Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Рецепторы стероидных гормонов находятся в ядре , цитозоле , а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Они , как правило , внутриклеточные рецепторы ( как правило , цитоплазматические или ядерные) и инициировать передачу сигнала для стероидных гормонов , которые приводят к изменениям в экспрессии генов в течение периода времени от нескольких часов до дней. Наиболее изученные рецепторы стероидных гормонов являются членами подсемейства ядерных рецепторов 3 (NR3), которое включает рецепторы эстрогена (группа NR3A) [1] и 3-кетостероидов (группа NR3C). [2] Помимо ядерных рецепторов, несколькоРецепторы, связанные с G-белком, и ионные каналы действуют как рецепторы клеточной поверхности для определенных стероидных гормонов.

Типы [ править ]

Ядерные рецепторы [ править ]

Основная статья: ядерный рецептор

Все стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов являются факторами транскрипции . В зависимости от типа рецептора они либо располагаются в цитозоле и перемещаются в ядро клетки после активации, либо остаются в ядре, ожидая, пока стероидный гормон войдет в них и активирует их. Этому захвату в ядре способствует сигнал ядерной локализации (NLS), обнаруживаемый в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белками теплового шока.(HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока не появится гормон. После связывания гормоном рецептор претерпевает конформационное изменение, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном входит в ядро, чтобы действовать при транскрипции.

  • Ядерные рецепторы
    • Подсемейство 3: подобные рецепторам эстрогена
      • Группа A: рецептор эстрогена ( половые гормоны : эстроген )
        • 1: рецептор эстрогена-α ( ERα ; NR3A1, ESR1 )
        • 2: рецептор эстрогена-β ( ERβ ; NR3A2, ESR2 )
      • Группа C: рецепторы 3-кетостероидов.
        • 1: рецептор глюкокортикоидов ( GR ; NR3C1 ) ( кортизол )
        • 2: Минералокортикоидный рецептор ( MR ; NR3C2 ) ( альдостерон )
        • 3: рецептор прогестерона ( PR ; NR3C3, PGR ) ( половые гормоны : прогестерон )
        • 4: рецептор андрогенов ( AR ; NR3C4, AR ) ( половые гормоны : тестостерон )

Структура [ править ]

Рецепторы внутриклеточных стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:

  1. Вариабельный домен : он начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом между различными рецепторами.
  2. ДНК-связывающий домен : этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов [3], где цинк координируется с четырьмя остатками цистеина и не имеет остатков гистидина . Их вторичная и третичная структура отличается от классических цинковых пальцев . [4] Эта область контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с гормональным ответным элементом (HRE).
  3. Шарнирная область : эта область контролирует движение рецептора к ядру.
  4. Гормон-связывающий домен : умеренно консервативный лиганд- связывающий домен (LBD) может включать сигнал ядерной локализации , аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны, и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шаперонами (а именно белками теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но восприимчивой) цитоплазматической конформации . В конце этого домена находится С-конец. Терминал соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Это может повлиять на величину ответа.

Механизм действия [ править ]

Геномный [ править ]

В зависимости от механизма действия и субклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить, по крайней мере, на два класса. [5] [6] Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы типа I. Только рецепторы типа I имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается, когда рецептор взаимодействует с лигандом. Рецепторы типа I можно найти в гомодимерных или гетеродимерных формах. Ядерные рецепторы II типа не имеют HSP и в отличие от классических рецепторов I типа расположены в ядре клетки.

Свободные (то есть несвязанные) стероиды попадают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциирует, и активированный комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро. Это также связано с EAAT


После связывания с лигандом (стероидным гормоном) стероидные рецепторы часто образуют димеры . В ядре комплекс действует как фактор транскрипции , увеличивая или подавляя транскрипцию определенных генов своим действием на ДНК.

Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с гормональным ответным элементом, и процесс транскрипции запускается так же, как и с рецепторами типа I.

Негеномный [ править ]

Клеточной мембраны рецептора альдостерона показал увеличение активности базолатеральной Na / K - АТФазы , ENaC натрия каналы и калиевые каналы RomK по основной клетки в дистальных канальцах и кортикальном собирающего протока в нефронов (а также в толстой кишке и , возможно , в потовых железах).

