Активацию фолликулов яичника можно определить как переход примордиальных фолликулов в яичнике из фазы покоя (неактивности) в фазу роста. Первичный фолликул в яичнике - это то, что составляет «пул» фолликулов, которые будут вынуждены вступить в процессы роста и развития, которые превратят их в преовуляторные фолликулы, готовые к высвобождению во время овуляции . Процесс развития от примордиального фолликула к преовуляторному фолликулу называется фолликулогенезом .
Активация примордиального фолликула включает в себя следующее: морфологическое изменение от уплощенных до кубовидных гранулезных клеток , пролиферацию гранулезных клеток, образование защитного слоя блестящей оболочки и рост ооцита. [1]
Широко известно, что андрогены действуют в первую очередь на преантральные фолликулы и что эта активность важна для роста преантральных фолликулов. Кроме того, считается, что андрогены участвуют в активации примордиальных фолликулов. Однако влияние андрогенов на рекрутирование примордиальных фолликулов и то, является ли этот ответ первичным или вторичным, все еще неясно.
Активация развития первичных фолликулов
Первичные фолликулы активируются и превращаются в антральные фолликулы . Связь между ооцитами и окружающими соматическими клетками, такими как клетки гранулезы и клетки теки , участвует в контроле активации примордиальных фолликулов. Существуют различные сигнальные пути активатора, которые участвуют в контроле активации фолликулов яичников, в том числе: нейротропин , фактор роста нервов (NGF) и его тирозиновая рецепторная киназа (NTRK1), нейротрофин 4 (NT4), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). и их рецептор NTRK2. Дополнительные лиганды играют роль в облегчении активации примордиальных фолликулов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-B), фактор дифференцировки роста 9 (GDF9) и костный морфогенный белок 15 (BMP15).
GDF9
Скорость активации фолликулов увеличивается в экспериментах с добавлением рекомбинантного GDF9. Кроме того, добавление in vitro GDF9 к кортикальной ткани яичников человека вызывает усиленную активацию и выживание фолликулов. Удаление GDF9 у мышей посредством экспериментов с нокаутом останавливает прогрессирование фолликулов после первой стадии и предотвращает пролиферацию гранулезных клеток. Однако эти GDF9 нулевые мыши обладают ускоренным ростом ооцитов, что позволяет предположить, что GDF9 частично отвечает за рекрутирование гранулезных клеток, а также за ингибирование роста ооцитов. GDF9 способствует выживанию и росту фолликулов в результате ослабленного апоптоза гранулезы и атрезии фолликулов. [2]
TGF-β
Как обсуждалось выше, лиганды TGF-β, например BMP4 и 7, играют роль в активации фолликулов. SMADS - это молекулы, расположенные ниже по течению от сигнального пути TGF-β, поэтому для активации используются TGF-β. В отсутствие SMAD у мышей наблюдается снижение фолликулогенеза с уменьшением количества примордиальных фолликулов, а также развитые взрослые фолликулы на обеих стадиях развития. Было показано, что BMP15 стимулирует рост клеток гранулезы, стимулируя пролиферацию недифференцированных клеток гранулезы. Это не зависит от ФСГ. Было показано, что два маркера пролиферации, Ki-67 и ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), регулируются этими факторами. Кроме того, было высказано предположение, что PCNA действует как ключевой регулятор развития фолликулов яичников. Временная экспрессия PCNA в ооцитах совпадает с началом образования примордиальных фолликулов. PCNA способствует апоптозу ооцитов, который регулирует сборку примордиальных фолликулов. [ необходима цитата ]
Foxl2
Другая молекула, которая участвует в активации фолликулов ооцитов, - это Forkhead boxL2 (Foxl2). В нокаут-исследованиях было показано, что Foxl2 может быть ответственным за кубовидный переход прегранулезных клеток. Следовательно, когда Foxl2 удаляется, примордиальные фолликулы не могут развиваться во вторичные фолликулы. [2]
Sohlh1
