазой предоставила дополнительные доказательства для O-связанный GlcNAc. Проникновение клеток детергентом перед радиоактивной меткой значительно увеличивало количество [ 3 H] галактозы, включенной в Galβ1-4GlcNAcitol, что привело авторов к выводу, что большинство O- связанных моносахаридных остатков GlcNAc были внутриклеточными. [11]

Механизм [ править ]

Основные статьи: протеин O-GlcNAc трансфераза и протеин O-GlcNAcase
O -GlcNAцилирование остатков серина и треонина динамически контролируется OGT и OGA.

O -GlcNAc обычно представляет собой динамическую модификацию, которая может включать и выключать различные белки. Считается, что некоторые остатки конститутивно модифицируются O -GlcNAc. [12] [13] О -GlcNAc модификация устанавливается по ЕТ в последовательном би-би механизма , где донор сахар, УДФ-GlcNAc, связывается с первым ЮТ с последующим субстратным белком. [14] О -GlcNAc модификация удаляет OGA в механизме гидролиза с участием anchimeric помощи (субстрат при содействии катализа) с получением указанного в немодифицированном белке и GlcNAc. [15] Хотя о кристаллических структурах сообщалось как для OGT,[14] и OGA, [16] [17] точные механизмы, с помощью которых OGT и OGA распознают субстраты, полностью не выяснены. В отличие от N- связанного гликозилирования , для которого гликозилирование происходит в определенной консенсусной последовательности (Asn-X-Ser / Thr, где X - любая аминокислота, кроме Pro), для O -GlcNAcне было идентифицировано окончательной консенсусной последовательности. Следовательно, прогнозирование сайтовмодификации O -GlcNAc является сложной задачей, а идентификация сайтов модификации обычно требуетметодов масс-спектрометрии . Что касается OGT, исследования показали, что распознавание субстрата регулируется рядом факторов, включая аспартат [18] иаспарагиновые [19] лестничные мотивы в просвете супспирального домена TPR , остатки активного сайта [20] и адаптерные белки. [21] Поскольку кристаллические структуры показали, что OGT требует, чтобы его подложка была в расширенной конформации, было высказано предположение, что OGT отдает предпочтение гибким подложкам. [20] В кинетических экспериментах in vitro, измеряющих активность OGT и OGA на панели белковых субстратов, было показано, что кинетические параметры OGT варьируются между различными белками, в то время как кинетические параметры для OGA были относительно постоянными для разных белков. Этот результат предполагает, что OGT является «старшим партнером» в регулировании O-GlcNAc и OGA в первую очередь распознают субстраты через присутствие O -GlcNAc, а не идентичность модифицированного белка. [12]

Слева : модель полноразмерного ncOGT в комплексе с пептидным субстратом CKII и UDP. [14] Цвета обозначают домен TPR (серый), N-концевую область каталитического домена (светло-розовый), промежуточный домен (светло-зеленый), C-концевую область каталитического домена (голубой), пептидный субстрат CKII (зеленый) и UDP (голубой). Справа : структура димера OGA D175N человека в комплексе с субстратом пептида TAB1, цилированного O- GlcNA. Мономеры показаны сине-белым / светло-желтым, а соответствующие пептидные субстраты - синим / желтым. (PDB: 5VVU)

Обнаружение и характеристика [ править ]

Существует несколько методов для обнаружения присутствия O -GlcNAc и характеристики конкретных модифицированных остатков.

Лектины [ править ]

Агглютинин зародышей пшеницы , растительный лектин , способен распознавать концевые остатки GlcNAc и поэтому часто используется для обнаружения O -GlcNAc. Этот лектин применялся в лектиновой аффинной хроматографии для обогащения и обнаружения O -GlcNAc. [22]

Антитела [ править ]

Пан- вывода -GlcNAc антитела , которые распознают О модификации -GlcNAc в значительной степени независимо от идентичности модифицированного белка обычно используются. К ним относятся RL2, [23] IgG - антитело , индуцированное против O -GlcNAcylated ядерной поры сложных белков , и CTD110.6, [24] IgM - антитело , индуцированное против иммуногенного пептида с одним серином О -GlcNAc модификации. Сообщалось о других O -GlcNAc-специфических антителах, и было продемонстрировано, что они имеют некоторую зависимость от идентичности модифицированного белка. [25]

Метаболическая маркировка [ править ]

Многие метаболические химические репортеры были разработаны для идентификации O -GlcNAc. Метаболические химические репортеры обычно представляют собой аналоги сахаров, которые несут дополнительную химическую составляющую, обеспечивающую дополнительную реактивность. Например, перацетилированный GlcNAc (Ас 4 GlcNAz) представляет собой клетку-проницаема азидо сахар , который является де-этерифицирован внутриклеточно эстеразами к GlcNAz и преобразуется в UDP-GlcNAz в гексозамин спасательного пути. UDP-GlcNAz может использоваться OGT в качестве донора сахара для получения модификации O -GlcNAz. [26] Присутствие азидосахара можно затем визуализировать с помощью содержащих алкин биоортогональных химических зондов вреакция азид-алкинового циклоприсоединения . Эти зонды могут включать легко идентифицируемые метки, такие как пептид FLAG , биотин и молекулы красителя . [26] [27] Массовые метки на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ) также использовались для измерения стехиометрии O -GlcNAc. Конъюгация молекул ПЭГ 5 кДа приводит к массовому сдвигу для модифицированных белков - белки с более высокой степенью O -GlcNAцилированных белков будут иметь несколько молекул ПЭГ и, таким образом, более медленно мигрировать при гель-электрофорезе . [28] Сообщалось о других метаболических химических репортерах, несущих азиды или алкины (обычно в 2 или 6 положениях).[29] Вместо аналогов GlcNAc можно использовать аналоги GalNAc, а также UDP-GalNAc находится в равновесии с UDP-GlcNAc в клетках из-за действия UDP-галактозо-4'-эпимеразы (GALE) . Было обнаружено, чтообработка Ac 4 GalNAz приводит к усилению мечения O -GlcNAc по сравнению с Ac 4 GlcNAz, возможно, из-за узкого места впроцессинге UDP-GlcNAc пирофосфорилазой GlcNAz-1-P в UDP-GlcNAz. [30] Было показано, чтоAc 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P (Ac-SATE) 2 , метаболический химический репортер, который внутриклеточно процессируется до меченного флуорофором аналога UDP-GlcNAc, обеспечивает одно- ступенчатое флуоресцентное мечение O-GlcNAc в живых клетках. [31]

Хемоферментное мечение для обнаружения O -GlcNAc. GalT Y289L переносит GalNAz в O -GlcNAc, обеспечивая механизм для химии щелчков. Различные зонды можно конъюгировать посредством азид-алкинового циклоприсоединения. Присоединение метки массы PEG5K позволяет визуализировать стехиометрию O -GlcNAc.

Метаболическое мечение также может быть использовано для идентификации партнеров связывания O -GlcNAцилированных белков. N - ацетил- группа может быть удлинен , чтобы включить diazirine фрагмент. Обработка клеток перацетилированным фосфат-защищенным Ac 3 GlcNDAz-1-P (Ac-SATE) 2 приводит к модификации белков с помощью O -GlcNDAz. Затем УФ-облучение индуцирует фотосшивание между белками, несущими модификацию O -GlcNDaz, и взаимодействующими белками. [32]

Некоторые проблемы были выявлены с различными метаболическими химическими репортерами, например, их использование может ингибировать путь биосинтеза гексозамина, [29] они могут не распознаваться OGA и, следовательно, не способны улавливать цикл O -GlcNAc, [33] или они могут могут быть включены в модификации гликозилирования помимо O -GlcNAc, как это видно в секретируемых белках. [34] Метаболические химические репортеры с химическими маркерами в N- ацетильном положении также могут маркировать ацетилированные белки, поскольку ацетильная группа может гидролизоваться до ацетатных аналогов, которые могут использоваться для ацетилирования белков. [35]

Химиоферментная маркировка [ править ]

Химиоэнзимная маркировка обеспечивает альтернативную стратегию включения ручек для химии щелчков . Система ферментной маркировки Click-IT O -GlcNAc, разработанная группой Hsieh-Wilson и впоследствии коммерциализированная Invitrogen , использует мутантный фермент GalT Y289L, который способен переносить азидогалактозу (GalNAz) на O -GlcNAc. [27] [36] Присутствие GalNAz (и, следовательно, O -GlcNAc) может быть обнаружено с помощью различных алкинсодержащих зондов с идентифицируемыми метками, такими как биотин, [36] молекулы красителя [27] и ПЭГ. [28]

Биосенсор FRET для O -GlcNAc. В условиях высокого уровня O -GlcNAc GafD будет связывать группу O -GlcNAc на пептидном субстрате CKII, сближая CFP и YFP для FRET. Различные последовательности локализации могут быть слиты для локализации сенсора в различных клеточных компартментах, например ядре, цитоплазме и плазматической мембране.

Биосенсор с резонансным переносом энергии Фёрстера [ править ]

Разработан инженерный белковый биосенсор, который может обнаруживать изменения в уровнях O -GlcNAc с использованием резонансной передачи энергии Фёрстера . Этот датчик состоит из четырех компонентов , соединенных вместе в следующем порядке: голубой флуоресцентный белок (КФП), O - связывающий домен -GlcNAc ( на основе GafD, лектин чувствительного для терминала р - О -GlcNAc), в CKII пептид , который является известным Субстрат OGT и желтый флуоресцентный белок (YFP). После O -GlcNAцилирования пептида CKII домен GafD связывает O-GlcNAc фрагмент, сближающий домены CFP и YFP и генерирующий сигнал FRET. Генерация этого сигнала обратима и может использоваться для мониторинга динамики O -GlcNAc в ответ на различные виды лечения. Этот датчик может быть генетически закодирован и использоваться в клетках. [37] Добавление последовательности локализации позволяет нацеливать этот сенсор O -GlcNAc на ядро, цитоплазму или плазматическую мембрану. [38]

Масс-спектрометрия [ править ]

Биохимические подходы, такие как вестерн-блоттинг, могут предоставить подтверждающие доказательства того, что белок модифицирован O -GlcNAc; масс-спектрометрия (МС) может предоставить окончательные доказательства присутствия O -GlcNAc. Гликопротеомные исследования с применением МС способствовали идентификации белков, модифицированных O -GlcNAc.

Поскольку O -GlcNAc является субстехиометрическим и подавление ионов происходит в присутствии немодифицированных пептидов, стадия обогащения обычно выполняется перед масс-спектрометрическим анализом. Это может быть выполнено с использованием лектинов, антител или химической маркировки. О модификации -GlcNAc является лабильной при столкновении индуцированных методов фрагментации , таких как столкновения индуцированной диссоциации (CID) и более высокой энергии диссоциации столкновительной (HCD) , так что эти методы в отдельности не являются легко применимы для вывода отображения сайта -GlcNAc. HCD генерирует фрагментные ионы, характерные для N- ацетилгексозаминов, которые можно использовать для определения статуса O -GlcNAцилирования.[39] Чтобы облегчить картирование сайта с помощью HCD, β-элиминирование с последующим добавлением по Михаэлю с дитиотреитолом (BEMAD) может быть использовано для преобразования лабильноймодификации O -GlcNAc в более стабильную массовую метку. Для BEMAD-картирования O -GlcNAc образец необходимо обработать фосфататазой, иначе могут быть обнаружены другие посттрансляционные модификации серина / треонина, такие как фосфорилирование. [40] Диссоциация с переносом электрона (ETD) используется для картирования сайта, поскольку ETD вызывает расщепление пептидного остова, оставляянетронутымипосттрансляционные модификации, такие как O -GlcNAc. [41]

Традиционные протеомные исследования проводят тандемную МС на наиболее распространенных видах в масс-спектрах с полным сканированием, что запрещает полную характеристику видов с более низкой численностью. Одна современная стратегия целевой протеомики использует изотопные метки, например дибромид, для маркировки O -GlcNAцилированных белков. Этот метод позволяет алгоритмически обнаруживать виды с низкой численностью, которые затем секвенируются тандемной масс-спектрометрией. [42] Направленная тандемная МС и целевое назначение гликопептидов позволяют идентифицировать последовательности O -GlcNAцилированного пептида. Один пример зонда состоит из биотиновой аффинной метки, расщепляемого кислотой силана, мотива перекодирования изотопов и алкина. [43] [44] [45] Однозначное картирование сайта возможно для пептидов только с одним остатком серин / треонин. [46]

Общая процедура для этого метода гликопротеомики, нацеленной на изотопы (IsoTaG), следующая:

Структура зонда IsoTaG. Зонд состоит из биотиновой аффинной метки (красный), линкера (черный), расщепляемого кислотой силана (синий), мотива перекодирования изотопа (зеленый) и алкина (фиолетовый).
  1. Метаболически метить O -GlcNAc для установки O -GlcNAz на белки
  2. Используйте химию щелчка, чтобы связать зонд IsoTaG с O -GlcNAz
  3. Используйте гранулы стрептавидина для обогащения меченых белков
  4. Обработайте шарики трипсином, чтобы высвободить немодифицированные пептиды.
  5. Отщепляйте из гранул гликопептиды, перекодированные изотопами, с помощью слабой кислоты.
  6. Получите полный спектр масс-спектров от изотопно перекодированных гликопептидов
  7. Применить алгоритм для обнаружения уникальной изотопной сигнатуры от зонда
  8. Выполните тандемную МС для изотопно перекодированных видов для получения аминокислотных последовательностей гликопептида.
  9. Поиск в базе данных белков идентифицированных последовательностей

Другие методологии были разработаны для количественного профилирования O -GlcNAc с использованием дифференциального изотопного мечения. [47] Примеры зондов обычно состоят из биотиновой аффинной метки, расщепляемого линкера (кислотного или фоторасщепляемого), тяжелой или легкой изотопной метки и алкина. [48] [49]

Стратегии управления O -GlcNAc [ править ]

Были разработаны различные химические и генетические стратегии для манипулирования O -GlcNAc как на основе протеома, так и на специфических белках.

