Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Тимоцитов является иммунная клетка присутствует в тимусе , прежде чем он претерпевает превращение в Т - клетки . [1] Тимоциты образуются в костном мозге в виде стволовых клеток и достигают вилочковой железы через кровь . Тимопоэз описывает процесс, который превращает тимоциты в зрелые Т-клетки в соответствии с отрицательным или положительным отбором. Этот процесс отбора жизненно важен для преобразования популяции тимоцитов в периферический пул Т-клеток, которые способны реагировать на чужеродные патогены, но остаются толерантными к собственным антигенам организма. Положительный отбор отбирает клетки, способные связывать MHCмолекулы класса I или II со слабым сродством. Это устраняет (с помощью процесса, называемого «смерть из-за пренебрежения») те Т-клетки, которые были бы нефункциональными из-за неспособности связывать MHC. Отрицательный отбор разрушает тимоциты с высоким сродством к собственным пептидам или MHC. Это устраняет клетки, которые будут направлять иммунные ответы на собственные белки на периферии. Отрицательный отбор не эффективен на 100%, и некоторые аутореактивные Т-клетки ускользают и попадают в кровоток. Существуют дополнительные механизмы периферической толерантности, чтобы заставить эти клетки замолчать, но если они не работают, может возникнуть аутоиммунитет .

Этапы созревания [ править ]

Тимоциты подразделяются на несколько различных стадий созревания на основе экспрессии маркеров клеточной поверхности. Самая ранняя стадия тимоцитов - это двойная отрицательная стадия (отрицательная как для CD4, так и для CD8), которая в последнее время была лучше описана как Lineage-negative и которую можно разделить на четыре подстадии. Следующая важная стадия - это двойная положительная стадия (положительная как для CD4, так и для CD8). Заключительная стадия созревания - единственная положительная стадия (положительная либо на CD4, либо на CD8).

У мышей [ править ]

ЭтапОпределение маркеров поверхностиМесто расположенияЗначимые события
Двойной отрицательный 1 или ETP (предшественник ранней линии T)Происхождение- CD44 + CD25 - CD117 +кораПролиферация, потеря B и миелоидного потенциала
Двойной отрицательный 2Линия-CD44 + CD25 + CD117 +кора-
Двойной отрицательный 3Lineage-CD44-CD25 +кораПерегруппировка TCR-бета, бета-отбор
Двойной отрицательный 4Lineage-CD44-CD25-кора-
Двойной положительныйCD4 + CD8 +кораПерестройка TCR-альфа, положительный отбор, отрицательный отбор
Один положительныйCD4 + CD8- или CD4-CD8 +мозговое веществоОтрицательный выбор

У людей [ править ]

У людей циркулирующие CD34 + гемопоэтические стволовые клетки ( HSC ) находятся в костном мозге. Они продуцируют предшественников Т-лимфоцитов, которые засевают тимус (становясь тимоцитами) и дифференцируются под влиянием Notch и его лигандов.

Ранние, дважды отрицательные тимоциты экспрессируют (и могут быть идентифицированы) CD2 , CD5 и CD7 . Тем не менее во время двойной отрицательной стадии экспрессия CD34 прекращается и экспрессируется CD1 . Экспрессия как CD4, так и CD8 делает их дважды положительными и превращается в клетки CD4 + или CD8 +. [2]

События во время созревания [ править ]

тип:функциональный (бета-выбор)функциональный (положительный выбор)автореактивный (отрицательный выбор)
место расположения:коракоракора / мозговой слой
Интратимическая дифференцировка Т-клеток.JPG

Чтобы пройти контрольную точку β-отбора, β-цепь рецептора Т-клетки, перестроенная тимоцитом, должна сохранять структурные свойства, позволяющие ей быть представлены на поверхности тимоцита с пре-TCRα. Это устраняет тимоциты с грубыми дефектами, введенными в рецептор Т-клеток путем перестройки генов.

Чтобы быть отобранным положительно , тимоциты должны будут взаимодействовать с несколькими молекулами клеточной поверхности, MHC , чтобы гарантировать реактивность и специфичность. [3]

Положительный отбор отбирает клетки с Т-клеточным рецептором, способным связывать молекулы MHC класса I или II, по крайней мере, со слабым сродством. Это устраняет (с помощью процесса, называемого «смерть из-за пренебрежения») те Т-клетки, которые были бы нефункциональными из-за неспособности связывать MHC.