Есть некоторые свидетельства того, что рецепторы некоторых стероидных гормонов могут проходить через липидные двухслойные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, остающимися вне клеток. [7]

Рецепторы стероидных гормонов также могут функционировать вне ядра и связываться с белками передачи цитоплазматического сигнала, такими как PI3k и Akt киназа . [8]

Другое [ править ]

Недавно был обнаружен новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования показывают, что наряду с хорошо задокументированными внутриклеточными рецепторами, рецепторы клеточной мембраны присутствуют для нескольких стероидных гормонов и что их клеточные ответы намного быстрее, чем внутриклеточные рецепторы. [9]

G-белковые рецепторы [ править ]

Связанные с GPCR белки, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную аминокислотную последовательность, традиционно считающуюся сайтом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса A содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны настолько отличаются друг от друга, что не все они влияют на все белки, связанные с GPCR; однако сходство между стероидными гормонами и рецепторами делает правдоподобным аргумент, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда. [10]

Известно, что по крайней мере четыре различных GPCR-связанных белка реагируют на стероидные гормоны. Связанный с G-белком рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, G-белок-связанный рецептор семейства C, член A группы 6 (GPRC6A) связывает андрогены, а рецептор 1, связанный с гормонами щитовидной железы и следами аминов (TAAR1) связывает гормон щитовидной железы (хотя технически это не стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы могут быть сгруппированы здесь, поскольку их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилатциклазу и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к расширению сосудов, защите почек, развитию молочных желез и т. Д. [10]

Сульфатированные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальными рецепторами , в частности семейством V1. [11] [12] [13]

Ионные каналы [ править ]

Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая GABA A , [14] [15] [16] [17] NMDA , [18] и сигма-рецепторы . [19]

Было обнаружено, что стероидный прогестерон модулирует активность потенциал-управляемых каналов Ca 2+ CatSper (катионные каналы сперматозоидов) . Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон как сигнал самонаведения, чтобы плыть к яйцеклетке ( хемотаксис ). [20] [21]

Комплекс ШБГ / ШБГ-Р [ править ]

Считается, что глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в основном функционирует как переносчик и резервуар для половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R полностью не охарактеризован. Подмножество стероидов способно связываться с комплексом SHBG / SHBG-R, что приводит к активации аденилатциклазы и синтезу вторичного мессенджера цАМФ . [22] Следовательно, комплекс SHBG / SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клетки.

См. Также [ править ]

