Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Озанимод
Ozanimod.svg
Ozanimod Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияZeposia
Другие именаRPC-1063
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa620029
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада19 часов
Идентификаторы
  • 5- (3 - {(1 S ) -1 - [(2-гидроксиэтил) амино] -2,3-дигидро-1 H -инден-4-ил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил) -2-изопропоксибензонитрил
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ECHA InfoCard100.247.081 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 23 H 24 N 4 O 3
Молярная масса404,470  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • CC (C) Oc1ccc (cc1C # N) c2nc (no2) c3cccc4c3CC [C @@ H] 4NCCO
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C23H24N4O3 / c1-14 (2) 29-21-9-6-15 (12-16 (21) 13-24) 23-26-22 (27-30-23) 19-5-3- 4-18-17 (19) 7-8-20 (18) 25-10-11-28 / ч 3-6,9,12,14,20,25,28H, 7-8,10-11H2,1- 2H3 / t20- / m0 / s1
  • Ключ: XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N

Озанимод , продаваемый под торговой маркой Zeposia , представляет собой иммуномодулирующее лекарство для лечения рецидивирующего рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром, рецидивирующее ремиттирующее заболевание и активное вторично-прогрессирующее заболевание у взрослых. [4] [2] [5] [6] Он действует как агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P) , изолируя лимфоциты в периферических лимфоидных органах и вдали от участков хронического воспаления. [6] Озанимод был обнаружен Исследовательским институтом Скриппса в Сан-Диего, лабораториями Хью Розена и Эдварда Робертса и лицензирован биотехнологической компании Receptos Inc.[7] Receptos была приобретена Celgene за 7,2 миллиарда долларов. [8]

Наиболее частыми побочными реакциями являются инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня печеночных трансаминаз, ортостатическая гипотензия, инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и гипертония. [5]

Озанимод был одобрен для медицинского применения в США в марте 2020 года [9] [4] [5] в Европейском союзе в мае 2020 года [3] и в Австралии в июле 2020 года [1].

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5. [6] Он демонстрирует этот эффект в зависимости от дозы, с 10-кратной эффективностью для трех препаратов сравнения. [6] Это улучшение селективности по сравнению с его предшественником, финголимодом , который неспецифичен для всех 5 изотипов. [6] Агонизм S1P напрямую вызывает его интернализацию и деградацию через убиквитин- протеосомный путь. [10] Потеря S1P приводит к снижению общего количества лимфоцитов в кровотоке, в частности CD4 + CCR7 + и CD8 + CCR7 + Т-клеток. [6] [11]

Фармакокинетика [ править ]

Озанимод имеет высокую пероральную биодоступность, период полувыведения из кровотока около 19 часов и достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через 6 часов. [6] [11] Озанимод дегидрируется двумя ферментами CYP до двух активных метаболитов, все со сходной фармакокинетикой. [11] Уменьшение количества лимфоцитов продолжается примерно 14 дней после прекращения лечения. [11] В отличие от финголимода, он не требует фосфорилирования для активации и не демонстрирует сердечных аномалий или гепатотоксичности. [6]

Клинические испытания [ править ]

Touchstone [ править ]

Touchstone - это двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II для лечения язвенного колита. Номер клинического испытания NCT01647516 на ClinicalTrials.gov . [12] [13] Были набраны 197 пациентов в возрасте 18–75 лет с умеренным и тяжелым ЯК (баллы Майо 6–10), которым назначали либо плацебо, либо 0,5 мг или 1 мг озанимода перорально с последующим повышением дозы в течение 1 недели. Доза 1 мг показала небольшое увеличение скорости клинической ремиссии ЯК и уменьшение общего количества лимфоцитов по сравнению с плацебо, при этом наиболее частыми побочными эффектами были головные боли и анемия. [12] Авторы отметили, что ограничения этого исследования включали короткую продолжительность и небольшой размер выборки, что означает, что они не могли оценить безопасность или эффективность. [12]

Сияние [ править ]