Химические методы [ править ]

Основная статья: Ингибиторы протеиновой O-GlcNAc трансферазы

Сообщалось о низкомолекулярных ингибиторах как для OGT [50] [51], так и для OGA [52] [53], которые действуют в клетках или in vivo . Ингибиторы OGT приводят к глобальному снижению O -GlcNAc, тогда как ингибиторы OGA приводят к глобальному увеличению O -GlcNAc; эти ингибиторы не способны модулировать O -GlcNAc на определенных белках.

Ингибирование пути биосинтеза гексозамина также способно снизить уровни O -GlcNAc. Например, аналоги глутамина, азасерин и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин (DON), могут ингибировать GFAT , хотя эти молекулы также могут неспецифически влиять на другие пути. [54]

Синтез белка [ править ]

Лигирование экспрессированного белка использовали для получения белков, модифицированных O -GlcNAc, сайт-специфическим способом. Существуют методы твердофазного пептидного синтеза с включением GlcNAc-модифицированного серина, треонина или цистеина. [55] [56]

Генетические методы [ править ]

Сайт-направленный мутагенез [ править ]

См. Также: Сайт-направленный мутагенез
Сайт-направленный мутагенез для манипулирования O -GlcNAc. Мутагенез S / T-to-A предотвращает модификацию O -GlcNAc по этому остатку. Мутагенез S / T-to-C позволяет генерировать модификацию S -GlcNAc, структурного аналога O -GlcNAc, который нелегко гидролизуется OGA.

Сайт-направленный мутагенез O -GlcNAc-модифицированных остатков серина или треонина до аланина можно использовать для оценки функции O -GlcNAc по конкретным остаткам. Поскольку боковая цепь аланина представляет собой метильную группу и, таким образом, не может действовать как сайт O -GlcNAc, эта мутация эффективно навсегда удаляет O -GlcNAc по определенному остатку. Хотя фосфорилирование серина / треонина можно смоделировать с помощью мутагенеза до аспартата или глутамата , которые имеют отрицательно заряженные карбоксилатные боковые цепи, ни одна из 20 канонических аминокислот в достаточной степени не повторяет свойства O -GlcNAc. [57]Мутагенез с образованием триптофана был использован для имитации стерической массы O -GlcNAc, хотя триптофан гораздо более гидрофобен, чем O -GlcNAc. [58] [59] Мутагенез может также нарушать другие посттрансляционные модификации, например, если серин альтернативно фосфорилирован или O -GlcNAцилирован, мутагенез аланина навсегда устраняет возможности как фосфорилирования, так и O -GlcNAцилирования.

S -GlcNAc [ править ]

Масс-спектрометрия идентифицировала S -GlcNAc как посттрансляционную модификацию, обнаруженную на остатках цистеина. Эксперименты in vitro продемонстрировали, что OGT может катализировать образование S -GlcNAc и что OGA неспособен гидролизовать S -GlcNAc. [60] Хотя предыдущий отчет предполагал, что OGA способен гидролизовать тиогликозиды, это было продемонстрировано только на пара- нитрофенол- S -GlcNAc арилтиогликозида; пара- нитротиофенол является более активированной уходящей группой, чем остаток цистеина. [61] Недавние исследования подтвердили использование S-GlcNAc как ферментативно стабильная структурная модель O -GlcNAc, которая может быть включена посредством твердофазного пептидного синтеза или сайт-направленного мутагенеза. [62] [57] [55] [63]

Engineered OGT [ править ]

Конструкции слияния нанотела и OGT-усеченного TPR допускают индуцированное близостью специфичное для белка O -GlcNAцилирование в клетках. Нанотело может быть направлено на белковые метки, например GFP , которые слиты с целевым белком, или нанотело может быть направлено на эндогенные белки. Например, нанотело, распознающее С-концевую последовательность EPEA, может направлять ферментативную активность OGT на α-синуклеин . [64]

Функции O -GlcNAc [ править ]

Апоптоз [ править ]

Смотрите также: Апоптоз

Было высказано предположение, что апоптоз, форма контролируемой гибели клеток, регулируется O -GlcNAc. Сообщалось, что при различных формах рака повышенные уровни O -GlcNAc подавляют апоптоз. [65] [66] Сообщается , что каспаза -3 , каспаза-8 и каспаза-9 модифицируются O -GlcNAc. Каспаза-8 модифицируется рядом с сайтами расщепления / активации; Модификация O -GlcNAc может блокировать расщепление и активацию каспазы-8 из-за стерических затруднений. Фармакологическое снижение O -GlcNAc с помощью 5 S -GlcNAc ускоряет активацию каспазы, в то время как фармакологическое повышение O-GlcNAc с тиамет-G ингибирует активацию каспазы. [59]

Эпигенетика [ править ]

См. Также: Эпигенетика

Писатели и ластики [ править ]

Белки, которые регулируют генетику, часто делятся на категории писателей, считывателей и стирателей, то есть ферменты, которые устанавливают эпигенетические модификации, белки, распознающие эти модификации, и ферменты, которые удаляют эти модификации. [67] На сегодняшний день O -GlcNAc был идентифицирован на ферментах писателя и ластика. O -GlcNAc обнаруживается во многих местах на EZH2 , каталитической метилтрансферазной субъединице PRC2 , и, как полагают, стабилизирует EZH2 до образования комплекса PRC2 и регулирует активность ди- и три-метилтрансферазы. [68] [69] Все три члена семейства транслокаций десять-одиннадцать (ТЕТ) диоксигеназ (TET1 , TET2 и TET3 ), как известно, модифицируются O -GlcNAc. [70] Было высказано предположение, что O -GlcNAc вызывает ядерный экспорт TET3, снижая его ферментативную активность, истощая его из ядра. [71] O -GlcNAцилирование HDAC1 связано с повышенным активирующим фосфорилированием HDAC1. [72]

Гистонов O -GlcNAcylation [ править ]

Известно , что гистоновые белки, первичный белковый компонент хроматина , модифицируются O -GlcNAc. [7] O -GlcNAc был идентифицирован на всех коровых гистонах ( H2A , [7] H2B , [7] H3 , [73] и H4 [7] ). Было высказано предположение, что присутствие O -GlcNAc на гистонах влияет на транскрипцию генов, а также на другие гистоновые метки, такие как ацетилирование [7] и моноубиквитинирование . [74] TET2сообщалось, что он взаимодействует с TPR доменом OGT и способствует привлечению OGT к гистонам. [75] Это взаимодействие связано с H2B S112 O -GlcNAc, который, в свою очередь, связан с моноубиквитинированием H2B K120. [74] Было обнаружено, что фосфорилирование OGT T444 через AMPK ингибирует ассоциацию OGT -хроматин и подавляет H2B S112 O -GlcNAc. [76]

Чувствительность к питательным веществам [ править ]

Продукт пути биосинтеза гексозамина, UDP-GlcNAc, используется OGT для катализирования добавления O -GlcNAc. Этот путь объединяет информацию о концентрациях различных метаболитов, включая аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и нуклеотиды. Следовательно, уровни UDP-GlcNAc чувствительны к уровням клеточных метаболитов. Активность OGT частично регулируется концентрацией UDP-GlcNAc, обеспечивая связь между статусом питательных веществ клетки и O -GlcNAc. [77]

Депривация глюкозы вызывает снижение уровней UDP-GlcNAc и начальное снижение O -GlcNAc, но, как ни странно , O -GlcNAc позже значительно активируется. Было показано, что это более позднее увеличение зависит от активации AMPK и p38 MAPK , и этот эффект частично обусловлен увеличением уровней мРНК и белка OGT. [78] Также было высказано предположение, что этот эффект зависит от кальция и CaMKII . [79] Активированный p38 способен рекрутировать OGT на специфические белковые мишени, включая нейрофиламент H ; Модификация O -GlcNAc нейрофиламента H увеличивает его растворимость. [78]Во время депривации глюкозы гликогенсинтаза модифицируется O -GlcNAc, что ингибирует ее активность. [80]

Окислительный стресс [ править ]

См. Также: Окислительный стресс.

Было обнаружено , что NRF2 , фактор транскрипции, связанный с клеточным ответом на окислительный стресс, косвенно регулируется O -GlcNAc. KEAP1 , адаптерный белок для cullin 3 -зависимого комплекса убиквитин-лигазы E3 , опосредует деградацию NRF2; окислительный стресс приводит к конформационным изменениям в KEAP1, которые подавляют деградацию NRF2. Модификация O -GlcNAc KEAP1 в S104 необходима для эффективного убиквитинирования и последующей деградации NRF2, связывая O -GlcNAc с окислительным стрессом. Недостаток глюкозы приводит к снижению O-GlcNAc и снижает деградацию NRF2. Клетки, экспрессирующие мутант KEAP1 S104A, устойчивы к ферроптозу , индуцированному эрастином , что согласуется с более высокими уровнями NRF2 при удалении S104 O -GlcNAc. [81]

Повышенные уровни O -GlcNAc были связаны со снижением синтеза печеночного глутатиона , важного клеточного антиоксиданта . Передозировка ацетаминофена приводит к накоплению в печени сильно окисляющего метаболита NAPQI , который детоксифицируется глутатионом. У мышей нокаут OGT имеет защитный эффект против повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, в то время как ингибирование OGA с помощью тиамет-G усугубляет повреждение печени, вызванное ацетаминофеном. [82]

Агрегация белков [ править ]

Смотрите также: агрегация белков

Было обнаружено, что O -GlcNAc замедляет агрегацию белка, хотя общность этого явления неизвестна.

Твердофазный пептидный синтез использовали для получения полноразмерного α-синуклеина с модификацией O -GlcNAc на Т72. Анализы агрегации тиофлавина Т и просвечивающая электронная микроскопия показали, что этот модифицированный α-синуклеин не может легко образовывать агрегаты. [56]

Было показано, что обработка тау- трансгенных мышей JNPL3 ингибитором OGA увеличивает ассоциированный с микротрубочками белок tau O -GlcNAцилирование. Иммуногистохимический анализ ствола мозга выявил снижение образования нейрофибриллярных клубков . В тесте на агрегацию тиофлавина S in vitro было показано, что рекомбинантный O -GlcNAцилированный тау-белок агрегирует медленнее, чем немодифицированный тау-белок . Аналогичные результаты были получены для рекомбинантно полученной O -GlcNAцилированной конструкции TAB1 по сравнению с ее немодифицированной формой. [83]

Фосфорилирование белков [ править ]

Перекрестные помехи [ править ]

Многие известные сайты фосфорилирования и сайты O -GlcNA-цилирования находятся рядом друг с другом или перекрываются. [46] Поскольку белок O- GlcNAцилирование и фосфорилирование происходят как на сериновых, так и на треониновых остатках, эти посттрансляционные модификации могут регулировать друг друга. Например, в CKIIα было показано , что S347 O -GlcNAc противодействует фосфорилированию T344. [55] Взаимное ингибирование, то есть ингибирование фосфорилирования O -GlcNAcylation и O -GlcNAcylation фосфорилирования, наблюдалось на других белках, включая мышиный рецептор эстрогена β , [84] RNA Pol II , [85]тау, [86] p53 , [87] CaMKIV , [88] p65 , [89] β-катенин , [90] и α-синуклеин. [56] Положительная кооперативность также наблюдалась между этими двумя посттрансляционными модификациями, т.е. фосфорилирование индуцирует O -GlcNAcylation, или O -GlcNAcylation индуцирует фосфорилирование. Это было продемонстрировано на MeCP2 [28] и HDAC1. [72] В других белках, например, кофилине , фосфорилирование и O -GlcNAцилирование, по-видимому, происходят независимо друг от друга. [91]

В некоторых случаях изучаются терапевтические стратегии для модуляции O -GlcNAцилирования, чтобы иметь последующий эффект на фосфорилирование. Например, повышение тау- O -GlcNA-цилирования может иметь терапевтический эффект за счет ингибирования патологического гиперфосфорилирования тау-белка. [92]

Помимо фосфорилирования, O -GlcNAc, как было обнаружено, влияет на другие посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование лизина [89] и моноубиквитинирование. [74]

Кинасы [ править ]