Отрицательный отбор - это активная индукция апоптоза в тимоцитах с высоким сродством к собственным пептидам или MHC. Это устраняет клетки, которые будут направлять иммунные ответы на собственные белки на периферии. Отрицательный отбор не эффективен на 100%, некоторые аутореактивные Т-клетки избегают цензуры тимуса и попадают в кровоток.

Существуют дополнительные механизмы толерантности, активные на периферии, чтобы заставить эти клетки замолчать, такие как анергия , делеция и регуляторные Т-клетки . Если эти механизмы периферической толерантности также не работают, может возникнуть аутоиммунитет .

Оседание тимуса [ править ]

В конечном итоге тимоциты происходят из гематопоэтических клеток-предшественников костного мозга [см. Гемопоэтические стволовые клетки , гематопоэз ], которые достигают тимуса через кровообращение. [4] Считается, что количество предшественников, попадающих в тимус каждый день, чрезвычайно мало. Следовательно, неизвестно, какие предшественники колонизируют вилочковую железу. В настоящее время предполагается, что ранние лимфоидные предшественники (ELP) заселяют тимус и, вероятно, являются предшественниками по крайней мере некоторых тимоцитов. ELP относятся к Lineage-CD44 + CD25-CD117 + и, таким образом, очень напоминают ETP, самых ранних предшественников в тимусе. Предшественники попадают в тимус через кортико-мозговое соединение. Молекулы, которые, как известно, важны для проникновения в тимус, включают Р-селектин (CD62P) ихемокиновые рецепторы CCR7 и CCR9 . [5]

После проникновения в тимус предшественники размножаются с образованием популяции ETP. За этим этапом следует генерация тимоцитов DN2, которые мигрируют от кортико-медуллярного соединения к капсуле тимуса. Тимоциты DN3 образуются в субкапсулярной зоне.

Помимо пролиферации, в популяции тимоцитов DN происходит дифференцировка и обязательство по линии Т. Приверженность или потеря альтернативных клональных потенциалов (таких как миелоидные, B- и NK-клональные потенциалы) зависит от передачи сигналов Notch и завершается на стадии DN3. После связывания T-линии тимоциты DN3 подвергаются β-селекции. [6]

β-выбор [ править ]

Гистология тимуса, показывающая кору и продолговатый мозг
Минутное строение вилочковой железы.

Способность Т-клеток распознавать чужеродные антигены опосредуется рецептором Т-клеток (TCR), который представляет собой поверхностный белок, способный распознавать короткие последовательности белка ( пептиды ), представленные на MHC . Целью развития тимоцитов является производство зрелых Т-клеток с разнообразным набором функциональных Т-клеточных рецепторов посредством процесса перестройки гена TCR.

В отличие от большинства генов, которые имеют стабильную последовательность в каждой экспрессирующей их клетке, рецептор Т-клеток состоит из серии альтернативных фрагментов генов. Чтобы создать функциональный Т-клеточный рецептор, двойные отрицательные тимоциты используют ряд ДНК-взаимодействующих ферментов, чтобы вырезать ДНК и соединить отдельные фрагменты генов. Результатом этого процесса является то, что каждый рецептор Т-клеток имеет различную последовательность из-за разного выбора фрагментов генов и ошибок, вносимых во время процесса разрезания и соединения ( дополнительную информацию о реаранжировке TCR см. В разделе о рекомбинации V (D) J ) . Эволюционное преимущество наличия большого количества уникальных рецепторов Т-клетоксостоит в том, что каждая Т-клетка способна распознавать разные пептиды, обеспечивая защиту от быстро развивающихся патогенов. [7]

Перестройка TCR происходит в два этапа. Сначала происходит перестройка цепи TCRβ на стадии DN3 развития Т-клеток. Цепь TCRβ спаривается с пре-Tα для образования пре-TCR. Клеточный недостаток процесса реаранжировки заключается в том, что многие комбинации фрагментов гена рецептора Т-клеток нефункциональны. Чтобы устранить тимоциты, которые создали нефункциональный Т-клеточный рецептор , только клетки, которые успешно перестроили бета-цепь, чтобы произвести функциональный пре-TCR, могут развиваться за пределами стадии DN3. Клетки, которые не могут продуцировать функциональный пре-TCR, уничтожаются апоптозом.. Этот процесс называется контрольной точкой бета-выбора. Для успешной бета-селекции необходимо, чтобы продуцировался TCRβ, TCRβ был способен спариваться с пре-Tα для генерации пре-TCR и чтобы пре-TCR мог взаимодействовать на поверхности клетки с сигнальными белками TCR.

