Пресенилины представляют собой семейство родственных мультипроходных трансмембранных белков, которые составляют каталитическую субъединицу внутримембранного белкового комплекса гамма -секретазы . Впервые они были идентифицированы Питером Сент-Джорджем-Хислопом в ходе скрининга мутаций, вызывающих ранние формы семейной болезни Альцгеймера . [2] У позвоночных есть два гена пресенилина , называемые PSEN1 (расположенный на хромосоме 14 у человека), который кодирует пресенилин 1 (PS-1), и PSEN2 (на хромосоме 1 у человека), который кодирует пресенилин 2 (PS-2). [3] Оба гена проявляют консервативность между видами, с небольшой разницей между пресенилином крысы и человека. Червь-нематода C. elegans имеет два гена, которые напоминают пресенилины и кажутся функционально сходными, sel-12 и hop-1 . [4]
Пресенилины подвергаются расщеплению в альфа-спиральной области одной из цитоплазматических петель с образованием большого N-концевого и меньшего С-концевого фрагментов, которые вместе образуют часть функционального белка. [5] Расщепление пресенилина 1 можно предотвратить с помощью мутации , которая вызывает потерю экзона 9 и приводит к потере функции. Пресенилины играют ключевую роль в модуляции внутриклеточного Ca 2+ , участвующего в высвобождении пресинаптических нейротрансмиттеров и индукции долговременной потенциации . [6]
Пресенилины представляют собой трансмембранные белки с девятью альфа-спиралями . Структуры собранного комплекса гамма-секретазы были решены с помощью криоэлектронной микроскопии , демонстрируя значительную конформационную гибкость в структуре пресенилиновой субъединицы комплекса в ответ на связывание лиганда или ингибитора. [7] [1] Пресенилины подвергаются автокаталитическому протеолитическому процессингу после экспрессии, расщепляя участок цитоплазматической петли между шестой и седьмой спиралями с образованием большого N-конца и меньшего С-конца .фрагмент. Два фрагмента остаются в контакте друг с другом в зрелом белке. Два остатка каталитического аспартатного активного центра , необходимые для активности аспартилпротеазы , расположены в шестой и седьмой спиралях. [8]
Структура и топология мембран пресенилинов изначально вызывали споры, когда они были впервые обнаружены. Было предсказано, что ген PSEN1 будет содержать десять трансмембранных доменов; модели согласились с ожидаемой топологией N-концевого фрагмента, но структура С-концевого фрагмента оспаривалась. Исследование 2006 г. предложило трансмембранную топологию с девятью проходами с расщеплением и сборкой в комплекс гамма-секретазы перед встраиванием в плазматическую мембрану . [9] Исследования С-концевого фрагмента методом ЯМР в растворе показали, что три спирали, вероятно, пересекают мембрану, [5] [10] , в то время как рентгеноструктурные исследования архейногогомолог, [11] , а также криоэлектронная микроскопия гамма-секретазного комплекса человека указывают на наличие девяти трансмембранных спиралей. [7] [1]
Пресенилины являются каталитическим компонентом внутримембранной протеазы гамма-секретазы , четырехчленного белкового комплекса , состоящего из пресенилина, никастрина , APH-1 и PEN-2 . Он имеет очень широкий спектр субстратов для своей протеолитической активности . Его субстратами являются гидрофобные однопроходные трансмембранные спирали с относительно небольшими внеклеточными областями. [12] [13] Эти субстраты возникают после сброса эктодомена . [13] Более 100 различных интегральных мембранных белков.обрабатываются гамма-секретазой. [8] Наиболее хорошо охарактеризованными субстратами гамма-секретазы являются рецептор Notch и белок- предшественник амилоида (APP). [7] [13] Роль пресенилинов в сигнальном пути Notch важна для развития; [14] мыши с нокаутом гена PS1 умирают на ранних стадиях развития от аномалий развития, сходных с теми, которые обнаруживаются при нарушении вырезки. [15] У условно нокаутированных мышей , у которых пресенилин инактивируется только после раннего развития, есть доказательства того, что роль пресенилинов в качестве компонентов гамма-секретазы важна для выживания нейронов .во время старения. [14]