Силиловые эфиры представляют собой группу химических соединений, которые содержат атом кремния, ковалентно связанный с алкоксигруппой . Общая структура представляет собой R 1 R 2 R 3 Si-O-R 4, где R 4 представляет собой алкильную группу или арильную группу. Силиловые эфиры обычно используются в качестве защитных групп для спиртов в органическом синтезе . Поскольку R 1 R 2 R 3 могут быть комбинациями различных групп, которые можно варьировать для получения ряда силиловых эфиров, эта группахимические соединения обеспечивают широкий спектр селективности для химии защитных групп. Обычными силиловыми эфирами являются: триметилсилил ( TMS ), трет- бутилдифенилсилил (TBDPS), трет- бутилдиметилсилил ( TBS / TBDMS ) и триизопропилсилил ( TIPS ). Они особенно полезны, потому что их можно очень выборочно устанавливать и снимать в мягких условиях.
Обычные силиловые эфиры
ТМС | TES | TBS / TBDMS | TBDPS | ЧАЕВЫЕ |
Триметилсилиловый эфир | Триэтилсилиловый эфир | трет- бутилдиметилсилиловый эфир | трет- бутилдифенилсилиловый эфир | Триизопропилсилиловый эфир |
Формирование
Несмотря на то, что для образования силиловых эфиров доступно множество методов, две общие стратегии силилирования спиртов: реакция спирта с силилхлоридом с использованием аминового основания при комнатной температуре и реакция спирта с силилтрифлатом с использованием затрудненного аминного основания при комнатной температуре. низкая температура. Силилтрифлаты более реакционноспособны, чем их соответствующие хлориды, поэтому их можно использовать для установки силильных групп на затрудненные позиции. Одна чрезвычайно надежная и быстрая процедура - это протокол Кори, в котором спирт реагирует с силилхлоридом и имидазолом в высокой концентрации в ДМФ . [1] Если ДМФ заменен дихлорметаном, реакция протекает несколько медленнее, но очистка соединения упрощается. Обычным затрудненным основанием для использования с силилтрифлатами является 2,6-лутидин . [2] Первичные спирты могут быть защищены менее чем за один час, в то время как для некоторых затрудненных спиртов может потребоваться время реакции.
При использовании силилхлорида особых мер предосторожности обычно не требуется, за исключением исключения большого количества воды. Можно использовать избыток силилхлорида, но это не обязательно. Если используется избыток реагента, продукт потребует флэш-хроматографии для удаления избытка силанола и силоксана . Силилтрифлаты чувствительны к воде и должны работать в условиях инертной атмосферы . Очистка включает добавление водной кислоты, такой как насыщенный раствор хлорида аммония . Это гасит оставшийся силильный реагент и протонирует аминные основания, удаляя их из реакционной смеси. После экстракции продукт можно очистить с помощью флэш-хроматографии.
Силилтрифлат более реакционноспособен и также превращает кетоны в силиленольные эфиры .
Удаление защитных групп силилового эфира [3]
Реакция с кислотами или фторидами, такими как фторид тетра-н-бутиламмония, удаляет силильную группу, когда защита больше не требуется. Более крупные заместители повышают устойчивость к гидролизу , но также затрудняют введение силильной группы.
В кислой среде относительное сопротивление составляет:
- TMS (1)
В основных средах относительное сопротивление составляет:
- TMS (1)
Монозащита симметричных диолов
Можно моносилилировать симметричный диол, хотя, как известно, иногда это бывает проблематично. Например, сообщалось о следующем моносилилировании: [4]
Однако оказывается, что повторить эту реакцию сложно. Если бы реакцию контролировали исключительно термодинамикой, то статистически, если дианион имеет такую же реакционную способность, что и моноанион, тогда будет получена соответствующая статистическая смесь 1: 2: 1 дисилилированный: моносилилированный: несилилированный диол. Однако реакция в ТГФ осуществляется селективной благодаря двум факторам: кинетическому депротонированию первого аниона И нерастворимости моноаниона. При первоначальном добавлении TBSCl в растворе присутствует лишь незначительное количество моноаниона, а остальное находится в суспензии. Эта небольшая часть вступает в реакцию и сдвигает равновесие моноаниона, чтобы втягивать больше в раствор, тем самым позволяя получить высокие выходы соединения моно-TBS. Превосходные результаты в некоторых случаях могут быть получены с бутиллитием : [5]
В третьем методе используется смесь DMF и DIPEA . [6]
- В качестве альтернативы можно использовать избыток (4 экв.) Диола, ускоряя реакцию до монозащиты.
