Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тиострептон [1]
Thiostrepton.png
Имена
Название ИЮПАК
N- [3 - [(3-амино-3-оксопроп-1-ен-2-ил) амино] -3-оксопроп-1-ен-2-ил] -2 - [(1R, 8S, 11Z, 18S , 25S, 26R, 53S, 59S) -37-бутан-2-ил-18 - [(2S, 3R) -2,3-дигидроксибутан-2-ил] -11-этилиден-59-гидрокси-8 - [( 1R) -1-гидроксиэтил] -31 - [(1S) -1-гидроксиэтил] -26,40,46-триметил-43-метилиден-6,9,16,23,28,38,41,44,47- нонаоксо-27-окса-3,13,20,56-тетратиа-7,10,17,24,36,39,42,45,48,52,58,61,62,63,64-пентадеказанонацикло [23.23. 9.329,35.12,5.112,15.119,22.154,57.01,53.032,60] тетрагексаконта-2 (64), 4,12 (63), 19 (62), 21,29 (61), 30,32 (60), 33 , 51,54,57-додекаен-51-ил] -1,3-тиазол-4-карбоксамид
Другие названия
Аланинамид, Брямицин, Тиактин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.014.304 Edit this at Wikidata
Номер ЕС
  • 215-734-9
UNII
  • InChI = 1S / C72H85N19O18S5 / c1-14-26 (3) 47-63 (105) 78-30 (7) 57 (99) 75-28 (5) 56 (98) 76-31 (8) 58 (100) 91-72-19-18-40 (66-85-43 (22-111-66) 59 (101) 77-29 (6) 55 (97) 74-27 (4) 54 (73) 96) 81- 52 (72) 42-21-112-67 (83-42) 49 (34 (11) 109-69 (107) 41-20-37 (32 (9) 92) 36-16-17-39 (79- 47) 51 (95) 50 (36) 80-41) 89-60 (102) 44-24-113-68 (86-44) 53 (71 (13,108) 35 (12) 94) 90-62 (104) 45-23-110-65 (84-45) 38 (15-2) 82-64 (106) 48 (33 (10) 93) 88-61 (103) 46-25-114-70 (72) 87- 46 / ч 15-17,20-22,24-26,30-35,39,45,47-49,51-53,79,92-95,108H, 4-6,14,18-19,23H2,1 -3,7-13H3, (H2,73,96) (H, 74,97) (H, 75,99) (H, 76,98) (H, 77,101) (H, 78,105) (H, 82,106) (H, 88,103) (H, 89,102) (H, 90,104) (H, 91,100) / b38-15- / t26-, 30-, 31-, 32-, 33 +, 34 +, 35 +, 39 +, 45 +, 47-, 48-, 49-, 51-, 52 +, 53 +, 71 +, 72 + / m0 / s1
    Ключ: NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N
  • C [C @@ H] (O) [C @@] (C) (O) [C @@ H] (C2 = NC6 = CS2) NC (C1CSC (/ C (NC ([C @@ H] ( NC (C3 = CS [C @] ([C @] 4 (NC ([C @@ H] (NC (C (NC ([C @ H] (C) NC% 10 = O) = O) = C ) = O) C) = O) C (C5 = CSC ([C @ H] ([C @@ H] (C) OC (C8 = CC ([C @ H] (C) O) = C (C = CC (N [C @] ([H])% 10 [C @ H] (CC) C) [C @@ H] 9O) C9 = N8) = O) NC6 = O) = N5) N = C (C7 = NC (C (NC (C (NC (C (N) = O) = C) = O) = C) = O) = CS7) CC4) = N3) = O) [C @@ H] ( C) O) = O) = C / C) = N1) = O
Характеристики
С 72 H 85 N 19 O 18 S 5
Молярная масса1664,83 г / моль
ПоявлениеПорошок от белого до кремового
Температура плавления От 246 до 256 ° C (от 475 до 493 ° F, от 519 до 529 K)
Нерастворимый
Растворимость в других растворителяхРастворим в CHCl 3 , CH 2 Cl 2 , диоксане, пиридине, ледяной уксусной кислоте, ДМФ. Практически нерастворим в низших спиртах, неполярных органических растворителях, разбавленных водных кислотах или основаниях. Может растворяться метанольной кислотой или основанием, но с разложением. [2]
Опасности
Пиктограммы GHSGHS07: Harmful
Сигнальное слово GHSПредупреждение
H302
P264 , P270 , P301 + 312 , P330 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)checkY☒N
Ссылки на инфобоксы

Тиострептона является естественным циклическим олигопептидом антибиотика из тиопептида класса, полученный из нескольких штаммов актиномицетов , такие как Streptomyces Azureus и Streptomyces Laurentii . Тиострептон является натуральным продуктом класса пептидов, синтезированных рибосомами и модифицированных после трансляции (RiPP).