Смотрите также: протеинкиназа

Протеинкиназы - это ферменты, ответственные за фосфорилирование остатков серина и треонина. O -GlcNAc был идентифицирован более чем в 100 (~ 20% киназ человека ) киназах , и эта модификация часто связана с изменениями активности киназы или объема субстрата киназы. [93]

Первое сообщение о том, что киназа напрямую регулируется O -GlcNAc, было опубликовано в 2009 году. CaMKIV гликозилирован по множеству сайтов, хотя было обнаружено, что S189 является основным сайтом. Мутант S189A более легко активируется фосфорилированием CaMKIV T200, что позволяет предположить, что O -GlcNAc в S189 ингибирует активность CaMKIV. Гомологическое моделирование показало, что S189 O -GlcNAc может препятствовать связыванию АТФ . [88]

Известно, что AMPK и OGT модифицируют друг друга, т.е. AMPK фосфорилирует OGT, а OGT O -GlcNAцилирует AMPK. Активация AMPK рибонуклеотидом AICA связана с ядерной локализацией OGT в дифференцированных мышиных миотрубках скелетных мышц C2C12, что приводит к увеличению ядерной O -GlcNAc. Этот эффект не наблюдался в пролиферирующих клетках и недифференцированных миобластических клетках. [94] Было обнаружено, что фосфорилирование OGT T444 AMPK блокирует ассоциацию OGT с хроматином и снижает H2B S112 O -GlcNAc. [76] Было обнаружено, что сверхэкспрессия GFAT, фермента, который контролирует поток глюкозы в пути биосинтеза гексозамина, в жировой ткани мышей приводит к активации AMPK и последующему развитию.Ингибирование АЦК и повышенное окисление жирных кислот . Обработка глюкозамином культивированных адипоцитов 3T3L1 показала аналогичный эффект. [95] Точная взаимосвязь между O -GlcNAc и AMPK не была полностью выяснена, поскольку в различных исследованиях сообщалось, что ингибирование OGA ингибирует активацию AMPK, [94] ингибирование OGT также ингибирует активацию AMPK, [76] повышающая регуляция O -GlcNAc с помощью лечения глюкозамином активирует AMPK, [95] и нокдаун OGT активируют AMPK; [96] эти результаты предполагают дополнительную непрямую связь между путями AMPK и O -GlcNAc или эффектами, специфичными для определенного типа клеток.

Распознавание подложки CKIIα было показано, может быть изменен на S347 O -GlcNAcylation. [55]

Фосфатазы [ править ]

Смотрите также: протеинфосфатаза

Было показано, что субъединицы протеинфосфатазы 1 PP1β и PP1γ образуют функциональные комплексы с OGT. Синтетический фосфопептид мог дефосфорилироваться и O -GlcNAцилироваться иммунопреципитатом OGT. Этот комплекс называют «комплексом инь-ян», поскольку он заменяет фосфатную модификацию модификацией O -GlcNAc. [97]

MYPT1 - еще одна субъединица протеинфосфатазы, которая образует комплексы с OGT и сама является O -GlcNAцилированной. MYPT1, по-видимому, играет роль в направлении OGT к определенным субстратам. [98]

Белковые взаимодействия [ править ]

O -GlcNAцилирование белка может изменить его интерактом. Поскольку O -GlcNAc является высокогидрофильным, его присутствие может нарушать гидрофобные белок-белковые взаимодействия. Например, O -GlcNAc нарушает взаимодействие Sp1 с TAF II 110, [99], а O -GlcNAc нарушает взаимодействие CREB с TAF II 130 и CRTC. [100] [101]

Некоторые исследования также выявили случаи, когда белок-белковые взаимодействия индуцируются O -GlcNAc. Метаболическое мечение диазирин-содержащим O -GlcNDAz применялось для идентификации белок-белковых взаимодействий, индуцированных O -GlcNAc. [32] Используя приманку гликопептид, основанный примерно на консенсусной последовательности для O -GlcNAc, α-енолаза , EBP1 и 14-3-3 были идентифицированы как потенциальные читатели O -GlcNAc. Рентгеновская кристаллография показала, что 14-3-3 распознает O -GlcNAc через амфипатическую бороздку, которая также связывает фосфорилированные лиганды. [102]Также предполагалось, что Hsp70 действует как лектин для распознавания O -GlcNAc. [103] Было высказано предположение, что O -GlcNAc играет роль во взаимодействии α-катенина и β-катенина. [90]

Стабильность и разложение белков [ править ]

Также: Протеасома

Ко-трансляционный O -GlcNAc был идентифицирован на Sp1 и Nup62 . Эта модификация подавляет ко-трансляционное убиквитинирование и, таким образом, защищает возникающие полипептиды от протеасомной деградации. Наблюдались аналогичные защитные эффекты O -GlcNAc на полноразмерный Sp1. Неизвестно, универсален ли этот паттерн или применим только к конкретным белкам. [13]

Фосфорилирование белков часто используется в качестве метки для последующей деградации. Опухолевый супрессор белок р53 предназначен для протеосомной деградации через сигналосома cop9 опосредованной фосфорилирование T155. O -GlcNAцилирование p53 S149 было связано со снижением фосфорилирования T155 и защитой p53 от деградации. [87] β-catenin O -GlcNAcylation конкурирует с фосфорилированием T41, которое сигнализирует β-catenin о деградации, стабилизируя белок. [90]

Было показано, что O -GlcNAцилирование субъединицы Rpt2 АТФазы 26S протеасомы ингибирует активность протеасомы. Тестирование различных пептидных последовательностей показало, что эта модификация замедляет протеасомную деградацию гидрофобных пептидов, на деградацию гидрофильных пептидов, по-видимому, не влияет. [104] Было показано, что эта модификация подавляет другие пути активации протеасомы, такие как фосфорилирование Rpt6 с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . [105]

OGA-S локализуется в липидных каплях, и было предложено локально активировать протеасомы, чтобы способствовать ремоделированию поверхностных белков липидных капель. [106]

Стрессовая реакция [ править ]

Различные стимулы клеточного стресса были связаны с изменениями в O -GlcNAc. Обработка перекисью водорода , хлоридом кобальта (II) , ультрафиолетовым излучением B , этанолом , хлоридом натрия , тепловым шоком и арсенитом натрия - все это приводит к повышению O -GlcNAc. Нокаут OGT повышает чувствительность клеток к тепловому стрессу. Повышенный уровень O -GlcNAc был связан с экспрессией Hsp40 и Hsp70. [107]

Терапевтическая значимость [ править ]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Дополнительная информация: болезнь Альцгеймера.

Многочисленные исследования выявили аберрантное фосфорилирование тау как признак болезни Альцгеймера. [108] O -GlcNAцилирование бычьего тау-белка было впервые охарактеризовано в 1996 году. [109] Последующее сообщение в 2004 году продемонстрировало, что человеческий тау- белок также модифицируется O -GlcNAc. Было продемонстрировано, что O -GlcNAцилирование тау регулирует фосфорилирование тау с гиперфосфорилированием тау, наблюдаемым в мозге мышей без OGT [110], которое было связано с образованием нейрофибриллярных клубков. Анализ образцов головного мозга показал, что цилирование белка O- GlcNA нарушается при болезни Альцгеймера, а парный спиральный фрагмент-тау не распознается традиционным OМетоды обнаружения -GlcNAc, предполагающие, что патологический тау- белок нарушает O -GlcNAцилирование по сравнению с тау-белком, выделенным из контрольных образцов мозга. Повышение тау- O -GlcNAцилирования было предложено в качестве терапевтической стратегии для снижения фосфорилирования тау- белка. [86]

MK-8719, ингибитор OGA , подавляет агрегацию тау за счет повышения уровня O -GlcNAc на тау. Посттрансляционные модификации обозначены как G ( O -GlcNAc), P (фосфорилирование), Ub (убиквитинирование), Ac (ацетилирование) и N (нитрование). Адаптирован из. [92]

Чтобы проверить эту терапевтическую гипотезу, был разработан селективный ингибитор OGA, проницаемый через гематоэнцефалический барьер , тиамет-G. Обработка тиамет-G способствовала увеличению тау- O -GlcNAцилирования и подавлению фосфорилирования тау- белка в культуре клеток и in vivo у здоровых крыс Sprague-Dawley. [53] Последующее исследование показало, что обработка тиамет-G также увеличивала тау- O -GlcNAцилирование в модели трансгенных мышей JNPL3. В этой модели на фосфорилирование тау значимо не влияло лечение тиамет-G, хотя наблюдалось уменьшение количества нейрофибриллярных клубков и более медленная потеря мотонейронов. Кроме того, было отмечено , что O -GlcNA-цилирование тау замедляет агрегацию тау in vitro.. [83]

Ингибирование OGA с помощью MK -8719 изучается в клинических испытаниях как потенциальная стратегия лечения болезни Альцгеймера и других таупатий, включая прогрессирующий надъядерный паралич . [92] [111] [112]

Рак [ править ]

Дополнительная информация: рак

Нарушение регуляции O -GlcNAc связано с пролиферацией раковых клеток и ростом опухоли.

О -GlcNAcylation из гликолитического фермента PFK1 на S529 было обнаружено, ингибирует ферментативную активность PFK1, уменьшая гликолитический поток и перенаправление глюкозы по направлению к пентозофосфатному . Структурное моделирование и биохимические эксперименты показали, что O -GlcNAc на S529 будет ингибировать аллостерическую активацию PFK1 с помощью фруктозо-2,6-бисфосфата и олигомеризацию в активные формы. В модели на мышах мыши, которым инъецировали клетки, экспрессирующие мутант PFK1 S529A, показали более низкий рост опухоли, чем мыши, которым инъецировали клетки, экспрессирующие PFK1 дикого типа. Кроме того, сверхэкспрессия OGT усиливала рост опухоли в последней системе, но не оказывала значительного влияния на систему с мутантным PFK1. Гипоксияиндуцирует PFK1 S529 O -GlcNAc и увеличивает поток через пентозофосфатный путь для выработки большего количества НАДФН, который поддерживает уровни глутатиона и выводит токсины из активных форм кислорода , обеспечивая преимущество роста раковых клеток. Было обнаружено, что PFK1 гликозилирован в тканях опухоли груди и легких человека. [113] Также сообщалось, что OGT положительно регулирует HIF-1α . HIF-1α обычно разлагается в нормоксических условиях под действием пролилгидроксилаз, которые используют α-кетоглутарат в качестве вспомогательного субстрата. OGT подавляет уровни α-кетоглутарата, защищая HIF-1α от протеасомной деградации pVHL и способствуя аэробному гликолизу. В отличие от предыдущего исследования PFK1, это исследование показало, что повышение уровня OGT или O -GlcNAc активировало PFK1, хотя эти два исследования согласуются с выводом о том, что уровни O -GlcNAc положительно связаны с потоком через пентозофосфатный путь. Это исследование также показало, что уменьшение O -GlcNAc избирательно убивает раковые клетки посредством апоптоза, вызванного стрессом ER. [65]

Человек панкреатические протоковая аденокарциномы (ККПР) клеточные линии имеют более высокие вывода уровней -GlcNAc , чем человеческие панкреатический проток эпителиальный (HPDE) клетки. Клетки PDAC имеют некоторую зависимость от O -GlcNAc для выживания, поскольку нокдаун OGT селективно ингибировал пролиферацию клеток PDAC (нокдаун OGT не оказывал значительного влияния на пролиферацию клеток HPDE), и ингибирование OGT с помощью 5 S -GlcNAc показало тот же результат. Гипер- вывода -GlcNAcylation в клетках ККПР оказались антиапоптотический, ингибируя расщепление и активацию каспазы-3 и каспазы-9 . Было обнаружено, что многочисленные сайты на субъединице p65 NF-κB модифицированы O-GlcNAc в динамическом режиме; O -GlcNAc в p65, T305 и S319, в свою очередь, положительно регулирует другие модификации, связанные с активацией NF-κB, такие как опосредованное p300 ацетилирование K310 и опосредованное IKK фосфорилирование S536. Эти результаты предполагают, что NF-κB конститутивно активируется O -GlcNAc при раке поджелудочной железы. [66] [89]

Было обнаружено, что OGT-стабилизация EZH2 в различных клеточных линиях рака молочной железы ингибирует экспрессию генов-супрессоров опухоли. [68] В моделях гепатоцеллюлярной карциномы O -GlcNAc связан с активацией фосфорилирования HDAC1, который, в свою очередь, регулирует экспрессию регулятора клеточного цикла p21 Waf1 / Cip1 и регулятора клеточной подвижности E-кадгерина . [72]