Radiance - это двойное слепое плацебо-контролируемое комбинированное клиническое исследование II / III фазы по лечению рецидивирующего рассеянного склероза. [14] [15] Для фазы II испытания 258 пациентам в возрасте 18–55 лет с RMS (средняя расширенная шкала инвалидности 2,9) было назначено либо плацебо, либо 0,5 мг, либо 1 мг перорального озанимода с последующим повышением дозы в течение 1 недели. . [14] Озанимод значительно снизил активность поражений при МРТ у участников с рецидивирующим рассеянным склерозом в течение 24 недель. [14] Обе дозы озанимода достигли ожидаемого диапазона снижения количества лимфоцитов на 60-70% и хорошо переносились, а профиль безопасности соответствовал предыдущему исследованию фазы 1 на здоровых добровольцах. [14] [16]Наиболее частыми побочными эффектами по сравнению с плацебо были: назофарингит, головная боль и инфекции мочевыводящих путей без серьезных инфекционных или сердечных побочных эффектов. [14] С этими результатами обе дозы озанимода были включены в двухлетнее испытание фазы III, которое завершено, но не опубликовано по состоянию на ноябрь 2016 года. [14] [15]

Солнечный луч [ править ]

Sunbeam - это второе клиническое испытание фазы III RMS, целью которого является определение дозы с оптимальным соотношением польза и безопасность, с предполагаемым размером 1200 пациентов. [14] [17] Он начался в ноябре 2014 года и имеет предполагаемую дату завершения в феврале 2017 года. [17]

Коммерческий [ править ]

После размещения на бирже в мае 2013 года акции Receptos, Inc. резко выросли благодаря клиническим данным ozanimod, представленным как иммуномодулирующий препарат S1P. [18] [19] В августе 2015 года Receptos была приобретена Celgene за 7,2 миллиарда долларов за счет наличных средств и нового долга, что привело к увеличению стоимости их акций на 22%. [8] [20] Receptos, Inc. (Celgene) запатентовала синтез озанимода в июле 2016 года. [21] С расширением профиля Celgene в области воспаления и иммунологии компания ожидала, что годовой объем продаж составит от 4 до 6 миллиардов долларов. озанимод; однако FDA отклонило его заявку на одобрение препарата в феврале 2018 года. [19] [22] [23]Компания Celgene повторно подала заявку в марте 2019 года. Как новый владелец, компания Bristol-Myers Squibb получила одобрение FDA 26 марта 2020 года на пероральные капсулы озанимода (Zeposia) для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС), включая рецидивирующий ремиттирующий РС ( RRMS), активный вторично-прогрессирующий MS (SPMS) и клинически изолированный синдром (CIS). [5] Озанимод был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2020 года [3] и в Австралии в июле 2020 года. [1]

История [ править ]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ozanimod на основе данных из двух клинических испытаний (Trial 1 / NCT 02294058 и Trial 2 / NCT02047734) из 1767 пациентов с рецидивирующей формами рассеянного склероза. [4] Исследования проводились в 173 центрах в США, Беларуси, Польше, России и Украине. [4] Субъекты получали озанимод или препарат сравнения ( интерферон β1a , продукт, одобренный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза) в течение периода до одного года (в испытании 1) или до двух лет (в испытании 2). [4] Ни испытуемые, ни медицинские работники не знали, какое лечение проводится, пока испытания не были завершены. [4]Польза озанимода оценивалась на основании процента субъектов, у которых наблюдалось уменьшение рецидивов заболевания по сравнению с субъектами, получавшими интерферон β1a. [4]

Исследование [ править ]