История [ править ]

Тиострептон был открыт Доновиком и соавт. который описал его антибактериальные свойства в 1955 году. [3] Дороти Кроуфут Ходжкин решила структуру тиострептона в 1970 году. [4] В начале 1978 года Байкрофт и Гоуленд [5] предложили биосинтез тиострептона, который оставался неясным до 2009 года. биосинтеза тиопептидов [6] [7] [8] [9] были одновременно опубликованы в 2009 году, и два из них (Liao et al. и Kelly et al. ) включали аналогичный биосинтез тиострептона: он синтезируется рибосомами из генов биосинтеза тиострептона. (гены tsr) и необходима посттрансляционная модификация.

Полный синтез тиострептона был завершен KC Nicolaou , et al. в 2004 году. [10] [11]

Приложения [ править ]

Тиострептон используется в ветеринарии при мастите, вызванном грамотрицательными организмами, и при дерматологических заболеваниях. Он в основном используется в сложных мазях, содержащих неомицин , нистатин , тиострептон и местные стероиды . Он также активен в отношении грамположительных бактерий. Примечательно, что мази для людей содержат неомицин , нистатин и стероиды для местного применения , но не содержат тиострептон.

Сообщалось (в 2008 г.) о том, что тиострептон проявляет активность против клеток рака молочной железы за счет нацеливания на фактор транскрипции forkhead box M1 ( FOXM1 ), [12] также в 2011 году [13]. Также было показано, что он предотвращает приобретенную устойчивость к цисплатину в клетках рака молочной железы. в условиях invitro. [14]

Тиострептон используется в молекулярной биологии как реагент как для положительной, так и для отрицательной селекции генов, участвующих в метаболизме нуклеотидов.

Биосинтез [ править ]

Всего в кластере биосинтетических генов 21 ген (tsrA ~ tsrU). Предшественник тиострептона содержит 58 аминокислот в пептидной цепи, которая включает 41-аминокислотный лидерный пептид (LP) и 17-аминокислотный структурный пептид (IASASCTTCICTCSCSS). Как только предшественник синтезирован, циклодегидратаза tsrO и дегидрогеназа tsrM катализируют образование тиазола или тиазолина из всех остатков цистеина в пептидной цепи. После образования тиазола / тиазолина дегидратазы tsrJ, K и S затем превращают все остатки серина в дегидроаланины. Гетеро-циклизация Дильса-Альдера центрального дегидропиперидина (в S5, C13 и S14) была предложена Bycroft еще в 1978 году и использована в химическом синтезе этой структуры ядра Nicolaou et al.в 2005 г. Альтернативный механизм образования дегидропиперидина был также предложен Kelly et al . в 2009 г. Тем не менее, на основании экспериментальных данных предполагается, что tsrN и L ответственны за гетероциклизацию Дильса-Альдера. Предполагается, что фрагмент хинальдиновой кислоты синтезируется девятью генами tsrFAEBDUPQI из триптофана и затем приводит к замыканию макроцикла хинальдиновой кислоты. Наконец, tsrR служит кандидатом на окисление остатка Ile с образованием тиострептона.

Альтернативный механизм образования ядра дегидропиперидина [ править ]

Полный синтез [ править ]

В 2005 году Николау и др. опубликовал полный синтез тиострептона. Сначала они сконструировали ключевые строительные блоки тиострептона (1): дегидропиперидиновое ядро ​​(2), тиазолиновый макроцикл (3), бис-дегидроаланиновый хвост (4) и макроцикл хинальдиновой кислоты (5). Затем они последовательно собрали строительные блоки, как показано на синтетической схеме (номера соединений взяты из ссылки).