Было обнаружено, что OGT стабилизирует SREBP-1 и активирует липогенез в клеточных линиях рака молочной железы. Эта стабилизация зависела от протеасомы и AMPK. Нокдаун OGT приводил к снижению ядерного SREBP-1, но протеасомное ингибирование с помощью MG132 блокировало этот эффект. Нокдаун OGT также увеличивает взаимодействие между SREBP-1 и убиквитинлигазой E3 FBW7. AMPK активируется фосфорилированием T172 при нокдауне OGT, и AMPK фосфорилирует SREBP-1 S372, подавляя его расщепление и созревание. Нокдаун OGT оказывал меньшее влияние на уровни SREBP-1 в AMPK-нулевых клеточных линиях. В модели на мышах нокдаун OGT ингибировал рост опухоли, но избыточная экспрессия SREBP-1 частично устраняла этот эффект. [96]Эти результаты контрастируют с результатами предыдущего исследования, в котором было обнаружено, что нокдаун / ингибирование OGT ингибирует фосфорилирование AMPK T172 и увеличивает липогенез. [76]

В клеточных линиях рака молочной железы и простаты высокие уровни OGT и O -GlcNAc были связаны как in vitro, так и in vivo с процессами, связанными с прогрессированием заболевания, например, ангиогенезом , инвазией и метастазированием . Было обнаружено, что нокдаун или ингибирование OGT подавляет фактор транскрипции FoxM1 и активирует ингибитор клеточного цикла p27 Kip1 (который регулируется FoxM1-зависимой экспрессией компонента Skp2 убиквитинлигазы E3 ), вызывая остановку клеточного цикла G1. Оказалось, что это зависит от протеасомной деградации FoxM1, поскольку экспрессия мутанта FoxM1, лишенногоdegron спас эффект нокдауна OGT . Было обнаружено, что FoxM1 не модифицируется напрямую с помощью O -GlcNAc, это указывает на то, что гипер- O -GlcNAцилирование регуляторов FoxM1 нарушает деградацию FoxM1. Нацеливание на OGT также снижает уровни регулируемых FoxM1 белков, связанных с инвазией и метастазированием рака ( MMP-2 и MMP-9 ), и ангиогенезом ( VEGF ). [114] [115] O -GlcNAc модификация кофилина S108, как сообщается, также важна для инвазии клеток рака груди, регулируя субклеточную локализацию кофилина в инвадоподиях . [91]

Диабет [ править ]

Дополнительная информация: диабет

Повышенный уровень O -GlcNAc был связан с диабетом.

Β-клетки поджелудочной железы синтезируют и секретируют инсулин для регулирования уровня глюкозы в крови. Одно исследование показало, что ингибирование OGA стрептозотоцином с последующим лечением глюкозамином приводит к накоплению O -GlcNAc и апоптозу в β-клетках; [116] последующее исследование показало, что аналог стрептозотоцина на основе галактозы был неспособен ингибировать OGA, но все же приводил к апоптозу, предполагая, что апоптотические эффекты стрептозотоцина не связаны напрямую с ингибированием OGA. [117]

Было высказано предположение, что O -GlcNAc ослабляет передачу сигналов инсулина . В адипоцитах 3T3-L1 ингибирование OGA с помощью PUGNAc ингибировало опосредованное инсулином поглощение глюкозы. Обработка PUGNAc также ингибировала стимулируемое инсулином фосфорилирование Akt T308 и последующее фосфорилирование GSK3β S9. [118] В более позднем исследовании стимуляция инсулином клеток COS-7 вызвала локализацию OGT на плазматической мембране. Ингибирование PI3K с вортманнином обратный этот эффект, предполагая , зависимость от фосфатидилинозитол (3,4,5) трифосфата . Увеличение OУровни -GlcNAc при воздействии на клетки условий с высоким содержанием глюкозы или обработки PUGNAc ингибировали стимулируемое инсулином фосфорилирование Akt T308 и активность Akt. Фосфорилирование IRS1 на S307 и S632 / S635, которое связано с ослабленной передачей сигналов инсулина, было усилено. Последующие эксперименты на мышах с аденовирусной доставкой OGT показали, что сверхэкспрессия OGT негативно регулирует передачу сигналов инсулина in vivo . Было обнаружено, что многие компоненты пути передачи сигнала инсулина, включая β-катенин , [118] IR-β , IRS1, Akt, PDK1 и субъединицу p110α PI3K, непосредственно модифицируются O -GlcNAc. [119]Сообщалось также, что передача сигналов инсулина приводит к фосфорилированию тирозина OGT и активации OGT , что приводит к увеличению уровней O -GlcNAc. [120]

Поскольку PUGNAc также ингибирует лизосомальные β-гексозаминидазы , OGA-селективный ингибитор NButGT был разработан для дальнейшего исследования взаимосвязи между O -GlcNAc и передачей сигналов инсулина в адипоцитах 3T3-L1. Это исследование также показало, что PUGNAc приводит к нарушению передачи сигналов инсулина, а NButGT - нет, что измеряется по изменениям в фосфорилировании Akt T308, предполагая, что эффекты, наблюдаемые с PUGNAc, могут быть вызваны нецелевыми эффектами, помимо ингибирования OGA. [121]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Дополнительная информация: болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона связана с агрегацией α-синуклеина. [122] Поскольку было обнаружено, что модификация α-синуклеина O -GlcNAc ингибирует его агрегацию, повышение уровня α-синуклеина O -GlcNAc изучается в качестве терапевтической стратегии для лечения болезни Паркинсона. [56] [123]

Инфекционное заболевание [ править ]

Дополнительная информация: Инфекционное заболевание

Бактериальный [ править ]

Дополнительная информация: Бактериальная инфекция.

Обработка макрофагов липополисахаридом (ЛПС) , основным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий , приводит к повышению уровня O -GlcNAc в клеточных и мышиных моделях. Во время инфекции цитозольный OGT был де- S -нитрозилирован и активирован. Подавление O -GlcNAc с помощью DON ингибировало O -GlcNAцилирование и ядерную транслокацию NF-κB, а также последующую индукцию индуцибельной синтазы оксида азота и продукцию IL-1β . Обработка DON также улучшала выживаемость клеток во время лечения LPS. [124]

Вирусный [ править ]

Дополнительная информация: вирусная инфекция

O -GlcNAc был вовлечен в цитокиновый шторм, вызванный вирусом гриппа A (IAV) . В частности, было показано , что O -GlcNA-цилирование S430 в отношении фактора регуляции интерферона-5 (IRF5) способствует его взаимодействию с фактором 6, связанным с рецептором TNF (TRAF6), на клеточных и мышиных моделях. TRAF6 опосредует K63-связанное убиквитинирование IRF5, которое необходимо для активности IRF5 и последующей продукции цитокинов. Анализ клинических образцов показал, что уровень глюкозы в крови был повышен у пациентов, инфицированных IAV, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов, инфицированных IAV, уровень глюкозы в крови положительно коррелировал с уровнями IL-6 и IL-8 . О-GlcNAцилирование IRF5 также было относительно выше в мононуклеарных клетках периферической крови IAV-инфицированных пациентов. [125]

Другие приложения [ править ]

Такие пептидные терапевтические средства , которые привлекательны своей высокой специфичностью и эффективностью, но они часто имеют плохие фармакокинетические профили из-за их разложения протеазами сыворотки . [126] Хотя O -GlcNAc обычно ассоциируется с внутриклеточными белками, было обнаружено, что сконструированные пептидные терапевтические средства, модифицированные O -GlcNAc, обладают повышенной стабильностью в сыворотке на мышиной модели и имеют аналогичную структуру и активность по сравнению с соответствующими немодифицированными пептидами. Этот метод был применен для создания пептидов GLP-1 и PTH. [127]

См. Также [ править ]