Специфическая для сперматогенеза и оогенеза основная спираль-петля-спираль, содержащая белок 1 (Sohlh1), экспрессируется в кластерах зародышевых клеток и в новых примордиальных фолликулах. Нокаут-исследования этого белка на мышах показывают снижение количества ооцитов через 7 недель после рождения и нарушение функции перехода от первичного фолликула к первичному. [2]
Подавление активации первичных фолликулов
PTEN
Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) представляет собой ген-супрессор опухоли , действие которого напрямую влияет на активацию примордиальных фолликулов. Это происходит за счет отрицательного контроля пути PI3K / AKT / mTOR . [2] Это конкретное действие PTEN было первоначально обнаружено в эксперименте с использованием мышей с нокаутом PTEN. [2] Отсутствие PTEN в примордиальных фолликулах приводит к увеличению фосфорилирования AKT. Затем это приводит к последующему увеличению экспорта FOXO3, поскольку AKT больше не препятствует его производству. [3] Это привело к чрезмерной активации примордиальных фолликулов, что привело к преждевременному снижению пула примордиальных фолликулов. [2]
Foxo3
Когда Foxo3 является KO на моделях мышей, наблюдается огромная неконтролируемая активация фолликулов, таким образом, яичники мыши испытывают дефицит всего пула примордиальных фолликулов, потому что они были активированы преждевременно. [2] Это действие регулируется фосфорилированием, нефосфорилированная форма транскрипционно активна в ядре. Однако при фосфорилировании белок транспортируется в цитоплазму и теряет свою транскрипционную активность. Pelosi et al. отметили, что время и уровень экспрессии Foxo3 очень важны для регулирования активации фолликулов яичников. [4]
AKt-PTEN-AKt и Foxo3 все участвуют в одном и том же пути. PTEN расположен выше по течению от AKt. Следовательно, если PTEN удаляется конкретно из ооцита, это вызывает повышение активности AKt, что приводит к возобновлению роста и дифференцировки большого количества спящих фолликулов яичников. Комплекс TSC также играет важную роль в этих путях, подавляя активность mTOR, который, как было доказано, необходим для поддержания состояния покоя. [5]
TSC и mTOR
Комплекс туберин / туберозный склероз также считается важным в регуляции активации примордиальных фолликулов. TSC отрицательно контролирует функцию mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Мыши с нокаутом TSC обладают повышенным уровнем активности mTORC1 . [6] Подавление mTORC1 является необходимым процессом для предотвращения преждевременной активации примордиальных фолликулов и, следовательно, преждевременной недостаточности яичников. [7]
AMH
АМГ ( антимюллеров гормон ) является членом трансформирующего фактора роста бета (TGF-b), который играет очень важную роль в регулировании функции яичек и яичников. В первую очередь АМГ подавляет начальную регистрацию покоящихся примордиальных фолликулов. Во-вторых, АМГ предотвращает регуляцию роста преантральных / малых антральных фолликулов, снижая их чувствительность к ФСГ. [8]
Ингибитор циклинзависимой киназы (Cdk) p27
P27 подавляет развитие клеточного цикла в фазе G1 [9] , предотвращая действие циклина E-Cdk2. [3] Благодаря своей важной роли в клеточном цикле, он находится в ядре ооцитов мышей в примордиальных и первичных фолликулах. Во время полового созревания мышей с нокаутом p27 все примордиальные фолликулы активируются и приводят к POF. Это указывает на то, что p27 является жизненно важным регулятором в поддержании состояния покоя в примордиальных фолликулах. [6]
Медицинские последствия
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) или преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это женское репродуктивное расстройство, характеризующееся как минимум 4-месячной первичной или вторичной аменореей в возрасте до 40 лет. [10] Это вызвано либо снижением репродуктивной функции. пул примордиальных фолликулов, ускоренная атрезия фолликулов или изменение созревания или рекрутирования примордиальных фолликулов и связано с менопаузальным уровнем фолликулостимулирующих гормонов, превышающим 40 мкл / л. [10] , [11] Специфические гены-активаторы и супрессоры участвуют в активации фолликулов яичников, и недавние исследования показывают, что POF может быть следствием генетической мутации в одном или нескольких из этих генов.