Строительные блоки [ править ]

Синтетическая схема [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Merck Index , 11-е издание, 9295 .
  2. ^ Страница продукта тиострептон в Fermentek
  3. ^ Donovick R, Пагано ДФ, Стаут HA, Веинстеин МДж (1955). «Тиострептон - новый антибиотик. I. Исследования in vitro». Antibiot Annu . 3 : 554–9. PMID  13355325 .
  4. ^ Андерсон В, D Кроуфут Ходжкина, Вишвамитра М.А. (1970). «Структура тиострептона». Природа . 225 (5229): 223–235. DOI : 10.1038 / 225233a0 . PMID 5409975 . S2CID 40344493 .  
  5. ^ Bycroft, Barrie W .; Гоуленд, Максим С. (1978). «Структуры высокомодифицированных пептидных антибиотиков микрококцина Р1 и Р2». Журнал химического общества, химическая связь (6): 256. DOI : 10.1039 / c39780000256 . ISSN 0022-4936 . 
  6. Перейти ↑ Wieland Brown LC, Acker MG, Clardy J, Walsh CT, Fischbach MA (2009). «Тринадцать посттрансляционных модификаций превращают пептид из 14 остатков в антибиотик тиоциллин» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 106 (8): 2549–53. DOI : 10.1073 / pnas.0900008106 . PMC 2650375 . PMID 19196969 .  
  7. ^ Моррис Р.П., Лидс Дж. А., Нэгели Х.У., Оберер Л., Меммерт К., Вебер Е., Ламарш М. Дж., Паркер С. Н., Буррер Н., Эстероу С., Хайн А. Е., Шмитт Е. К., Крастел П. (2009). «Рибосомно синтезированные тиопептидные антибиотики, направленные на фактор элонгации Tu». Варенье. Chem. Soc . 131 (16): 5946–55. DOI : 10.1021 / ja900488a . PMID 19338336 . 
  8. ↑ Ляо Р., Дуань Л., Лей Ц, Пан Х, Дин И, Чжан Ц., Чен Д., Шэнь Б., Ю И, Лю В. (2009). «Биосинтез тиопептидов с участием синтезированных рибосомами пептидов-предшественников и консервативных посттрансляционных модификаций» . Chem. Биол . 16 (2): 141–7. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2009.01.007 . PMC 2676563 . PMID 19246004 .  
  9. ^ Келли WL, Pan L, Li C (2009). «Биосинтез тиострептона: прототип нового семейства бактериоцинов». Варенье. Chem. Soc . 131 (12): 4327–34. DOI : 10.1021 / ja807890a . PMID 19265401 . 
  10. ^ Николау, KC; Зак, Марк; Сафина, Брайан С .; Эстрада, Энтони А .; Ли, Сан Хёп; Невалайнен, Марта (2005). «Полный синтез тиострептона. Сборка ключевых строительных блоков и завершение синтеза». Журнал Американского химического общества . 127 (31): 11176–11183. DOI : 10.1021 / ja052934z . ISSN 0002-7863 . PMID 16076225 .  
  11. ^ Николау КС, Сафина Б.С., Зак М, Ли SH, Невалайнен М, Белла М, Эстрада А.А., Функа С, Zécri FJ, Булат S (2005). «Полный синтез тиострептона. Ретросинтетический анализ и построение ключевых строительных блоков». Варенье. Chem. Soc . 127 (31): 11159–75. DOI : 10.1021 / ja0529337 . PMID 16076224 . 
  12. ^ Квок JM, Myatt SS, Marson CM, Кумбс RC, Constantinidou D, Lam EW (июль 2008). «Тиострептон избирательно воздействует на клетки рака молочной железы путем ингибирования экспрессии M1 бокса вилки» . Мол. Рак Тер . 7 (7): 2022–32. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0188 . PMID 18645012 . 
  13. ^ http://www.news-medical.net/news/20110822/Scientists-reveal-how-thiostrepton-blocks-FOXM1-protein-prevents-breast-cancer-development.aspx Ученые раскрывают, как тиострептон блокирует белок FOXM1, предотвращая возникновение молочных желез. развитие рака. 2011 г.
  14. ^ Квок JM; Peck B; Монтейро LJ; Schwenen HD; Millour J; Coombes RC; Myatt SS; Лам EW. (Январь 2010 г.). «FOXM1 придает приобретенную устойчивость к цисплатину в клетках рака груди» . Молекулярные исследования рака . 8 (1): 24–34. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-09-0432 . PMC 2809047 . PMID 20068070 .