  • O -GlcNAc трансфераза (OGT)
  • O- GlcNAcase (OGA)
  • О- связанное гликозилирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Зейдан, Кира; Харт, Джеральд В. (01.01.2010). «Пересечения между O-GlcNAcylation и фосфорилированием: последствия для множественных сигнальных путей» . Журнал клеточной науки . 123 (1): 13–22. DOI : 10,1242 / jcs.053678 . ISSN  0021-9533 . PMC  2794709 . PMID  20016062 .
  2. ^ Диас, Вагнер Б .; Cheung, Win D .; Харт, Джеральд В. (2012-06-01). «O-GlcNAcylation киназ» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 422 (2): 224–228. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.04.124 . ISSN 0006-291X . PMC 3387735 . PMID 22564745 .   
  3. ^ Haltiwanger, RS; Holt, GD; Харт, GW (15 февраля 1990 г.). «Ферментативное добавление O-GlcNAc к ядерным и цитоплазматическим белкам. Идентификация уридиндифосфо-N-ацетилглюкозамина: пептид-бета-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза». Журнал биологической химии . 265 (5): 2563–8. PMID 2137449 . 
  4. ^ Вульф-Фуэнтес, Евгения; Оливье-Ван Стичелен, Стефани (2020). «База данных O-GlcNAc, исследуйте O-GlcNAcome» . Проверено 20 ноября 2020 года .
  5. ^ Ма, Цзюньфэн; Харт, Джеральд В. (2014-03-05). «Профилирование O-GlcNAc: от белков к протеомам» . Клиническая протеомика . 11 (1): 8. DOI : 10,1186 / 1559-0275-11-8 . ISSN 1542-6416 . PMC 4015695 . PMID 24593906 .   
  6. ^ Келли, WG; Dahmus, ME; Харт, GW (1993-05-15). «РНК-полимераза II представляет собой гликопротеин. Модификация COOH-концевого домена с помощью O-GlcNAc». Журнал биологической химии . 268 (14): 10416–24. PMID 8486697 . 
  7. ^ a b c d e f Сакабе, К; Ван, З; Харт, GW (16 ноября 2010 г.). «Бета-N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc) является частью гистонового кода» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (46): 19915–20. Bibcode : 2010PNAS..10719915S . DOI : 10.1073 / pnas.1009023107 . PMC 2993388 . PMID 21045127 .  
  8. ^ Левин, Z; Уокер, S (2 июня 2016 г.). «Биохимия трансферазы O-GlcNAc: какие функции делают ее важной в клетках млекопитающих?». Ежегодный обзор биохимии . 85 : 631–57. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060713-035344 . PMID 27294441 . 
  9. ^ Онг, Цюньсян; Хан, Вэйпин; Ян, Сяоюн (2018-10-16). «O-GlcNAc как интегратор сигнальных путей» . Границы эндокринологии . 9 : 599. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00599 . ISSN 1664-2392 . PMC 6234912 . PMID 30464755 .   
  10. ^ Харт, Джеральд У .; Слоусон, Чад; Рамирес-Корреа, Хенаро; Лагерлоф, Олоф (07.06.2011). «Перекрестный разговор между O-GlcNAcylation и фосфорилированием: роль в передаче сигналов, транскрипции и хронических заболеваниях» . Ежегодный обзор биохимии . 80 : 825–858. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060608-102511 . ISSN 0066-4154 . PMC 3294376 . PMID 21391816 .   
  11. ^ Торрес, CR; Харт, GW (1984-03-10). «Топография и распределение полипептидов концевых остатков N-ацетилглюкозамина на поверхности интактных лимфоцитов. Доказательства O-сцепленного GlcNAc». Журнал биологической химии . 259 (5): 3308–17. PMID 6421821 . 
  12. ^ a b Шен, Дэвид Л .; Глостер, Трейси М .; Yuzwa, Scott A .; Вокадло, Дэвид Дж. (2012-05-04). «Понимание процессов обработки и динамики O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) с помощью кинетического анализа трансферазы O-GlcNAc и активности O-GlcNAcase на белковых субстратах» . Журнал биологической химии . 287 (19): 15395–15408. DOI : 10.1074 / jbc.M111.310664 . ISSN 0021-9258 . PMC 3346082 . PMID 22311971 .   
  13. ^ а б Чжу, Y; Лю, TW; Cecioni, S; Эскандари, Р. Зандберг, ВФ; Вокадло, ди-джей (май 2015). «O-GlcNAc встречается котрансляционно для стабилизации формирующихся полипептидных цепей». Природа Химическая биология . 11 (5): 319–25. DOI : 10.1038 / nchembio.1774 . PMID 25774941 . 
  14. ^ a b c Лазарь, МБ; Nam, Y; Цзян, Дж; Слиз, П; Уокер, S (27 января 2011 г.). «Структура человеческой O-GlcNAc трансферазы и ее комплекса с пептидным субстратом» . Природа . 469 (7331): 564–7. Bibcode : 2011Natur.469..564L . DOI : 10,1038 / природа09638 . PMC 3064491 . PMID 21240259 .  
  15. ^ Macauley, MS; Витворт, GE; Дебовски, AW; Подбородок, D; Вокадло, ди-джей (2005-07-08). «O-GlcNAcase использует катализ на основе субстрата: кинетический анализ и разработка высокоселективных ингибиторов, основанных на механизме» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25313–22. DOI : 10.1074 / jbc.M413819200 . PMID 15795231 . 
  16. ^ Рот, Кристиан; Чан, Шерри; Оффен, Венди А; Хемсворт, Глин Р.; Виллемс, Лианна I; Кинг, Дастин Т; Варгезе, Вимал; Бриттон, Роберт; Вокадло, Дэвид Дж; Дэвис, Гидеон Дж (июнь 2017 г.). «Структурное и функциональное понимание человеческой O-GlcNAcase» . Природа Химическая биология . 13 (6): 610–612. DOI : 10.1038 / nchembio.2358 . ISSN 1552-4450 . PMC 5438047 . PMID 28346405 .   
  17. ^ Эльзен, Нидерланды; Patel, SB; Ford, RE; Холл, DL; Hess, F; Кандула, H; Корниенко, М; Рид, Дж; Селник, Х (июнь 2017 г.). «Понимание активности и ингибирования из кристаллической структуры человеческой O-GlcNAcase». Природа Химическая биология . 13 (6): 613–615. DOI : 10.1038 / nchembio.2357 . PMID 28346407 . 
  18. ^ Столяр, CM; Левин, З.Г .; Aonbangkhen, C; Ву, СМ; Уокер, S (21.08.2019). «Остатки аспартата вдали от активного сайта приводят к отбору субстрата трансферазы O-GlcNAc» . Журнал Американского химического общества . 141 (33): 12974–12978. DOI : 10.1021 / jacs.9b06061 . PMC 6849375 . PMID 31373491 .  
  19. ^ Левин, ZG; Fan, C; Melicher, MS; Орман, М; Бенджамин, Т; Уокер, S (14 марта 2018 г.). «O-GlcNAc трансфераза распознает белковые субстраты с использованием аспарагиновой лестницы в суперспирали тетратрикопептидных повторов (TPR)» . Журнал Американского химического общества . 140 (10): 3510–3513. DOI : 10.1021 / jacs.7b13546 . PMC 5937710 . PMID 29485866 .  
  20. ^ a b S, Патхак; J, Алонсо; M, Schimpl; К. Рафи; Де, Блэр; Вс, Бородкин; О, Альбарбарави; Dmf, ван Аалтен (сентябрь 2015 г.). «Активный сайт трансферазы O-GlcNAc накладывает ограничения на последовательность субстрата» . Структурная и молекулярная биология природы . 22 (9): 744–750. DOI : 10.1038 / nsmb.3063 . PMC 4979681 . PMID 26237509 .  
  21. ^ Cheung, WD; Сакабе, К; Хаусли, депутат; Диас, ВБ; Харт, GW (2008-12-05). «Специфичность субстрата O-связанной бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы регулируется нацеливанием миозинфосфатазы и другими взаимодействующими белками» . Журнал биологической химии . 283 (49): 33935–41. DOI : 10.1074 / jbc.M806199200 . PMC 2590692 . PMID 18840611 .  
  22. ^ Захара, Наташа Е .; Фосселлер, Кейт; Харт, Джеральд В. (ноябрь 2011 г.). «Обнаружение и анализ белков, модифицированных O-связанным N-ацетилглюкозамином» . Текущие протоколы в науке о белке . ГЛАВА: Блок 12.8. DOI : 10.1002 / 0471140864.ps1208s66 . ISSN 1934-3655 . PMC 3349994 . PMID 22045558 .   
  23. ^ Снег, CM; Старший, А .; Джерас, Л. (1987-05-01). «Моноклональные антитела идентифицируют группу гликопротеинов комплекса ядерных пор» . Журнал клеточной биологии . 104 (5): 1143–1156. DOI : 10,1083 / jcb.104.5.1143 . ISSN 0021-9525 . PMC 2114474 . PMID 2437126 .   
  24. ^ Comer, FI; Vosseller, K; Уэллс, L; Accavitti, MA; Харт, GW (15 июня 2001 г.). «Характеристика мышиных моноклональных антител, специфичных для O-связанного N-ацетилглюкозамина». Аналитическая биохимия . 293 (2): 169–77. DOI : 10,1006 / abio.2001.5132 . PMID 11399029 . 
  25. ^ Тео, CF; Ingale, S; Вольферт, Массачусетс; Эльсайед, Джорджия; Nöt, LG; Chatham, JC; Уэллс, L; Бунс, Дж. Дж. (Май 2010 г.). «Гликопептид-специфические моноклональные антитела предлагают новые роли для O-GlcNAc» . Природа Химическая биология . 6 (5): 338–43. DOI : 10.1038 / nchembio.338 . PMC 2857662 . PMID 20305658 .  
  26. ^ a b DJ, Vocadlo; HC, Hang; Эдж, Ким; Ja, Ганновер; Кр, Бертоцци (2005-08-05). «Химический подход к идентификации белков, модифицированных O-GlcNAc в клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (16): 9116–21. Bibcode : 2003PNAS..100.9116V . DOI : 10.1073 / pnas.1632821100 . PMC 171382 . PMID 12874386 .  
  27. ^ a b c Кларк, PM; Двек, Дж. Ф.; Мейсон, Германия; Hart, CR; Бак, SB; Питерс, ЕС; Agnew, BJ; Хси-Уилсон, LC (3 сентября 2008 г.). «Прямое обнаружение флуоресценции в геле и клеточная визуализация белков, модифицированных O-GlcNAc» . Журнал Американского химического общества . 130 (35): 11576–7. DOI : 10.1021 / ja8030467 . PMC 2649877 . PMID 18683930 .  
  28. ^ a b c Rexach, JE; Роджерс, CJ; Ю, Ш; Тао, Дж; Вс, YE; Hsieh-Wilson, LC (сентябрь 2010 г.). «Количественная оценка стехиометрии и динамики O-гликозилирования с использованием разрешаемых меток массы» . Природа Химическая биология . 6 (9): 645–51. DOI : 10.1038 / nchembio.412 . PMC 2924450 . PMID 20657584 .  
  29. ^ a b Уолтер, Луизиана; Батт, Арканзас; Дарабедян, Н; Заро, BW; Пратт, MR (2018-09-17). «Азид- и алкин-несущие метаболические химические репортеры гликозилирования показывают структурно-зависимое подавление обратной связи пути биосинтеза гексозамина» . ChemBioChem: Европейский журнал химической биологии . 19 (18): 1918–1921. DOI : 10.1002 / cbic.201800280 . PMC 6261355 . PMID 29979493 .  
  30. ^ Бойс, М; Каррико, ИС; Гангули, А.С.; Ю, Ш; Хангауэр, MJ; Хаббард, Южная Каролина; Колер, JJ; Бертоцци, CR (22 февраля 2011 г.). «Метаболический перекрестный разговор позволяет маркировать O-связанные белки, модифицированные бета-N-ацетилглюкозамином, с помощью пути спасения N-ацетилгалактозамина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (8): 3141–6. Bibcode : 2011PNAS..108.3141B . DOI : 10.1073 / pnas.1010045108 . PMC 3044403 . PMID 21300897 .  
  31. ^ Тан, HY; Эскандари, Р. Шен, Д; Чжу, Y; Лю, TW; Виллемс, Л.И.; Alteen, MG; Мэдден, Z; Вокадло, диджей (14.11.2018). «Прямое одностадийное флуоресцентное мечение белков, модифицированных O-GlcNAc, в живых клетках с использованием промежуточных продуктов метаболизма» . Журнал Американского химического общества . 140 (45): 15300–15308. DOI : 10.1021 / jacs.8b08260 . PMID 30296064 . 
  32. ^ а б Ю, Ш; Бойс, М; Жезлы, AM; Бонд, MR; Бертоцци, CR; Колер, Дж. Дж. (27 марта 2012 г.). «Метаболическое маркирование делает возможным селективное фотоперекрестное связывание белков, модифицированных O-GlcNAc, с их партнерами по связыванию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (13): 4834–9. Bibcode : 2012PNAS..109.4834Y . DOI : 10.1073 / pnas.1114356109 . PMC 3323966 . PMID 22411826 .  
  33. ^ Родригес, AC; Колер, JJ (2014-08-01). «Распознавание O-GlcNAc, модифицированного диазирином, человеческой O-GlcNAcase» . MedChemComm . 5 (8): 1227–1234. DOI : 10.1039 / C4MD00164H . PMC 4109824 . PMID 25068034 .  
  34. ^ Заро, BW; Ян, ГГ; Hang, HC; Пратт, MR (2011-05-17). «Химические репортеры для флуоресцентного обнаружения и идентификации белков, модифицированных O-GlcNAc, обнаруживают гликозилирование убиквитинлигазы NEDD4-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (20): 8146–51. Bibcode : 2011PNAS..108.8146Z . DOI : 10.1073 / pnas.1102458108 . PMC 3100932 . PMID 21540332 .  