Модели с нокаутом FOXL2 - FOXL2 на мышах показали нарушение дифференцировки клеток гранулезы , что привело к преждевременной активации и истощению примордиальных фолликулов, характерным для POF. Были идентифицированы два различных варианта мутаций в гене FOXL2, которые вызывают разные формы POF, одна с более ранним началом, а другая с более поздним началом и неполной пенетрантностью. [12] Кроме того, мутации в гене FOXL2 были обнаружены примерно у 5% пациентов с несиндромной ПНЯ, что позволяет предположить, что мутации FOXL2 также связаны с идиопатической ПНЯ. [10]
BMP15 и GDF9 - Мутации в генах BMP15 и GDF9 могут быть вовлечены в POF, но не являются основными причинами заболевания. Например, низкая частота мутации GDF9 была обнаружена в большой когорте индийских случаев POF. [13]
SOHLH1 - Мало что известно о причинной ассоциации SOHLH1 и POF, однако было обнаружено, что три новых варианта SOHLH1 потенциально могут вызывать заболевание, и при изучении они отсутствовали в контрольной группе. [12]
AMH - снижение экспрессии AMH в антральных фолликулах POF приводит к нарушению антрального развития. [14]
mTORC1 и PI3K - Нарушение регуляции сигнальных путей mTORC1 и PI3K в ооцитах приводит к патологическим состояниям яичников, включая ПОЯ и последующее бесплодие. [15]
PTEN - исследования мышей с делецией PTEN в ооцитах показали раннюю активацию всего пула примордиальных фолликулов, что привело к отсутствию примордиальных фолликулов во взрослом возрасте, что привело к фенотипу POF. [16]
Foxo3a - Исследования на мышах с полными и частичными делециями Foxo3a также показали преждевременную активацию всего пула примордиальных фолликулов, разрушающую резерв яичников и приводящую к гибели ооцитов. Это привело к фенотипу ПОЯ, наблюдаемому в исследованиях в ряде стран. [17] , [18]
TSC - В ооцитах мышей с нокаутом Tsc2 повышенная активность mTORC1 вызывает преждевременную активацию пула примордиальных фолликулов. Это приводит к истощению фолликулов в раннем взрослом возрасте, вызывая POF. [7]
Химиотерапия и активация фолликулов яичников
Доказано , что преждевременная недостаточность яичников, имеющая множество генетических причин, является побочным эффектом многих химиотерапевтических агентов. [19] Повреждение яичников, по-видимому, зависит от дозы , и класс химиотерапевтических препаратов, известный как алкилирующие агенты , по-видимому, вызывает наибольшее повреждение яичников и фолликулов. Это повреждение происходит двумя способами:
- Путем прямого повреждения примордиального фолликула, вызывая гибель клеток от токсичности.
- Непрямым повреждением стромальных клеток, которые окружают фолликул и поддерживают его, позволяя ему расти. Утрата этих поддерживающих клеток приводит к гибели фолликула.
Было показано, что химиотерапевтические агенты, такие как циклофосфамид, активируют путь PI3K / PTEN / Akr, который является основным путем, участвующим в поддержании фолликулов в состоянии покоя и разрешении им расти - активация этого пути способствует росту и развитию большего числа примордиальных фолликулов. [19] Эти растущие фолликулы затем могут быть разрушены в последующих раундах химиотерапии, которая часто нацелена на растущие клетки, что затем приведет к дифференцировке и росту большего количества примордиальных фолликулов, чтобы заменить разрушенные клетки. Эта концепция, известная как выгорание, приводит к истощению резерва яичников и приводит к преждевременной недостаточности яичников.
Криоконсервация ооцитов
Криоконсервация ооцитов - это процесс консервирования, который можно использовать как способ сохранения фертильности у детей, леченных от рака в детском или подростковом возрасте, и для предотвращения повреждения яичников цитотоксическими препаратами, часто используемыми в химиотерапии. [20] Существует несколько методов криоконсервации , каждый с разным уровнем эффективности. После криоконсервации ткань яичника должна быть помещена обратно в пациентку, чтобы позволить яичнику снова нормально функционировать и восстановить фертильность.
Восстановление активности яичников после криоконсервации
Восстановление функции яичников происходит почти во всех случаях криоконсервации, но для восстановления полноценной функции фолликулам яичников требуется время. Во всех случаях успешного восстановления функции через 3,5-6,5 месяцев после реимплантации было обнаружено повышение уровня эстрогена , ключевого гормона, вырабатываемого яичниками, и снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Разница во времени может быть связана с различиями в фолликулярных резервах у женщин во время криоконсервации. [20]
Рекомендации
- ^ Braw-Tal, Рут (2002). «Инициирование роста фолликулов: ооцит или соматические клетки?». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 11–18. DOI : 10.1016 / s0303-7207 (01) 00699-2 . PMID 11988306 .
