 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2 S , 3 S ) -2-аминооктадекан-1,3-диол | |
| Другие имена (-) - трео- дигидросфингозин; (2 S , 3 S ) -2-амино-1,3-октадекандиол; L - (-) - трео- сфинганин; L - трео- дигидросфингозин; L - трео- 2-амино-1,3-октадекандиол; трео -1,3-дигидрокси-2-аминооктадекан | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) | |
| ChemSpider | |
PubChem CID | |
| UNII |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C 18 H 39 N O 2 | |
| Молярная масса | 301,515 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверить ( что есть ?)  | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Safingol является lyso- сфинголипидов протеин киназы ингибитор . Он имеет молекулярную формулу C 18 H 39 NO 2 и представляет собой бесцветное твердое вещество . С медицинской точки зрения сафингол продемонстрировал многообещающий противораковый потенциал в качестве модулятора множественной лекарственной устойчивости и индуктора некроза . Было показано, что введение одного сафингола не оказывает значительного влияния на рост опухолевых клеток . [2] Однако доклинические и клинические исследования показали, что сочетание сафингола с обычными химиотерапевтическими агентами, такими как фенретинид , винбластин , иринотекан и митомицин С, может значительно усилить их противоопухолевые эффекты. В настоящее время проходит фаза I клинических испытаний , и совместное введение с цисплатином считается безопасным . [3] [4]
Механизм [ править ]
Механизм, лежащий в основе сафингола, вызывающего гибель клеток, плохо изучен. Считается, что он оказывает множество ингибирующих эффектов, приводящих к серии каскадов, которые приводят к случайной некротической гибели клеток, вызванной активными формами кислорода (АФК) и опосредованной аутофагией . Повышенная аутофагическая активность была связана с повышенной гибелью клеток, хотя неясно, существует ли между ними какая-либо причинная связь. Поскольку аутофагия обычно играет роль в обеспечении выживания, препятствуя апоптозу, любопытно, что она может играть роль в гибели клеток после воздействия сафингола.
Сафингол конкурентно конкурирует с форболдибутиратом в регуляторных доменах семейства протеинкиназ C , ингибируя активацию таких ферментов, как PKCβ-I , PKCδ и PKCε . Сафингол может также ингибировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3k), которая является критическим компонентом путей mTOR и MAPK / ERK . Кроме того, было обнаружено, что сафингол, как и другие сфинголипиды, ингибирует поглощение глюкозы . Это приводит к окислительному стрессу., что приводит к образованию АФК, которые зависят как от времени, так и от концентрации. Вместе ингибирующие эффекты передачи сигналов (особенно PKCε и PI3k) и присутствие ROS синергетически вызывают аутофагию. [3]
Вследствие аутофагической активности гибель клеток в конечном итоге вызывается еще неизвестным механизмом. В результате гибели клеток отсутствуют какие-либо признаки индукции апоптоза, такие как характерные изменения ядерной морфологии и расщепление PARP . [5] [6] Вместо этого, наблюдаются несколько признаков некроза, такие как каспазы смерть -независимого клеток, потеря плазматической мембраны целостности, распад митохондриального мембранного потенциала , и истощение внутриклеточного АТФ . Однако вовлечение RIPK1 не наблюдалось, что позволяет предположить, что этот некроз является случайным по своей природе и не запрограммирован.[3]
Одно из возможных объяснений цитотоксичности сафингола заключается в том, что высокие концентрации приводят к молекулярным и клеточным повреждениям, связанным с АФК, которые не подлежат восстановлению. Следовательно, аутофагия напрямую не способствует смерти, а скорее является неудачной попыткой сохранить жизнеспособность клеток. Однако не только эта гипотеза требует дальнейшего тестирования, но и сафингол продемонстрировал необычные регуляторные эффекты на другие пути, способные регулировать аутофагию. [3]
Как и ожидалось, снижение уровня глюкозы усиливает фосфорилирование AMPK . Однако также наблюдается первоначальное увеличение фосфорилированного mTOR, которое в конечном итоге снижается через несколько часов. Путь mTOR обычно подавляет аутофагию, поскольку индуцируется повышенным поглощением глюкозы. Следовательно, снижение уровня глюкозы должно подавлять путь mTOR, позволяя аутофагию. Хотя аутофагия действительно наблюдается после воздействия сафингола, интересно, что mTOR активируется изначально. Считается, что модуляции Bcl-2 , Bcl-xL и эндонуклеазы G из митохондрий также играют роль в индуцированной сафинголом гибели клеток, регулируя аутофагию. [3]
Сафингол также является предполагаемым ингибитором сфингозинкиназы 1 (SphK), который катализирует производство сфингозин-1-фосфата (S1P), важного медиатора роста, пролиферации, инвазии и ангиогенеза раковых клеток . [4] [3] Эта способность дополнительно увеличивает его противораковый потенциал. Он также может влиять на баланс других эндогенных сфинголипидов, особенно церамида и дигидроцерамида , которые участвуют в индукции аутофагии [6] и продукции АФК. [3]
Ссылки [ править ]
- ^ DL-трео-дигидросфингозин в Sigma-Aldrich
- ^ Шварц, К., Haimovitz-Фридман А., Dhupar, SK, Ehleiter Д., Маслак, П., Лай, L., ... & Альбино, AP (1995). Усиление апоптоза обработкой специфическим ингибитором протеинкиназы C сафинголом в клетках рака желудка, обработанных митомицином C. Журнал Национального института рака, 87 (18), 1394-1399.
- ^ Б с д е е г Ling, LU, Tan, KB, Лин, H., & Chiu, GNC (2011). Роль активных форм кислорода и аутофагии в сафингол-индуцированной гибели клеток. Смерть и болезнь клеток, 2 (3), e129. http://www.nature.com/cddis/journal/v2/n3/full/cddis201112a.html
- ^ a b Диксон, Массачусетс, Карвахал, Р.Д., Меррилл, АХ, Гонен, М., Кейн, Л.М., и Шварц, Г.К. (2011). Фаза I клинических испытаний сафингола в сочетании с цисплатином при запущенных солидных опухолях. Клинические исследования рака, 17 (8), 2484-2492.
- Перейти ↑ Sachs, CW, Safa, AR, Harrison, SD, & Fine, RL (1995). Частичное ингибирование множественной лекарственной устойчивости сафинголом не зависит от модуляции активности субстрата Р-гликопротеина и коррелирует с ингибированием протеинкиназы С. Journal of Biological Chemistry, 270 (44), 26639-26648.
- ^ a b Трус, Дж., Амброзини, Г., Муси, Э., Трумэн, Дж. П., Хаймовиц-Фридман, А., Аллегуд, Дж. К., ... и Шварц, Г. К. (2009). Сафингол (L-трео-сфинганин) индуцирует аутофагию в солидных опухолевых клетках за счет ингибирования PKC и пути PI3-киназы. Аутофагия, 5 (2), 184-193.