  35. ^ Zaro, Balyn W .; Chuh, Kelly N .; Пратт, Мэтью Р. (19 сентября 2014 г.). «Химический репортер для визуализации метаболических перекрестных разговоров между углеводным метаболизмом и модификацией белков» . ACS Химическая биология . 9 (9): 1991–1996. DOI : 10.1021 / cb5005564 . ISSN 1554-8929 . PMC 4168799 . PMID 25062036 .   
  36. ^ a b «Система ферментной маркировки Click-IT ™ O-GlcNAc» . www.thermofisher.com . Проверено 30 мая 2020 .
  37. ^ Каррильо, LD; Кришнамурти, L; Махал, Л.К. (22 ноября 2006 г.). «Клеточный датчик на основе FRET для бета-O-GlcNAc, динамической модификации углеводов, участвующей в передаче сигналов». Журнал Американского химического общества . 128 (46): 14768–9. DOI : 10.1021 / ja065835 + . PMID 17105262 . 
  38. ^ Carrillo, Luz D .; Froemming, Joshua A .; Махал, Лара К. (25 февраля 2011 г.). «Направленные сенсоры in vivo O-GlcNAc выявляют динамику, специфичную для отдельных отсеков, во время передачи сигнала» . Журнал биологической химии . 286 (8): 6650–6658. DOI : 10.1074 / jbc.M110.191627 . ISSN 0021-9258 . PMC 3057821 . PMID 21138847 .   
  39. ^ Ма, Цзюньфэн; Харт, Джеральд В. (02.02.2017). «Анализ протеина O-GlcNAcylation с помощью масс-спектрометрии» . Текущие протоколы в науке о белке . 87 : 24.10.1–24.10.16. DOI : 10.1002 / cpps.24 . ISSN 1934-3655 . PMC 5300742 . PMID 28150883 .   
  40. ^ Уэллс, L; Vosseller, K; Коул, Р.Н.; Кроншоу, JM; Матунис, MJ; Харт, GW (октябрь 2002 г.). «Картирование сайтов модификации O-GlcNAc с использованием аффинных тегов для посттрансляционных модификаций серина и треонина» . Молекулярная и клеточная протеомика: MCP . 1 (10): 791–804. DOI : 10.1074 / mcp.m200048-MCP200 . PMID 12438562 . 
  41. ^ Чжао, Пэн; Винер, Роза; Тео, Чин Фен; Бунс, Герт-Ян; Хорн, Дэвид; Уэллс, Лэнс (02.09.2011). «Сочетание высокоэнергетической диссоциации C-ловушки и диссоциации с переносом электронов для определения сайта модификации белка O-GlcNAc» . Журнал протеомных исследований . 10 (9): 4088–4104. DOI : 10.1021 / pr2002726 . ISSN 1535-3893 . PMC 3172619 . PMID 21740066 .   
  42. ^ Паланиаппан, Кришнан К .; Кувшин, Остин А .; Смарт, Брайан П .; Spiciarich, Дэвид Р .; Iavarone, Anthony T .; Бертоцци, Кэролайн Р. (2011-08-19). «Прогнозирование передачи изотопной сигнатуры и массового паттерна (IsoStamp): разрешающий метод для химически направленной протеомики» . ACS Химическая биология . 6 (8): 829–836. DOI : 10.1021 / cb100338x . ISSN 1554-8929 . PMC 3220624 . PMID 21604797 .   
  43. ^ Ву, СМ; Iavarone, AT; Spiciarich, DR; Паланиаппан, KK; Бертоцци, CR (июнь 2015 г.). «Изотопно-ориентированная гликопротеомика (IsoTaG): масс-независимая платформа для обнаружения и анализа интактных N- и O-гликопептидов» . Методы природы . 12 (6): 561–7. DOI : 10.1038 / nmeth.3366 . PMC 4599779 . PMID 25894945 .  
  44. ^ Ву, Кристина М .; Феликс, Алехандра; Берд, Уильям Э .; Zuegel, Devon K .; Исихара, Маюми; Азади, Парастоо; Iavarone, Anthony T .; Pitteri, Sharon J .; Бертоцци, Кэролайн Р. (2017-04-07). «Разработка IsoTaG, метода химической гликопротеомики для профилирования интактных N- и O-гликопептидов из цельноклеточных протеомов» . Журнал протеомных исследований . 16 (4): 1706–1718. DOI : 10.1021 / acs.jproteome.6b01053 . ISSN 1535-3893 . PMC 5507588 . PMID 28244757 .   
  45. ^ Ву, Кристина М .; Феликс, Алехандра; Чжан, Личао; Элиас, Джошуа Э .; Бертоцци, Кэролайн Р. (январь 2017 г.). «Изотопно-направленная гликопротеомика (IsoTaG) анализ сиалилированных N- и O-гликопептидов на Orbitrap Fusion Tribrid с использованием азидо- и алкинилсахаров» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 409 (2): 579–588. DOI : 10.1007 / s00216-016-9934-9 . ISSN 1618-2642 . PMC 5342897 . PMID 27695962 .   
  46. ^ а б Ву, СМ; Lund, PJ; Хуанг, AC; Дэвис, ММ; Бертоцци, CR; Питтери, SJ (апрель 2018 г.). «Картирование и количественная оценка более 2000 О-связанных гликопептидов в активированных человеческих Т-клетках с гликопротеомикой, нацеленной на изотоп (Isotag)» . Молекулярная и клеточная протеомика: MCP . 17 (4): 764–775. DOI : 10.1074 / mcp.RA117.000261 . PMC 5880114 . PMID 29351928 .  
  47. ^ Хидекель, N; Ficarro, SB; Кларк, премьер-министр; Брайан, MC; Свани, DL; Rexach, JE; Вс, YE; Coon, JJ; Питерс, ЕС; Hsieh-Wilson, LC (июнь 2007 г.). «Исследование динамики гликозилирования O-GlcNAc в головном мозге с помощью количественной протеомики» (PDF) . Природа Химическая биология . 3 (6): 339–48. DOI : 10,1038 / nchembio881 . PMID 17496889 .  
  48. ^ Цинь, К; Чжу, Y; Цинь, Вт; Гао, Дж; Шао, X; Wang, YL; Чжоу, Вт; Ван, С; Чен, Икс (2018-08-17). «Количественное профилирование сайтов O-GlcNAcylation белка с помощью расщепляемого линкера с изотопной меткой». ACS Химическая биология . 13 (8): 1983–1989. DOI : 10.1021 / acschembio.8b00414 . PMID 30059200 . 
  49. ^ Ли, Дж; Ли, Z; Дуань, X; Цинь, К; Dang, L; Солнце, S; Cai, L; Hsieh-Wilson, LC; Wu, L; Йи, В (18.01.2019). "Изотопно-кодируемый фоторасщепляемый зонд для количественного профилирования белкового O-GlcNAcylation" (PDF) . ACS Химическая биология . 14 (1): 4–10. DOI : 10.1021 / acschembio.8b01052 . PMID 30620550 .  
  50. ^ Лю, Тай-Вэй; Зандберг, Уэсли Ф .; Глостер, Трейси М .; Дэн, Лехуа; Мюррей, Келси Д .; Шань, Сяоянь; Вокадло, Дэвид Дж. (25 июня 2018 г.). «Метаболические ингибиторы трансферазы O-GlcNAc, которые действуют in vivo, вызывают снижение уровней O-GlcNAc в опосредованном лептином восприятии питательных веществ» . Angewandte Chemie International Edition . 57 (26): 7644–7648. DOI : 10.1002 / anie.201803254 . ISSN 1521-3773 . PMC 6055616 . PMID 29756380 .   
  51. ^ Мартин, Сара ES; Тан, Чжи-Вэй; Itkonen, Harri M .; Duveau, Damien Y .; Пауло, Жоао А .; Джанецко, Джон; Boutz, Paul L .; Торк, Лиза; Moss, Frederick A .; Томас, Крейг Дж .; Гайги, Стивен П. (24 октября 2018 г.). «Эволюция на основе структуры низкомолекулярных ингибиторов трансферазы O-GlcNAc» . Журнал Американского химического общества . 140 (42): 13542–13545. DOI : 10.1021 / jacs.8b07328 . ISSN 1520-5126 . PMC 6261342 . PMID 30285435 .   
  52. ^ Dorfmueller, Helge C .; Бородкин, Владимир С .; Шимпл, Марианна; Shepherd, Sharon M .; Шпиро Наталья А .; ван Аалтен, Даан М.Ф. (27 декабря 2006 г.). «GlcNAcstatin: пикомолярный, селективный ингибитор O-GlcNAcase, который модулирует внутриклеточные уровни O-glcNAcylation» . Журнал Американского химического общества . 128 (51): 16484–16485. DOI : 10.1021 / ja066743n . ISSN 0002-7863 . PMC 7116141 . PMID 17177381 .   
  53. ^ a b Yuzwa, SA; Macauley, MS; Heinonen, JE; Шан, Х; Деннис, RJ; Привет; Витворт, GE; Стаббс, KA; Макихерн, EJ (август 2008 г.). «Мощный механизм, основанный на ингибиторе O-GlcNAcase, который блокирует фосфорилирование тау-белка in vivo». Природа Химическая биология . 4 (8): 483–90. DOI : 10,1038 / nchembio.96 . PMID 18587388 . 
  54. ^ Акелла, Неха М .; Чираку, Лорела; Регинато, Маурисио Х. (04.07.2019). «Разжигание огня: новая роль пути биосинтеза гексозамина при раке» . BMC Biology . 17 (1): 52. DOI : 10,1186 / s12915-019-0671-3 . ISSN 1741-7007 . PMC 6610925 . PMID 31272438 .   
  55. ^ а б в г Таррант, МК; Ро, HS; Се, Z; Цзян, Ю.Л .; Брутто, C; Калхейн, JC; Ян, Г; Цянь, Дж; Итикава, Y (2012-01-22). «Регуляция CK2 фосфорилированием и O-GlcNAcylation, выявленным полусинтезом» . Природа Химическая биология . 8 (3): 262–9. DOI : 10,1038 / nchembio.771 . PMC 3288285 . PMID 22267120 .  
  56. ^ a b c d Маротта, Н. П.; Lin, YH; Льюис, Й.Е .; Амброзо, MR; Заро, BW; Roth, MT; Арнольд, ДБ; Langen, R; Пратт, MR (ноябрь 2015 г.). «Модификация O-GlcNAc блокирует агрегацию и токсичность протеинового α-синуклеина, связанного с болезнью Паркинсона» . Химия природы . 7 (11): 913–20. Bibcode : 2015NatCh ... 7..913M . DOI : 10.1038 / nchem.2361 . PMC 4618406 . PMID 26492012 .  
  57. ^ а б Горелик, А; Bartual, SG; Бородкин, ВС; Varghese, J; Ференбах, AT; ван Аалтен, DMF (ноябрь 2019 г.). «Генетическое перекодирование для анализа роли сайт-специфичного белкового O-GlcNAcylation» . Структурная и молекулярная биология природы . 26 (11): 1071–1077. DOI : 10.1038 / s41594-019-0325-8 . PMC 6858883 . PMID 31695185 .  
  58. ^ Льюис, YE; Галесич, А; Левин, PM; Де Леон, Калифорния; Ламири, N; Бреннан, СК; Пратт, MR (2017-04-21). «O-GlcNAcylation α-синуклеина по серину 87 снижает агрегацию, не влияя на связывание с мембраной» . ACS Химическая биология . 12 (4): 1020–1027. DOI : 10.1021 / acschembio.7b00113 . PMC 5607117 . PMID 28195695 .  
  59. ^ а б Чух, Келли Н .; Батт, Анна Р .; Заро, Балын В .; Дарабедян, Нарек; Маротта, Николас П .; Бреннан, Кэролайн К .; Амирхекмат, Арья; Пратт, Мэтью Р. (14.06.2017). «Новый химический репортер 6-Alkynyl-6-deoxy-GlcNAc обнаруживает модификацию O-GlcNAc апоптотических каспаз, которые могут блокировать расщепление / активацию каспазы-8» . Журнал Американского химического общества . 139 (23): 7872–7885. DOI : 10.1021 / jacs.7b02213 . ISSN 0002-7863 . PMC 6225779 . PMID 28528544 .   
  60. ^ Мэйнард, JC; Бурлингейм, Алабама; Медзихрадски, К.Ф. (ноябрь 2016 г.). «Цистеин-S-связанный N-ацетилглюкозамин (S-GlcNAcylation), новая посттрансляционная модификация у млекопитающих» . Молекулярная и клеточная протеомика: MCP . 15 (11): 3405–3411. DOI : 10.1074 / mcp.M116.061549 . PMC 5098038 . PMID 27558639 .  
  61. ^ Macauley, MS; Стаббс, KA; Вокадло, ди-джей (2005-12-14). «O-GlcNAcase катализирует расщепление тиогликозидов без общего кислотного катализа» . Журнал Американского химического общества . 127 (49): 17202–3. DOI : 10.1021 / ja0567687 . PMID 16332065 . 
  62. ^ Mehta, AY; Veeraiah, RKH; Датта, S; Гот, СК; Hanes, MS; Gao, C; Ставенхаген, К; Кардиш, Р; Мацумото, Y; Хаймбург-Молинаро, Дж .; Бойс, М; Pohl, NLB; Каммингс, Р. Д. (17 сентября 2020 г.). «Параллельный Glyco-SPOT синтез библиотек гликопептидов» . Клеточная химическая биология . 27 (9): 1207–1219.e9. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2020.06.007 . PMC 7556346 . PMID 32610041 .  
  63. ^ Де Леон, Калифорния; Левин, PM; Craven, TW; Пратт, MR (2017-07-11). «Связанный с серой аналог O-GlcNAc (S-GlcNAc) является ферментативно стабильным и разумным структурным суррогатом для O-GlcNAc на уровне пептидов и белков» . Биохимия . 56 (27): 3507–3517. DOI : 10.1021 / acs.biochem.7b00268 . PMC 5598463 . PMID 28627871 .  
  64. ^ Рамирес, DH; Aonbangkhen, C; Wu, HY; Нафтали, JA; Тан, S; О'Мира, TR; Ву, СМ (2020-04-17). «Разработка ориентированной на близость трансферазы O-GlcNAc для селективного белкового O-GlcNAclation в клетках» . ACS Химическая биология . 15 (4): 1059–1066. DOI : 10.1021 / acschembio.0c00074 . PMC 7296736 . PMID 32119511 .  
  65. ^ а б Феррер, Кристина М .; Линч, Томас П .; Соди, Валери Л .; Falcone, John N .; Schwab, Luciana P .; Peacock, Danielle L .; Vocadlo, Дэвид Дж .; Сигроувз, Тиффани Н .; Регинато, Маурисио Х. (05.06.2014). «O-GlcNAcylation регулирует метаболизм рака и передачу сигналов стресса выживания посредством регуляции пути HIF-1» . Молекулярная клетка . 54 (5): 820–831. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.04.026 . ISSN 1097-4164 . PMC 4104413 . PMID 24857547 .   