- ^ Б с д е е г Ким, Джин Ён (март 2012 г.). «Контроль активации примордиальных фолликулов яичников» . Клиническая и экспериментальная репродуктивная медицина . 39 (1): 10–14. DOI : 10,5653 / cerm.2012.39.1.10 . ISSN 2233-8233 . PMC 3341446 . PMID 22563545 .
- ^ а б Hsueh, Aaron JW; Кавамура, Казухиро; Ченг, Юань; Фаузер, Барт CJM (февраль 2015 г.). «Внутриовариальный контроль раннего фолликулогенеза» . Эндокринные обзоры . 36 (1): 1–24. DOI : 10,1210 / er.2015.36.issue-1.edboard . ISSN 1945-7189 . PMC 4309737 . PMID 25202833 .
- ^ Пелоси, Эмануэле; Омари, Шакиб; Мишель, Марк; Дин, июнь; Амано, Томокадзу; Форабоско, Антонино; Шлессинджер, Дэвид; Оттоленги, Крис (14 мая 2013 г.). «Постоянно активный Foxo3 в ооцитах сохраняет яичниковый резерв у мышей» . Nature Communications . 4 : ncomms2861. Bibcode : 2013NatCo ... 4.1843P . DOI : 10.1038 / ncomms2861 . PMC 4504230 . PMID 23673628 .
- ^ Чжан, Синьбо; Тан, Наймэй; Хадден, Тимоти Дж .; Риши, Арун К. (ноябрь 2011 г.). «Акт, FoxO и регуляция апоптоза» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1813 (11): 1978–1986. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2011.03.010 . ISSN 0006-3002 . PMID 21440011 .
- ^ а б Редди, Прадип; Чжэн, Венцзин; Лю, Куй (февраль 2010 г.). «Механизмы поддержания покоя и выживания примордиальных фолликулов млекопитающих». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 21 (2): 96–103. DOI : 10.1016 / j.tem.2009.10.001 . ISSN 1879-3061 . PMID 19913438 .
- ^ а б Адхикари, Дипак; Флор, Джилиан; Горре, Нагараджу; Шен, Ян; Ян, Хайру; Лундин, Ева; Лань, Цзицзянь; Гамбелло, Майкл Дж .; Лю, Куй (декабрь 2009 г.). «Нарушение Tsc2 в ооцитах приводит к гиперактивации всего пула примордиальных фолликулов» . Молекулярная репродукция человека . 15 (12): 765–770. DOI : 10.1093 / molehr / gap092 . ISSN 1460-2407 . PMID 19843635 .
- ^ Чанг, Синь-Мин; Клаузен, Кристиан; Люн, Питер СК (август 2013 г.). «Антимуллеров гормон подавляет индуцированную фолликулостимулирующим гормоном активацию аденилатциклазы, экспрессию ароматазы и продукцию эстрадиола в гранулезно-лютеиновых клетках человека». Фертильность и бесплодие . 100 (2): 585–592.e1. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.04.019 . ISSN 1556-5653 . PMID 23663993 .
- ^ Мёллер, МБ (сентябрь 2000 г.). «P27 в контроле клеточного цикла и рака». Лейкемия и лимфома . 39 (1–2): 19–27. DOI : 10.3109 / 10428190009053535 . ISSN 1042-8194 . PMID 10975380 .
- ^ а б в Чепмен, Чеви; Кри, Линси; Артобстрел, Эндрю Н. (2015-09-23). «Генетика преждевременной недостаточности яичников: современные перспективы» . Международный журнал женского здоровья . 7 : 799–810. DOI : 10.2147 / IJWH.S64024 . ISSN 1179-1411 . PMC 4590549 . PMID 26445561 .
- ^ Персани, Лука; Россетти, Рафаэлла; Каччиатор, Кьяра (ноябрь 2010 г.). «Гены, участвующие в преждевременной недостаточности яичников человека» . Журнал молекулярной эндокринологии . 45 (5): 257–279. DOI : 10.1677 / JME-10-0070 . ISSN 1479-6813 . PMID 20668067 .
- ^ а б Harris, SE; Чанд, AL; Winship, IM; Gersak, K .; Aittomäki, K .; Артобстрел, АН (август 2002 г.). «Идентификация новых мутаций в FOXL2, связанных с преждевременной недостаточностью яичников» . Молекулярная репродукция человека . 8 (8): 729–733. DOI : 10.1093 / molehr / 8.8.729 . ISSN 1360-9947 . PMID 12149404 .