Озанимод находится в разработке для лечения дополнительных иммуновоспалительных показаний, включая язвенный колит и болезнь Крона. [5] [6]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d «Резюме решения Zeposia в Австралии по рецептурным лекарствам» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 27 июля 2020 . Дата обращения 16 августа 2020 .
  2. ^ a b «Капсулы Zeposia (озанимод) для перорального применения» (PDF) . Celgene Corporation. 25 марта 2020 . Проверено 26 марта 2020 года .
  3. ^ a b c "Zeposia EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам . 26 марта 2020 . Дата обращения 17 августа 2020 .
  4. ^ a b c d e f g "Снимки испытаний лекарств: Zeposia" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 25 марта 2020 . Проверено 1 апреля 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  5. ^ a b c d e «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобряет Zeposia Бристола Майерса Сквибба (озанимод), новый пероральный препарат для рецидивирующих форм рассеянного склероза» . Компания Бристол-Майерс Сквибб (пресс-релиз). 26 марта 2020 . Проверено 26 марта 2020 года .
  6. ^ a b c d e f g h i Скотт Флорида, Клемонс Б., Брукс Дж., Брахмачари Э., Пауэлл Р., Дедман Н. и др. (Июнь 2016 г.). «Озанимод (RPC1063) является сильнодействующим агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, изменяющей аутоиммунное заболевание» . Британский журнал фармакологии . 173 (11): 1778–92. DOI : 10.1111 / bph.13476 . PMC 4867749 . PMID 26990079 .  
  7. ^ «FDA одобряет озанимод, препарат, изобретенный в Scripps Research, для лечения рассеянного склероза» . www.scripps.edu . Проверено 5 декабря 2020 .
  8. ^ a b «Celgene для приобретения рецептов, продвижение лидерства в иммунно-воспалительных заболеваниях» . Celgene Corporation (пресс-релиз). 14 июля 2015. Архивировано из оригинала 17 июля 2015 года . Проверено 26 марта 2020 года .
  9. ^ "Пакет одобрения лекарств: Zeposia" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 23 апреля 2020 . Дата обращения 3 октября 2020 .
  10. ↑ Jo E, Sanna MG, Gonzalez-Cabrera PJ, Thangada S, Tigyi G, Osborne DA и др. (Июнь 2005 г.). «S1P1-селективные in vivo-активные агонисты от высокопроизводительного скрининга: стандартные химические пробы рецепторных взаимодействий, передачи сигналов и судьбы» . Химия и биология . 12 (6): 703–15. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2005.04.019 . PMID 15975516 . 
  11. ^ a b c d Juif PE, Kraehenbuehl S, Dingemanse J (август 2016 г.). «Клиническая фармакология, аспекты эффективности и безопасности модуляторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 12 (8): 879–95. DOI : 10.1080 / 17425255.2016.1196188 . PMID 27249325 . S2CID 21915268 .  
  12. ^ a b c Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC, D'Haens G, Vermeire S, Hanauer SB и др. (Май 2016). «Индукционная и поддерживающая терапия озанимодом при язвенном колите» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (18): 1754–62. DOI : 10.1056 / NEJMoa1513248 . PMID 27144850 . 
  13. ^ Номер клинического испытания NCT01647516 "Исследование эффективности и безопасности RPC1063 при язвенном колите" на ClinicalTrials.gov
  14. ^ Б с д е е г Cohen JA, Arnold DL, Comi G, Bar-Or A, S, Gujrathi Hartung JP и др. (Апрель 2016 г.). «Безопасность и эффективность селективного модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов озанимод при рецидивирующем рассеянном склерозе (RADIANCE): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет. Неврология . 15 (4): 373–81. DOI : 10.1016 / s1474-4422 (16) 00018-1 . PMID 26879276 . S2CID 3236201 .  
  15. ^ a b Номер клинического испытания NCT01628393 "Исследование эффективности и безопасности RPC1063 у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (исследование Radiance)" на сайте ClinicalTrials.gov
  16. Перейти ↑ Hartung J (2012). «Результаты тщательного исследования QT / QTc (TQT) перорально вводимого RPC1063, нового селективного агониста рецептора S1P1, на здоровых взрослых добровольцах» (PDF) .
  17. ^ a b Номер клинического испытания NCT02294058 для «Фаза 3 исследования RPC1063 при рецидивирующем РС» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Поллак А (2015-07-14). «Celgene соглашается на сделку на сумму 7,2 миллиарда долларов для Receptos» . Нью-Йорк Таймс .
  19. ^ a b «Годовой отчет компании Celgene за 2015 год» (PDF) .
  20. ^ «Celgene купит Receptos за 7,2 миллиарда долларов» . Wall Street Journal. 14 июля 2015 года.
  21. ^ US 9388147 , Йегер А.Р., Брахмачари Е., Мартинборо Е., Скотт Флорида, Тимони Г.А., Брукс Дж. Л., Тамия Дж., Хуанг Л., Мурджани М., Боэм М. Ф., Хэнсон М. А., Пич Р., «Селективные модуляторы рецепторов сфингозина 1 фосфата и методы хиральный синтез », опубликовано 22 октября 2015 г., передано Receptos и Celgene International II Sarl. 
  22. ^ «Celgene приобретает Receptos за 7,2 миллиарда долларов» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 2015-07-14.
  23. ^ От редакции, Reuters. «FDA США отклоняет регистрацию препарата Celgene MS, акции падают» . США . Проверено 28 марта 2018 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Озанимод» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Озанимода гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.