  66. ^ a b Ma, Z; Вокадло, диджей; Фосселлер, К. (24 мая 2013 г.). «Гипер-O-GlcNAcylation является антиапоптозом и поддерживает конститутивную активность NF-κB в раковых клетках поджелудочной железы» . Журнал биологической химии . 288 (21): 15121–30. DOI : 10.1074 / jbc.M113.470047 . PMC 3663532 . PMID 23592772 .  
  67. ^ Торрес, IO; Фухимори, Д.Г. (декабрь 2015 г.). «Функциональная связь между писателями, стирающими и считывающими устройствами метилирования гистонов и ДНК» . Текущее мнение в структурной биологии . 35 : 68–75. DOI : 10.1016 / j.sbi.2015.09.007 . PMC 4688207 . PMID 26496625 .  
  68. ^ а б Чу, CS; Lo, PW; Ага, YH; Hsu, PH; Peng, SH; Teng, YC; Канг, ML; Вонг, Швейцария; Хуан, LJ (28 января 2014 г.). «O-GlcNAcylation регулирует стабильность и функцию белка EZH2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (4): 1355–60. Bibcode : 2014PNAS..111.1355C . DOI : 10.1073 / pnas.1323226111 . PMC 3910655 . PMID 24474760 .  
  69. ^ Lo, PW; Ши, Джей Джей; ChChen, CH; Wu, CY; Hsu, TL; Вонг, Швейцария (10.07.2018). «O-GlcNAcylation регулирует стабильность и ферментативную активность гистон-метилтрансферазы EZH2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (28): 7302–7307. DOI : 10.1073 / pnas.1801850115 . PMC 6048490 . PMID 29941599 .  
  70. ^ Чжан, Q; Лю, X; Гао, Вт; Ли, П; Хоу, Дж; Ли, Дж; Вонг, Дж. (28 февраля 2014 г.). «Дифференциальная регуляция транслокации Ten-Eleven (TET) диоксигеназ с помощью O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы (OGT)» . Журнал биологической химии . 289 (9): 5986–96. DOI : 10.1074 / jbc.M113.524140 . PMC 3937666 . PMID 24394411 .  
  71. ^ Чжан, Цяо; Лю, Сяогуан; Гао, Вэньци; Ли, Пишунь; Хоу, Цзинли; Ли, Цзивэнь; Вонг, Джиемин (28 февраля 2014 г.). «Дифференциальная регуляция транслокации Ten-Eleven (TET) диоксигеназ с помощью O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы (OGT)» . Журнал биологической химии . 289 (9): 5986–5996. DOI : 10.1074 / jbc.M113.524140 . ISSN 0021-9258 . PMC 3937666 . PMID 24394411 .   
  72. ^ a b c Чжу, Гуйчжоу; Дао, Дао; Чжан, Дунмэй; Лю, Сяоцзюань; Цю, Хуэйюань; Хан, Лицзянь; Сюй, Чживэй; Сяо, Инь; Ченг, Чун; Шен, Айгуо (август 2016 г.). «O-GlcNAцилирование гистоновых деацетилаз 1 в гепатоцеллюлярной карциноме способствует прогрессированию рака» . Гликобиология . 26 (8): 820–833. DOI : 10.1093 / glycob / cww025 . ISSN 1460-2423 . PMID 27060025 .  
  73. ^ Фонг, Джерри Дж .; Nguyen, Brenda L .; Бриджер, Роберт; Medrano, Estela E .; Уэллс, Лэнс; Пан, Шуцзюань; Сайферз, Ричард Н. (2012-04-06). «β-N-Ацетилглюкозамин (O-GlcNAc) является новым регулятором митоз-специфического фосфорилирования гистона H3» . Журнал биологической химии . 287 (15): 12195–12203. DOI : 10.1074 / jbc.M111.315804 . ISSN 0021-9258 . PMC 3320971 . PMID 22371497 .   
  74. ^ a b c Фуджики, R; Хашиба, Вт; Sekine, H; Ёкояма, А; Чиканиши, Т; Ито, S; Имаи, Y; Ким, Дж; He, HH (27 ноября 2011 г.). «GlcNAcylation гистона H2B облегчает его моноубиквитинирование» . Природа . 480 (7378): 557–60. Bibcode : 2011Natur.480..557F . DOI : 10,1038 / природа10656 . PMC 7289526 . PMID 22121020 .  
  75. ^ Чен, Q; Чен, Y; Биан, С; Fujiki, R; Ю, Икс (24.01.2013). «TET2 способствует цилированию гистона O-GlcNA во время транскрипции гена» . Природа . 493 (7433): 561–4. Bibcode : 2013Natur.493..561C . DOI : 10.1038 / nature11742 . PMC 3684361 . PMID 23222540 .  
  76. ^ а б в г Сюй, Цюрань; Ян, Цайхун; Ду, Ю; Чен, Яли; Лю, Хайлун; Дэн, Мин; Чжан, Хаосин; Чжан, Лэй; Лю, Тунчжэн; Лю Цингуан; Ван, Левей (2014-05-01). «AMPK регулирует гистон H2B O-GlcNAcylation» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (9): 5594–5604. DOI : 10.1093 / NAR / gku236 . ISSN 0305-1048 . PMC 4027166 . PMID 24692660 .   
  77. ^ Креппель, LK; Харт, GW (1999-11-05). «Регулирование цитозольной и ядерной трансферазы O-GlcNAc. Роль тетратрикопептидных повторов» . Журнал биологической химии . 274 (45): 32015–32022. DOI : 10.1074 / jbc.274.45.32015 . ISSN 0021-9258 . PMID 10542233 .  
  78. ^ a b Cheung, Win D .; Харт, Джеральд В. (2008-05-09). «AMP-активированная протеинкиназа и p38 MAPK активируют O-GlcNAцилирование нейрональных белков во время депривации глюкозы» . Журнал биологической химии . 283 (19): 13009–13020. DOI : 10.1074 / jbc.M801222200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2435304 . PMID 18353774 .   
  79. ^ Цзоу, Luyun; Чжу-Маулдин, Сяоюань; Marchase, Ричард Б .; Патерсон, Эндрю Дж .; Лю, Цзянь; Ян, Цинлинь; Чатем, Джон С. (05.10.2012). «Вызванное депривацией глюкозы увеличение O-GlcNAcylation в кардиомиоцитах зависит от кальция» . Журнал биологической химии . 287 (41): 34419–34431. DOI : 10.1074 / jbc.M112.393207 . ISSN 1083-351X . PMC 3464547 . PMID 22908225 .   
  80. ^ Тейлор, Родрик П .; Паркер, Глендон Дж .; Хейзел, Марк В .; Соэсанто, Юди; Фуллер, Уильям; Яззи, Марла Дж .; Макклейн, Дональд А. (2007-03-07). «Депривация глюкозы стимулирует модификацию белков O-GlcNAc посредством активации O-связанной N-ацетилглюкозаминилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 283 (10): 6050–6057. DOI : 10.1074 / jbc.M707328200 . ISSN 0021-9258 . PMID 18174169 .  
  81. ^ Чен, PH; Смит, Т.Дж.; Ву, Дж; Siesser, PJ; Bisnett, BJ; Хан, Ф; Hogue, M; Содерблом, E; Тан, F; Маркс, младший; Major, МБ; Свартс, BM; Бойс, М; Чи, Джен-Цан (2017-08-01). «Гликозилирование KEAP1 связывает чувствительность к питательным веществам с сигнализацией окислительно-восстановительного стресса» . Журнал EMBO . 36 (15): 2233–2250. DOI : 10.15252 / embj.201696113 . PMC 5538768 . PMID 28663241 .  
  82. ^ McGreal, SR; Бхушан, Б; Валески, К; McGill, MR; Лебофски, М; Kandel, SE; Winefield, RD; Jaeschke, H; Захара, штат Невада; Чжан, З; Тан, EP; Slawson, C; Апте, У (2018-04-01). «Модуляция уровней O-GlcNAc в печени влияет на повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, влияя на образование аддукта белка и синтез глутатиона» . Токсикологические науки . 162 (2): 599–610. DOI : 10.1093 / toxsci / kfy002 . PMC 6012490 . PMID 29325178 .  
  83. ^ a b Yuzwa, SA; Шан, Х; Macauley, MS; Кларк, Т; Скоробогатько, Ю. Vosseller, K; Вокадло, диджей (26 февраля 2012). «Увеличение O-GlcNAc замедляет нейродегенерацию и стабилизирует тау-белок против агрегации». Природа Химическая биология . 8 (4): 393–9. DOI : 10,1038 / nchembio.797 . PMID 22366723 . 
  84. ^ Cheng, X .; Коул, Р.Н.; Zaia, J .; Харт, GW (26 сентября 2000). «Альтернативное О-гликозилирование / О-фосфорилирование бета-рецептора мышиного эстрогена». Биохимия . 39 (38): 11609–11620. DOI : 10.1021 / bi000755i . ISSN 0006-2960 . PMID 10995228 .  
  85. ^ Comer, FI; Харт, GW (2001-07-03). «Взаимность между O-GlcNAc и O-фосфатом на карбоксильном концевом домене РНК-полимеразы II». Биохимия . 40 (26): 7845–7852. DOI : 10.1021 / bi0027480 . ISSN 0006-2960 . PMID 11425311 .  
  86. ^ а б Лю, Фэй; Икбал, Халид; Грундке-Икбал, Инге; Харт, Джеральд У .; Гун, Чэн-Синь (20.07.2004). «O-GlcNAcylation регулирует фосфорилирование тау: механизм, участвующий в болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (29): 10804–10809. Bibcode : 2004PNAS..10110804L . DOI : 10.1073 / pnas.0400348101 . ISSN 0027-8424 . PMC 490015 . PMID 15249677 .   
  87. ^ a b Ян, WH; Kim, JE; Nam, HW; Ju, JW; Ким, HS; Kim, YS; Чо, JW (октябрь 2006 г.). «Модификация p53 O-связанным N-ацетилглюкозамином регулирует активность и стабильность p53». Природа клеточной биологии . 8 (10): 1074–83. DOI : 10.1038 / ncb1470 . PMID 16964247 . S2CID 12326082 .  
  88. ^ a b Диас, ВБ; Cheung, WD; Ван, З; Харт, GW (2007-08-07). «Регулирование кальций / кальмодулин-зависимой киназы IV с помощью модификации O-GlcNAc» . Журнал биологической химии . 284 (32): 21327–37. DOI : 10.1074 / jbc.M109.007310 . PMC 2755857 . PMID 19506079 .  
  89. ^ a b c Ma, Z; Chalkley, RJ; Фосселлер, К. (02.06.2017). «Гипер-O-GlcNAcylation активирует ядерный фактор κ-Light-Chain-Enhancer передачи сигналов активированных В-клеток (NF-κB) посредством взаимодействия с фосфорилированием и ацетилированием» . Журнал биологической химии . 292 (22): 9150–9163. DOI : 10.1074 / jbc.M116.766568 . PMC 5454098 . PMID 28416608 .  
  90. ^ a b c Оливье-Ван Стичелен, Стефани; Дехеннаут, Ванесса; Бузи, Армель; Захаюс, Жан-Люк; Гинес, Селин; Мир, Анн-Мари; Эль-Язиди-Белкоура, Икрам; Копен, Мари-Кристин; Буреме, Дидье; Лойо, Дени; Феррара, Паскуаль (август 2014 г.). «O-GlcNAcylation стабилизирует β-катенин за счет прямой конкуренции с фосфорилированием по треонину 41» . Журнал FASEB . 28 (8): 3325–3338. DOI : 10.1096 / fj.13-243535 . ISSN 1530-6860 . PMC 4101651 . PMID 24744147 .   
  91. ^ а б Хуан, Сюнь; Пан, Цюминь; Солнце, Данни; Чен, Вэй; Шен, Айджун; Хуанг, Мин; Дин, Цзянь; Гэн, Мэйю (2013-12-20). «O-GlcNAcylation кофилина способствует инвазии раковых клеток молочной железы» . Журнал биологической химии . 288 (51): 36418–36425. DOI : 10.1074 / jbc.M113.495713 . ISSN 0021-9258 . PMC 3868755 . PMID 24214978 .   
  92. ^ a b c Селник, Гарольд Дж .; Гесс, Дж. Фред; Тан, Куюэ; Лю, Кун; Schachter, Joel B .; Ballard, Jeanine E .; Маркус, Иаков; Klein, Daniel J .; Ван, Сяохай; Пирсон, Мишель; Сэвидж, Мэри Дж .; Каул, Рамеш; Ли, Тонг-Шуан; Vocadlo, Дэвид Дж .; Чжоу, Юаньси; Чжу, Юнбао; Му, Чанвэй; Ван, Яоде; Вэй, Чжунъён; Бай, Чанг; Даффи, Джозеф Л .; Макихерн, Эрнест Дж. (Ноябрь 2019 г.). «Открытие MK-8719, мощного ингибитора O-GlcNAcase в качестве потенциального лечения таупатий» . Журнал медицинской химии . 62 (22): 10062–10097. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.9b01090 . ISSN 1520-4804 . PMID 31487175 .  
  93. ^ Швейн, Пол А; Ву, Кристина М (2020-03-20). «Модификация O-GlcNAc на киназах» . ACS Химическая биология . 15 (3): 602–617. DOI : 10.1021 / acschembio.9b01015 . PMC 7253032 . PMID 32155042 .  
  94. ^ а б Буллен, JW; Balsbaugh, JL; Чанда, Д.; Shabanowitz, J; Хант, Д.Ф .; Neumann, D; Харт, GW (11 апреля 2014 г.). «Перекрестный разговор между двумя основными чувствительными к питательным веществам ферментами: трансферазой O-GlcNAc (OGT) и AMP-активированной протеинкиназой (AMPK)» . Журнал биологической химии . 289 (15): 10592–606. DOI : 10.1074 / jbc.M113.523068 . PMC 4036179 . PMID 24563466 .  
  95. ^ а б Ло, Бай; Паркер, Глендон Дж .; Кукси, Роберт С .; Соэсанто, Юди; Эванс, Марк; Джонс, Дебора; Макклейн, Дональд А. (2007-03-09). «Хронический поток гексозамина стимулирует окисление жирных кислот, активируя АМФ-активированную протеинкиназу в адипоцитах» . Журнал биологической химии . 282 (10): 7172–7180. DOI : 10.1074 / jbc.M607362200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17227772 .  
  96. ^ а б Соди, ВЛ; Bacigalupa, ZA; Феррер, СМ; Ли, СП; Гокал, Вашингтон; Mukhopadhyay, D; Wellen, KE; Иван, М; Регинато, MJ (15 февраля 2018 г.). «Датчик питательных веществ O-GlcNAc трансфераза контролирует метаболизм раковых липидов посредством регуляции SREBP-1» . Онкоген . 37 (7): 924–934. DOI : 10.1038 / onc.2017.395 . PMC 5814337 . PMID 29059153 .  