На стадии β-отбора, подобно зрелому TCR, пре-TCR также формирует иммунологический синапс. [8] Хотя взаимодействие пре-TCR и связанного с пептидом MHC не является существенным для развития Т-клеток, [9] [10] оно играет решающую роль в стимулировании преимущественной пролиферации клеток, пре-TCR которых может связывать собственный MHC. . [11] [12]

После β-отбора тимоциты генерируют CD4 + CD8 + двойные положительные клетки, которые затем подвергаются перестройке TCRα, что приводит к полностью собранному TCR.

Положительный отбор и приверженность к родословной [ править ]

Рисунок, изображающий процесс позитивного и негативного отбора Т-клеток / тимоцитов в тимусе.

Тимоциты, прошедшие β-селекцию, экспрессируют Т-клеточный рецептор, способный собираться на поверхности. Однако многие из этих Т-клеточных рецепторов по- прежнему будут нефункциональными из-за неспособности связывать MHC . Следующим важным этапом развития тимоцитов является положительный отбор, чтобы сохранить только те тимоциты, которые имеют рецептор Т-клеток, способный связывать MHC. Рецептору Т-клеток требуется CD8 в качестве корецептора для связывания с MHC класса I и CD4 в качестве корецептора для связывания MHC класса II. На этом этапе тимоциты активируют как CD4, так и CD8 , становясь дважды положительными клетками.

Двойные положительные тимоциты, которые имеют Т-клеточный рецептор, способный связывать МНС класса I или класса II (даже со слабым сродством), получают сигнал через Т-клеточный рецептор. [3] Тимоциты, у которых есть рецептор Т-клеток, неспособный связывать MHC класса I или класса II, подвергаются апоптозу . Некоторые тимоциты способны спасти неудачный положительный отбор путем редактирования рецептора (перестройка аллеля другого Т-клеточного рецептора с образованием нового Т-клеточного рецептора).

Двойные положительные тимоциты подвергаются клонированию, созревая в CD8 + Т-клетку (распознающую MHC класса I) или CD4 + T-клетку (распознающую MHC класса II). Компетенция клонов происходит на поздней стадии положительного отбора и работает путем подавления как CD4, так и CD8 (уменьшение сигнала от рецептора Т-клеток), а затем только активации CD4. Тимоциты, которые снова начинают получать сигнал, - это те, которые распознают MHC класса II, и они становятся CD4 + Т-клетками. Тимоциты, которые не начинают снова получать сигнал, - это те, которые распознают MHC класса I, и они подавляют CD4 и повышают активность CD8, превращаясь в CD8 + Т-клетки. Оба этих типа тимоцитов известны как одиночные положительные тимоциты.

Отрицательный выбор [ править ]

Основная статья: Центральная терпимость

Успех положительного отбора позволяет тимоциту претерпевать ряд изменений созревания во время перехода к одной положительной Т-клетке. Единичные положительные Т-клетки активизируют хемокиновый рецептор CCR7, вызывая миграцию из коры головного мозга в мозговой слой. На этом этапе ключевой процесс созревания включает отрицательный отбор, устранение аутореактивных тимоцитов.

Ключевой недостаток процесса перестройки генов для рецепторов Т-клеток заключается в том, что по случайности некоторые расположения фрагментов генов будут создавать рецепторы Т-клеток, способные связывать собственные пептиды, представленные на MHC класса I или MHC класса II. Если Т-клетки, несущие эти Т-клеточные рецепторы, проникнут на периферию, они будут способны активировать иммунный ответ против себя, что приведет к аутоиммунитету . Отрицательный отбор - это процесс, разработанный для снижения этого риска. Во время отрицательной селекции все тимоциты с высоким сродством к связыванию собственных пептидов, представленных на MHC класса I или класса II, индуцируются для активации BCL2L11., белок, который запускает апоптоз. Клетки, не обладающие высоким сродством к аутоантигенам, выживают при отрицательном отборе. На этой стадии также отбирают некоторые клетки, которые становятся регуляторными Т-клетками , обычно это клетки, которые обладают промежуточным сродством к собственному пептиду.