Селективное снятие защиты
Селективное снятие защиты с силильных групп возможно во многих случаях. Например, в синтезе таксола : [7]
Силиловые эфиры в основном различают по стерическим или электронным причинам. В общем, кислотное снятие защиты снимает защиту менее затрудненных силильных групп быстрее, причем стерическая масса кремния является более значительной, чем стерическая масса кислорода. Снятие защиты на основе фтора снимает защиту силильных групп с низким содержанием электронов быстрее, чем силильные группы с высоким содержанием электронов. Есть некоторые свидетельства того, что снятие защиты с силила происходит через частицы гипервалентного кремния.
Селективное снятие защиты с силиловых эфиров подробно рассмотрено. [8] [9] Хотя селективное снятие защиты было достигнуто во многих различных условиях, некоторые процедуры, описанные ниже, являются более надежными. Избирательное снятие защиты, вероятно, будет успешным, если есть существенные различия в стерильности (например, первичный TBS против вторичного TBS или первичный TES против первичного TBS) или электронике (например, первичный TBDPS против первичного TBS). К сожалению, неизбежно требуется некоторая оптимизация, и часто необходимо частично выполнить снятие защиты и переработать материал.
- Некоторые распространенные кислотные условия
- 100 мол.% 10-CSA ( камфорсульфоновая кислота ) в МеОН, комнатная температура; "взрыв" кислоты снимает защиту с первичных групп TBS в течение десяти минут.
- 10 мол.% 10-CSA, 1: 1 MeOH: DCM, -20 или 0 ° C; снимает защиту с первичной группы TBS в течение двух часов при 0; если CSA заменяется PPTS , скорость примерно в десять раз меньше; с p-TsOH примерно в десять раз быстрее; смесь растворителей имеет решающее значение.
- 4: 1: 1 об. / Об. / Об. AcOH: THF: вода, комнатная температура; это очень медленно, но может быть очень избирательным.
- Некоторые общие основные условия
- HF-пиридин, 10: 1 ТГФ: пиридин, 0 ° C; отличное снятие защиты; удаляет основные группы TBS в течение восьми часов; реакции с использованием HF должны проводиться в пластиковых контейнерах.
- TBAF, THF или 1: 1 TBAF / AcOH, THF; С групп TBDPS и TBS можно снять защиту в присутствии друг друга в разных условиях. [10]
Рекомендации
- ^ Кори, EJ; Венкатесварлу, А. «Защита гидроксильных групп как трет- бутилдиметилсилильные производные». Варенье. Chem. Soc. 1972 , 94 , 6190–6191. DOI : 10.1021 / ja00772a043
- ^ Кори, EJ; Чо, H .; Rücker C .; Хуа, Д.Х. «Исследования с триалкилсилилтрифлатами: новые синтезы и применения». Tetrahedron Lett. 1981 , 22 , 3455–3458. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 81930-4
- ^ Грин, TW; Wuts, PGM (1999). Защитные группы в органическом синтезе . Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. п. 114. ISBN 9780471160199.
- ^ Макдугал, PG; Rico, JG; Ой, Ю.-И .; Кондон, Б.Д. "Удобная процедура моносилилирования симметричных 1, n -диолов". J. Org. Chem. 1986 , 51 , 3388–3390. DOI : 10.1021 / jo00367a033
- ^ Руш, WR; Гиллис, HR; Эссенфельд, А.П. "Внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера, катализируемые плавиковой кислотой" J. Org. Chem. 1983 , 49 , 4674–4682. DOI : 10.1021 / jo00198a018
- ^ Ху, L .; Лю, Б .; Yu, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4281. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 00626-2
- ^ Холтон, Р.А. и др. «Первый полный синтез таксола. 2. Завершение циклов C и D». Варенье. Chem. Soc. 1994 , 116 , 1599–1600. DOI : 10.1021 / ja00083a067
- ^ Нельсон, Т. Д.; Крауч, RD "Селективное снятие защиты силиловых эфиров". Синтез 1996 , 1031–1069. DOI : 10,1055 / с-1996-4350
- ^ Крауч, RD "Селективная монозащита бис-силиловых эфиров". Тетраэдр 2004 , 60 , 5833–5871. DOI : 10.1016 / j.tet.2004.04.042
- ^ Higashibayashi, S .; Шинко, К .; Ishizu, T .; Хашимото, К .; Shirahama, H .; Наката, М. «Селективное снятие защиты трет- бутилдифенилсилиловых эфиров в присутствии трет- бутилдиметилсилиловых эфиров с помощью фторида тетрабутиламмония, уксусной кислоты и воды». Synlett 2000 , 1306–1308. DOI : 10,1055 / с-2000-7158
Внешние ссылки
- Пример снятия защиты силилового эфира TBS
- Пример снятия защиты силилового эфира TBDMS
- Защита гидроксильной группы на основе кремния
- образование силилового эфира в углеводах