  • Мембранный стероидный рецептор
  • Ядерный рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ Dahlman-Райт K, Cavailles V, Фукуа SA, Jordan VC, Каценеленбоген JA, Корах KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Густафссон JA (декабрь 2006). «Международный фармакологический союз. LXIV. Рецепторы эстрогенов» . Фармакологические обзоры . 58 (4): 773–81. DOI : 10,1124 / pr.58.4.8 . PMID  17132854 . S2CID  45996586 .
  2. ^ Лу Н.З., Уорделл С.Е., Бернштейн К.Л., Дефранко Д., Фуллер П.Дж., Жигер В., Хохберг Р.Б., Маккей Л., Ренуар Дж. М., Вейгель Н. Л., Уилсон Е. М., Макдоннелл Д. П., Сидловски Дж. А. (декабрь 2006 г.) «Международный союз фармакологии. LXV. Фармакология и классификация надсемейства ядерных рецепторов: глюкокортикоидные, минералокортикоидные, прогестероновые и андрогенные рецепторы» (PDF) . Фармакологические обзоры . 58 (4): 782–97. DOI : 10,1124 / pr.58.4.9 . PMID 17132855 . S2CID 28626145 .   
  3. ^ PDB : 1HCQ ; Швабе Дж. У., Чепмен Л., Финч Дж. Т., Родос Д. (ноябрь 1993 г.). «Кристаллическая структура ДНК-связывающего домена рецептора эстрогена, связанного с ДНК: как рецепторы различают свои ответные элементы». Cell . 75 (3): 567–78. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90390-C . PMID 8221895 . S2CID 20795587 .  
  4. ↑ Evans RM (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы» . Наука . 240 (4854): 889–95. Bibcode : 1988Sci ... 240..889E . DOI : 10.1126 / science.3283939 . PMC 6159881 . PMID 3283939 .  
  5. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel С, Беато М, Херрлих Р, Шютц О, Umesono К, Бламберг В, Р Кастнер, Марк М, Шамбон Р, Эванс Р. М. (декабрь 1995). «Надсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие» . Cell . 83 (6): 835–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-X . PMC 6159888 . PMID 8521507 .  
  6. ^ Novac Н, Хайнцель Т (декабрь 2004). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 3 (4): 335–46. DOI : 10.2174 / 1568010042634541 . PMID 15584884 . 
  7. ^ Luconi M, Francavilla F, Porazzi I, Macerola B, Форти G, Балди E (август 2004). «Сперматозоиды человека как модель для изучения мембранных рецепторов, опосредующих быстрые негеномные эффекты прогестерона и эстрогенов». Стероиды . 69 (8–9): 553–9. DOI : 10.1016 / j.steroids.2004.05.013 . PMID 15288769 . S2CID 25453428 .  
  8. ^ Aquila S, D Sisci, Джентиль М, Middea Е, Каталанен S, Карпин А, Рий В, Ando S (март 2004). «Рецептор эстрогена (ER) альфа и ER бета оба экспрессируются в эякулированных сперматозоидах человека: свидетельство их прямого взаимодействия с фосфатидилинозитол-3-OH киназой / путем Akt» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (3): 1443–51. DOI : 10.1210 / jc.2003-031681 . PMID 15001646 . 
  9. ^ Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP (январь 2004). «Стероидно-гормональные быстрые действия, мембранные рецепторы и модель конформационного ансамбля». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 3 (1): 27–41. DOI : 10.1038 / nrd1283 . PMID 14708019 . S2CID 17487277 .  
  10. ^ а б Ван С, Лю И, Цао Дж. М. (2014). «Рецепторы, связанные с G-белком: внеядерные медиаторы для негеномных действий стероидов» . Международный журнал молекулярных наук . 15 (9): 15412–25. DOI : 10.3390 / ijms150915412 . PMC 4200746 . PMID 25257522 .  
  11. ↑ Lee D, Kume M, Holy TE (декабрь 2019 г.). «Механизмы сенсорного кодирования, выявленные путем оптической маркировки физиологически определенных типов нейронов» . Наука . 366 (6471): 1384–1389. Bibcode : 2019Sci ... 366.1384L . DOI : 10.1126 / science.aax8055 . PMC 7591936 . PMID 31831669 . S2CID 209339279 .   
  12. ^ Хаг-Яманак S, М л, Он Дж, Ая Q, Лавис Л.Д., Looger Л.Л., Ю. CR (июль 2014). «Комплексное действие сигналов феромона в поощрении ухаживания у самцов мышей» . eLife . 3 : e03025. DOI : 10.7554 / eLife.03025 . PMC 4107909 . PMID 25073926 .  
  13. ^ Вонг WM, Цао J, Чжан X, Дойл WI, Меркадо LL, Готрон L, Микс JP (май 2020 г.). «Физиология - прямая идентификация вомероназальных рецепторов, чувствительных к желчным кислотам» . Sci Adv . 6 (22): eaaz6868. DOI : 10.1126 / sciadv.aaz6868 . PMC 7259934 . PMID 32523992 .  
  14. ^ Majewska MD, Харрисон Л., Шварц Р. Д., Баркер JL, Пол SM (май 1986). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК» . Наука . 232 (4753): 1004–7. DOI : 10.1126 / science.2422758 . PMID 2422758 . 
  15. ^ Стадо MB, Belelli D, Ламберт JJ (октябрь 2007). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.03.007 . PMID 17531325 . 
  16. ^ Хоузи AM, Wilkins ME, да Силва HM, Смарт TG (ноябрь 2006). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы GABAA через два дискретных трансмембранных сайта». Природа . 444 (7118): 486–9. Bibcode : 2006Natur.444..486H . DOI : 10,1038 / природа05324 . PMID 17108970 . S2CID 4382394 .  
  17. ^ Puia G, Santi MR, Vicini S, Притчетт DB, Парди RH, Пол SM, Seeburg PH, Коста - E (май 1990). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Нейрон . 4 (5): 759–65. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90202-Q . PMID 2160838 . S2CID 12626366 .  
  18. ↑ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (сентябрь 1991 г.). «Прегненолон сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 40 (3): 333–6. PMID 1654510 .  
  19. ^ Maurice Т, Жуньен ДЛ, Приват А (февраль 1997). «Сульфат дегидроэпиандростерона ослабляет нарушение обучения, вызванное дизоцилпином, у мышей через сигма-1-рецепторы». Поведенческие исследования мозга . 83 (1–2): 159–64. DOI : 10.1016 / S0166-4328 (97) 86061-5 . PMID 9062676 . S2CID 3979800 .  
  20. ^ Strünker Т, Гудвин Н, Brenker С, Kashikar Н.Д., Weyand я, Сеиферт R, Kaupp УБ (март 2011). «Канал CatSper опосредует индуцированный прогестероном приток Са2 + в сперму человека». Природа . 471 (7338): 382–6. Bibcode : 2011Natur.471..382S . DOI : 10,1038 / природа09769 . PMID 21412338 . S2CID 4431334 . Краткое содержание - Nature News .  
  21. ^ Лишко PV, Botchkina IL, Киричок Y (март 2011). «Прогестерон активирует основной канал Са2 + человеческой спермы». Природа . 471 (7338): 387–91. Bibcode : 2011Natur.471..387L . DOI : 10,1038 / природа09767 . PMID 21412339 . S2CID 4340309 .  
  22. ↑ Rosner W, Hryb DJ, Kahn SM, Nakhla AM, Romas NA (март 2010 г.). «Взаимодействие глобулина, связывающего половые гормоны, с клетками-мишенями». Молекулярная и клеточная эндокринология . 316 (1): 79–85. DOI : 10.1016 / j.mce.2009.08.009 . PMID 19698759 . S2CID 27912941 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Стероид + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Messer WS (3 апреля 2000 г.). «MBC 3320 Стероидные гормоны и рецепторы» . Университет Толедо. Архивировано из оригинала 17 апреля 2008 года.