Отрицательный отбор может происходить на стадии двойного положительного в коре головного мозга. Однако репертуар пептидов в коре ограничен пептидами, экспрессируемыми эпителиальными клетками, и дважды положительные клетки плохо переносят отрицательный отбор. Следовательно, когда клетки находятся на единственной положительной стадии, наиболее важным участком отрицательного отбора является мозговое вещество. Чтобы удалить тимоциты, реактивные по отношению к периферическим органам, факторы транскрипции Aire и Fezf2 управляют экспрессией нескольких периферических антигенов, таких как инсулин, что приводит к удалению клеток, специфичных для этих антигенов. [13] [14] Это позволяет единичным положительным тимоцитам подвергаться воздействию более сложного набора аутоантигенов, чем присутствует в коре головного мозга, и, следовательно, более эффективно удаляет те Т-клетки, которые являются аутореактивными.

Единичные положительные тимоциты остаются в мозговом веществе в течение 1-2 недель, исследуя аутоантигены для проверки на аутореактивность. За это время они претерпевают окончательные изменения созревания, а затем выходят из тимуса с помощью S1P и CCR7. Попадая в периферический кровоток , клетки считаются зрелыми Т-клетками, а не тимоцитами.

Отрицательный отбор не эффективен на 100%, некоторые аутореактивные Т-клетки избегают цензуры тимуса и попадают в кровоток. Существуют дополнительные механизмы периферической толерантности, действующие на периферии, чтобы заставить эти клетки замолчать, такие как анергия , делеция и регуляторные Т-клетки . Если эти механизмы периферической толерантности также не работают, может возникнуть аутоиммунитет .

Трансплантация тимуса приводит к тому, что Т-клетки учатся вместо этого избегать реакции с донорскими антигенами и могут все еще реагировать со многими аутоантигенами в организме. Аутоиммунное заболевание - частое осложнение после трансплантации тимуса, обнаруживаемое у 42% пациентов в течение 1 года после трансплантации. [15] Однако это частично объясняется тем, что само указание, то есть полный синдром ДиДжорджи (отсутствие тимуса), увеличивает риск аутоиммунного заболевания. [16]

Рак [ править ]

Тимоциты, которые приобретают онкогенные мутации, допускающие неконтролируемую пролиферацию, могут стать лимфомами тимуса .

Альтернативные родословные [ править ]