  97. ^ Уэллс, Лэнс; Креппель, Лиза К .; Комер, Фрэнк I .; Wadzinski, Brian E .; Харт, Джеральд В. (2004-09-10). «Трансфераза O-GlcNAc находится в функциональном комплексе с каталитическими субъединицами протеинфосфатазы 1» . Журнал биологической химии . 279 (37): 38466–38470. DOI : 10.1074 / jbc.M406481200 . ISSN 0021-9258 . PMID 15247246 .  
  98. ^ Cheung, Win D .; Сакабэ, Каору; Хаусли, Майкл П .; Диас, Вагнер Б .; Харт, Джеральд В. (2008-12-05). «Специфичность субстрата О-связанной бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы регулируется направлением на миозинфосфатазу и другими взаимодействующими белками» . Журнал биологической химии . 283 (49): 33935–33941. DOI : 10.1074 / jbc.M806199200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2590692 . PMID 18840611 .   
  99. ^ Ян, X .; Вс, К .; Роос, доктор медицины; Chang, Q .; Патерсон, AJ; Кудлоу, Дж. Э. (05.06.2001). «О-связывание N-ацетилглюкозамина с доменом активации Sp1 ингибирует его транскрипционную способность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (12): 6611–6616. Bibcode : 2001PNAS ... 98.6611Y . DOI : 10.1073 / pnas.111099998 . ISSN 0027-8424 . PMC 34401 . PMID 11371615 .   
  100. ^ Ламар-Винсент, Натан; Хси-Уилсон, Линда К. (2004-06-04). «Динамическое гликозилирование фактора транскрипции CREB: потенциальная роль в регуляции генов» (PDF) . Журнал Американского химического общества . 125 (22): 6612–6613. DOI : 10.1021 / ja028200t . ISSN 0002-7863 . PMID 12769553 .   
  101. ^ Rexach, Jessica E .; Кларк, Питер М .; Мейсон, Дэниел Э .; Neve, Rachael L .; Питерс, Эрик С .; Хси-Уилсон, Линда К. (22 января 2012 г.). «Динамическая модификация O-GlcNAc регулирует опосредованную CREB экспрессию генов и формирование памяти» . Природа Химическая биология . 8 (3): 253–261. DOI : 10,1038 / nchembio.770 . ISSN 1552-4469 . PMC 3288555 . PMID 22267118 .   
  102. ^ Toleman, Клиффорд A .; Шумахер, Мария А .; Ю, Сок-Хо; Цзэн, Вэньцзе; Кокс, Натан Дж .; Смит, Тимоти Дж .; Содерблом, Эрик Дж .; Wands, Amberlyn M .; Колер, Дженнифер Дж .; Бойс, Майкл (2018-06-05). «Структурные основы распознавания O-GlcNAc белками 14-3-3 млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (23): 5956–5961. DOI : 10.1073 / pnas.1722437115 . ISSN 0027-8424 . PMC 6003352 . PMID 29784830 .   
  103. ^ Гвинес, Селин; Лемуан, Жером; Михальски, Жан-Клод; Лефевр, Тони (18.06.2004). «Белок теплового шока массой 70 кДа обладает регулируемой лектиновой активностью в отношении О-связанного N-ацетилглюкозамина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 319 (1): 21–26. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.04.144 . ISSN 0006-291X . PMID 15158436 .  
  104. ^ Чжан, Ф; Вс, К; Ян, Х; Боу, ДБ; Патерсон, AJ; Кудлоу, Дж. Э. (12 декабря 2003 г.). «Модификация O-GlcNAc является эндогенным ингибитором протеасомы». Cell . 115 (6): 715–25. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00974-7 . PMID 14675536 . S2CID 8221476 .  
  105. ^ Чжан, Фэнсюэ; Ху, Юн; Хуанг, Пинг; Toleman, Clifford A .; Патерсон, Эндрю Дж .; Кадлоу, Джеффри Э. (2007-08-03). «Функция протеасомы регулируется циклической АМФ-зависимой протеинкиназой посредством фосфорилирования Rpt6» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22460–22471. DOI : 10.1074 / jbc.M702439200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17565987 .  
  106. ^ Keembiyehetty, Chithra N .; Кшеслак, Анна; С любовью, Дона Си .; Ганновер, Джон А. (2011-08-15). «Изоформа O-GlcNAcase, нацеленная на липидные капли, является ключевым регулятором протеасомы» . Журнал клеточной науки . 124 (Pt 16): 2851–2860. DOI : 10,1242 / jcs.083287 . ISSN 1477-9137 . PMC 3148132 . PMID 21807949 .   
  107. ^ Захара, Наташа Е .; О'Доннелл, Найл; Cheung, Win D .; Мерсер, Джессика Дж .; Март, Джейми Д.; Харт, Джеральд В. (2004-07-16). «Динамическая модификация O-GlcNAc нуклеоцитоплазматических белков в ответ на стресс. Ответ выживания клеток млекопитающих» . Журнал биологической химии . 279 (29): 30133–30142. DOI : 10.1074 / jbc.M403773200 . ISSN 0021-9258 . PMID 15138254 .  
  108. ^ Икбал, Халид; Лю, Фэй; Гун, Чэн-Синь; Грундке-Икбал, Инге (декабрь 2010 г.). «Тау в болезни Альцгеймера и родственных таупатиях» . Текущее исследование болезни Альцгеймера . 7 (8): 656–664. DOI : 10.2174 / 156720510793611592 . ISSN 1567-2050 . PMC 3090074 . PMID 20678074 .   
  109. ^ Арнольд, CS; Johnson, GV; Коул, Р.Н.; Донг, DL; Ли, М; Харт, GW (1996-11-15). «Связанный с микротрубочками тау-белок широко модифицирован O-связанным N-ацетилглюкозамином» . Журнал биологической химии . 271 (46): 28741–4. DOI : 10.1074 / jbc.271.46.28741 . PMID 8910513 . 
  110. ^ O'Donnell, N, Zachara, N, Hart, GW, Marth JD. (2004). Ogt-зависимое гликозилирование белков, связанных с Х-хромосомой, является необходимой модификацией функции соматических клеток и жизнеспособности эмбрионов. Молекулярная и клеточная биология. 24: 1680-1690. Диол.
  111. ^ Сандху, Пунам; Ли, Чонхун; Баллард, Жанин; Уокер, Бретань; Эллис, Джоан; Маркус, Иаков; Тулан, Рассвет; Дрейер, Дэниел; МакЭвой, Томас; Даффи, Джозеф; Миченер, Мария (июль 2016 г.). «P4-036: Фармакокинетика и фармакодинамика для поддержки клинических исследований MK-8719: ингибитор O-GlcNAcase для прогрессирующего надъядерного паралича». Болезнь Альцгеймера и слабоумие . 12 : P1028. DOI : 10.1016 / j.jalz.2016.06.2125 . S2CID 54229492 . 
  112. ^ Медина, Мигель (2018-04-11). «Обзор клинической разработки терапии на основе тау-белка» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (4): 1160. DOI : 10,3390 / ijms19041160 . ISSN 1422-0067 . PMC 5979300 . PMID 29641484 .   
  113. ^ Йи, Вэнь; Кларк, Питер М .; Мейсон, Дэниел Э .; Кинан, Мэри С .; Хилл, Коллин; Годдард, Уильям А .; Питерс, Эрик С .; Дриггеры, Эдвард М .; Хси-Уилсон, Линда К. (24 августа 2012 г.). «Гликозилирование PFK1 является ключевым регулятором роста раковых клеток и центральных метаболических путей» . Наука . 337 (6097): 975–980. DOI : 10.1126 / science.1222278 . ISSN 0036-8075 . PMC 3534962 . PMID 22923583 .   
  114. ^ Caldwell, SA; Джексон, SR; Шахриари, Канзас; Линч, Т.П .; Сетхи, G; Уокер, S; Vosseller, K; Регинато, MJ (13 мая 2010 г.). «Датчик питательных веществ O-GlcNAc трансфераза регулирует онкогенез рака молочной железы посредством нацеливания на онкогенный фактор транскрипции FoxM1» . Онкоген . 29 (19): 2831–42. DOI : 10.1038 / onc.2010.41 . PMID 20190804 . S2CID 25957261 .  
  115. ^ Линч, Т.П .; Феррер, СМ; Джексон, SR; Шахриари, Канзас; Vosseller, K; Регинато, MJ (30 марта 2012 г.). «Критическая роль O-связанной трансферазы β-N-ацетилглюкозамина в инвазии рака простаты, ангиогенезе и метастазировании» . Журнал биологической химии . 287 (14): 11070–81. DOI : 10.1074 / jbc.M111.302547 . PMC 3322861 . PMID 22275356 .  
  116. ^ Лю, K; Патерсон, AJ; Подбородок, E; Кудлоу, Дж. Э. (14 марта 2000 г.). «Глюкоза стимулирует модификацию белка с помощью O-связанного GlcNAc в бета-клетках поджелудочной железы: связь O-связанного GlcNAc с гибелью бета-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (6): 2820–5. Bibcode : 2000PNAS ... 97.2820L . DOI : 10.1073 / pnas.97.6.2820 . PMC 16013 . PMID 10717000 .  
  117. ^ Патхак, Шалини; Dorfmueller, Helge C .; Бородкин, Владимир С .; ван Аалтен, Даан М.Ф. (25 августа 2008 г.). «Химическое рассечение связи между стрептозотоцином, O-GlcNAc и гибелью клеток поджелудочной железы» . Химия и биология . 15 (8): 799–807. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2008.06.010 . ISSN 1074-5521 . PMC 2568864 . PMID 18721751 .   
  118. ^ a b Фосселлер, К; Уэллс, L; Лейн, Мэриленд; Харт, GW (16 апреля 2002 г.). «Повышенное нуклеоцитоплазматическое гликозилирование с помощью O-GlcNAc приводит к резистентности к инсулину, связанной с дефектами активации Akt в адипоцитах 3T3-L1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5313–8. Bibcode : 2002PNAS ... 99.5313V . DOI : 10.1073 / pnas.072072399 . PMC 122766 . PMID 11959983 .  
  119. ^ Ян, X; Онгусаха, ПП; Майлз, Полицейский; Havstad, JC; Чжан, Ф; Итак, WV; Kudlow, JE; Michell, RH; Олефский, HM; Филд, SJ; Эванс, RM дата = 21 февраля 2008 г. (2008 г.). «Сигнализация фосфоинозитидов связывает трансферазу O-GlcNAc с резистентностью к инсулину». Природа . 451 (7181): 964–9. Bibcode : 2008Natur.451..964Y . DOI : 10,1038 / природа06668 . PMID 18288188 . S2CID 18459576 .  
  120. ^ Уилан, Стивен А .; Лейн, М. Дэниел; Харт, Джеральд В. (2008-08-01). «Регулирование O-связанной трансферазы β-N-ацетилглюкозамина с помощью передачи сигналов инсулина» . Журнал биологической химии . 283 (31): 21411–21417. DOI : 10.1074 / jbc.M800677200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2490780 . PMID 18519567 .   
  121. ^ Macauley, MS; Бабб, АК; Мартинес-Флейтес, К; Дэвис, GJ; Вокадло, диджей (12 декабря 2008 г.). «Повышение глобальных уровней O-GlcNAc в адипоцитах 3T3-L1 путем селективного ингибирования O-GlcNAcase не вызывает резистентности к инсулину» . Журнал биологической химии . 283 (50): 34687–95. DOI : 10.1074 / jbc.M804525200 . PMC 3259902 . PMID 18842583 .  
  122. ^ Stefanis Леонидас (февраль 2012). «α-Синуклеин при болезни Паркинсона» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 2 (2): a009399. DOI : 10.1101 / cshperspect.a009399 . ISSN 2157-1422 . PMC 3281589 . PMID 22355802 .   
  123. ^ «Гликозилирование как ингибитор агрегации альфа-синуклеина» . Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона . Проверено 5 июня 2020 .
  124. ↑ Рю, Ин-Хён; До, Су-Ил (29.04.2011). «Денитрозилирование S-нитрозилированного OGT запускается в LPS-стимулированном врожденном иммунном ответе». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 408 (1): 52–57. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2011.03.115 . ISSN 1090-2104 . PMID 21453677 .  
  125. ^ Ван, Цимин; Фанг, Пейнинг; Он, Руи; Ли, Мэнци; Ю, Хайшэн; Чжоу, Ли; Йи, Ю; Ван, Фубинг; Ронг, юань; Чжан, И; Чен, Айдонг (2020-04-15). «O-GlcNAc трансфераза способствует цитокиновому шторму, вызванному вирусом гриппа А, воздействуя на регуляторный фактор 5 интерферона» . Наука продвигается . 6 (16): eaaz7086. DOI : 10.1126 / sciadv.aaz7086 . ISSN 2375-2548 . PMC 7159909 . PMID 32494619 .   
  126. ^ Каспар, AA; Райхерт, Дж. М. (сентябрь 2013 г.). «Будущие направления развития пептидной терапии». Открытие наркотиков сегодня . 18 (17–18): 807–17. DOI : 10.1016 / j.drudis.2013.05.011 . PMID 23726889 . 
  127. ^ Левин, PM; Балана, АТ; Sturchler, E; Куле, К; Нода, Н; Зажицкая, Б; Дейли, EJ; Чыонг, TT; Katritch, V; Гарделла, TJ; Wootten, D; Секстон, PM; Макдональд, П; Пратт, MR (2019-09-11). «Разработка O-GlcNAc пептидных агонистов GPCR улучшает их стабильность и активность in vivo» . Журнал Американского химического общества . 141 (36): 14210–14219. DOI : 10.1021 / jacs.9b05365 . PMC 6860926 . PMID 31418572 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Захара, Наташа; Акимото, Ёсихиро; Харт, Джеральд В. (2015), Варки, Аджит; Каммингс, Ричард Д .; Эско, Джеффри Д.; Стэнли, Памела (ред.), « Модификация O-GlcNAc », Основы гликобиологии (3-е изд.), Издательство Cold Spring Harbor Laboratory Press, PMID  28876858 .

Внешние ссылки [ править ]