- ^ Laissue, Поль; Кристен-Мэтр, Софи; Турень, Филипп; Куттенн, Фредерик; Ритвос, Олли; Айттомаки, Кристийна; Бурсиго, Натали; Жакессон, Летиция; Бушар, Филипп (май 2006 г.). «Мутации и варианты последовательности в GDF9 и BMP15 у пациентов с преждевременной недостаточностью яичников» . Европейский журнал эндокринологии . 154 (5): 739–744. DOI : 10,1530 / eje.1.02135 . ISSN 0804-4643 . PMID 16645022 .
- ^ Méduri, G .; Массин, Н .; Guibourdenche, J .; Bachelot, A .; Fiori, O .; Kuttenn, F .; Misrahi, M .; Турень, П. (январь 2007 г.). «Экспрессия антимюллерова гормона в сыворотке у женщин с преждевременной недостаточностью яичников» . Репродукция человека (Оксфорд, Англия) . 22 (1): 117–123. DOI : 10.1093 / humrep / del346 . ISSN 0268-1161 . PMID 16954410 .
- ^ Адхикари, Дипак; Чжэн, Венцзин; Шен, Ян; Горре, Нагараджу; Хямяляйнен, Туула; Куни, Остин Дж .; Хухтаниеми, Илпо; Лан, Цзы-Цзянь; Лю, Куй (01.02.2010). «Передача сигналов Tsc / mTORC1 в ооцитах регулирует покой и активацию примордиальных фолликулов» . Молекулярная генетика человека . 19 (3): 397–410. DOI : 10,1093 / HMG / ddp483 . ISSN 1460-2083 . PMC 2798719 . PMID 19843540 .
- ^ Редди, Прадип; Лю, Лянь; Адхикари, Дипак; Джагарламуди, Кришна; Раджаредди, Сингаредди; Шен, Ян; Ду, Чун; Тан, Венли; Хямяляйнен, Туула (1 февраля 2008 г.). «Ооцит-специфическая делеция Pten вызывает преждевременную активацию пула примордиальных фолликулов». Наука . 319 (5863): 611–613. DOI : 10.1126 / science.1152257 . ISSN 1095-9203 . PMID 18239123 .
- ^ Уоткинс, Венди Дж .; Амберс, Александра Дж .; Woad, Кэтрин Дж .; Харрис, Сара Э .; Уиншип, Ингрид М .; Герсак, Ксения; Артобстрел, Эндрю Н. (ноябрь 2006 г.). «Мутационный скрининг FOXO3A и FOXO1A у женщин с преждевременной недостаточностью яичников». Фертильность и бесплодие . 86 (5): 1518–1521. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2006.03.054 . ISSN 1556-5653 . PMID 16979636 .
- ^ Ван, Биньбинь; Му, юань; Ни, Фэн; Чжоу, Сируи; Ван, Цзин; Цао, Юнься; Ма, Сюй (апрель 2010 г.). «Анализ мутации FOXO3 у 114 китайских женщин с преждевременной недостаточностью яичников» . Репродуктивная биомедицина в Интернете . 20 (4): 499–503. DOI : 10.1016 / j.rbmo.2010.01.008 . ISSN 1472-6491 . PMID 20219431 .
- ^ а б Калич-Философ, Литал; Ронесс, Хадасса; Кармели, Алон; Фишель-Бартал, Михал; Лигумский, Хагай; Паглин, Шошана; Вольф, Идо; Канети, Ханна; Средни, Бенджамин (15.05.2013). «Циклофосфамид вызывает активацию фолликулов и« выгорание »; AS101 предотвращает потерю фолликулов и сохраняет фертильность». Трансляционная медицина науки . 5 (185): 185ra62. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3005402 . ISSN 1946-6242 . PMID 23677591 .
- ^ а б Доннез, Жак; Долманс, Мари-Мадлен; Пеллисер, Антонио; Диас-Гарсия, Сезар; Санчес Серрано, Мария; Шмидт, Кристен Трайд; Эрнст, Эрик; Люкс, Валери; Андерсен, Клаус Йдинг (май 2013 г.). «Восстановление активности яичников и беременность после трансплантации криоконсервированной ткани яичника: обзор 60 случаев реимплантации». Фертильность и бесплодие . 99 (6): 1503–1513. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.03.030 . ISSN 1556-5653 . PMID 23635349 .