Помимо классических αβ Т-клеток (их развитие описано выше), в тимусе развивается ряд других Т-линий, включая γδ Т-клетки и Т-клетки природных киллеров (NKT). Кроме того, в тимусе могут развиваться другие не-Т-гемопоэтические клоны, включая В-лимфоциты (В-клетки), лимфоциты-убийцы (NK-клетки). [17] [18] ), миелоидные клетки и дендритные клетки. Однако вилочковая железа не является источником B, NKC или миелоидного развития (это утверждение не верно для всех B-клеток или NKC). Развитие этих клеток в тимусе отражает многофункциональную природу гематопоэтических предшественников, которые засевают тимус. Зрелые B-клетки и другие APC также могут быть обнаружены в мозговом веществе, что способствует процессам отрицательного отбора. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ " тимоцит " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ Рисунок 12-13 в: Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса . Филадельфия: Сондерс. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8-е издание.
  3. ^ a b Болдуин Т.А., Хогквист К.А., Джеймсон СК (2004). «Четвертый способ? Использование агрессивных тенденций в вилочковой железе» . J Immunol . 173 (11): 6515–20. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.11.6515 . PMID 15557139 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  4. ^ Шварц Б.А., Бхандула А. Перемещение из костного мозга в тимус: предпосылка для тимопоэза . Immunol Rev 209: 47, 2006. полный текст
  5. ^ Schwarz BA, Sambandam A, Maillard I, Harman BC, Love PE, Bhandoola A. Селективное заселение тимуса регулируется рецепторами цитокинов и хемокинов. J Immunol. 2007 15 февраля; 178 (4): 2008-17. [1]
  6. ^ К. Клэр Блэкберн и Нэнси Р. Мэнли «Разработка новой парадигмы органогенеза тимуса» Nature Reviews Immunology апрель 2004 г. 278-289 Проверено 4 октября 2012 г. [2]
  7. ^ Слекман Б. П., Сборка гена рецептора антигена лимфоцитов: несколько уровней регуляции. Immunol Res 32: 153-8, 2005. полный текст Архивировано 27 января 2008 г.на Wayback Machine
  8. ^ Аллам, Амр Х .; Чарнли, Миррен; Фам, Ким; Рассел, Сара М. (2021-03-01). «Развивающиеся Т-клетки образуют иммунологический синапс для прохождения через контрольную точку β-отбора» . Журнал клеточной биологии . 220 (3): e201908108. DOI : 10,1083 / jcb.201908108 . ISSN 0021-9525 . 
  9. ^ Ирвинг, Брайан А .; Альт, Фредерик У .; Киллин, Найджел (1998-05-08). «Развитие тимоцитов при отсутствии внеклеточных иммуноглобулиновых доменов рецепторов пре-Т-клеток» . Наука . 280 (5365): 905–908. DOI : 10.1126 / science.280.5365.905 . ISSN 0036-8075 . PMID 9572735 .  
  10. ^ Коллер, Беверли Х .; Маррак, Филиппа; Капплер, Джон В .; Smithies, Оливер (01.05.2010). «Нормальное развитие мышей с дефицитом бета 2М, белков MHC класса I и CD8 + Т-клеток. 1990» . Журнал иммунологии (Балтимор, Мэриленд: 1950) . 184 (9): 4592–4595. ISSN 1550-6606 . PMID 20410496 .  
  11. ^ Mizsei, Réka; Ли, Сяолун; Чен, Ван-На; Сабо, Моника; Ван, Цзя-хуай; Вагнер, Герхард; Reinherz, Ellis L .; Маллис, Роберт Дж. (Январь 2021 г.). «Общая стратегия химического сшивания для структурного анализа слабо взаимодействующих белков, применяемых к комплексам preTCR-pMHC» . Журнал биологической химии : 100255. дои : 10.1016 / j.jbc.2021.100255 . ISSN 0021-9258 . 
  12. ^ Ли, Сяолун; Мижей, Река; Тан, Кемин; Маллис, Роберт Дж .; Duke-Cohan, Jonathan S .; Акицу, Аой; Tetteh, Paul W .; Дубей, Абхинав; Хван, Вонмук; Вагнер, Герхард; Лэнг, Мэтью Дж. (2021-01-08). «Пре-Т-клеточные рецепторы топологически образуют самолиганды во время β-отбора тимоцитов» . Наука . 371 (6525): 181–185. DOI : 10.1126 / science.abe0918 . ISSN 0036-8075 . 
  13. ^ Андерсон, М.С. и др. (2002) Проекция иммунологической самотени в тимусе белком Aire. Наука 298 (5597), 1395-1401
  14. ^ Takaba, H. et al. (2015) Fezf2 организует тимические программы экспрессии аутоантигена для иммунной толерантности. Ячейка 163, 975 - 987
  15. ^ Книга по трансплантации тимуса Патология вилочковой железы, страницы 255-267, Springer Milan 2008 doi : 10.1007 / 978-88-470-0828-1 ISBN 978-88-470-0827-4 (Печать) ISBN 978-88-470-0828 -1 (Интернет) doi : 10.1007 / 978-88-470-0828-1_30  
  16. ^ Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ и др. (Май 2007 г.). «Обзор 54 пациентов с полной аномалией ДиДжорджи, включенных в протоколы трансплантации тимуса: результат 44 последовательных трансплантаций» . Кровь . 109 (10): 4539–47. DOI : 10.1182 / кровь-2006-10-048652 . PMC 1885498 . PMID 17284531 .  
  17. ↑ van den Brandt J, Voss K, Schott M, Hünig T, Wolfe MS, Reichardt HM (май 2004 г.). «Ингибирование передачи сигналов Notch смещает развитие тимоцитов крыс в сторону линии NK-клеток». Евро. J. Immunol . 34 (5): 1405–13. DOI : 10.1002 / eji.200324735 . PMID 15114674 . 
  18. ^ Санчеса MJ, Вертела H, Ланье LL, Phillips JH (декабрь 1993). "Человеческие естественные клетки-киллеры коммитировали тимоциты и их связь с линией Т-клеток" . J. Exp. Med . 178 (6): 1857–66. DOI : 10,1084 / jem.178.6.1857 . PMC 2191276 . PMID 7504051 .  
  19. ^ Джеральдо А. Пассос Сезар А. Спек-Эрнандес Аманда Ф. Ассис Даниэлла А. Мендес-да-Крус. «Обновленная информация об отрицательном отборе Aire и тимуса». Цитировать журнал требует |journal=( помощь )