Типифарниб

Типифарниб
Клинические данные

Другие имена	R115777
Код УВД	Никто
Легальное положение
Легальное положение	Следственный
Идентификаторы
Название ИЮПАК (+) - 6 - [( R ) -амино- (4-хлорфенил) - (3-метилимидазол-4-ил) метил] -4- (3-хлорфенил) -1-метилхинолин-2-он
Количество CAS	192185-72-1^N
PubChem CID	159324
IUPHAR / BPS	8025
DrugBank	DB04960^N
ChemSpider	140122^N
UNII	MAT637500A
КЕГГ	D03720^N
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 141969
ЧЭМБЛ	ChEMBL289228^N
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5041140
Химические и физические данные
Формула	C ₂₇H ₂₂Cl ₂N ₄O
Молярная масса	489,40 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки CN1C (= O) C = C (c2cccc (Cl) c2) c3cc (ccc13) [C @] (N) (c4ccc (Cl) cc4) c5cncn5C
ИнЧИ InChI = 1S / C27H22Cl2N4O / c1-32-16-31-15-25 (32) 27 (30,18-6-9-20 (28) 10-7-18) 19-8-11-24-23 ( 13-19) 22 (14-26 (34) 33 (24) 2) 17-4-3-5-21 (29) 12-17 / ч3-16H, 30H2,1-2H3 / t27- / м1 / с1^N Ключ: PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N^N
^NY (что это?) (проверить)

Типифарниб ( МНН , ^[1]^{: 213} предлагаемое торговое название Zarnestra ) является ингибитором фарнезилтрансферазы . Ингибиторы фарнезилтрансферазы блокируют активность фермента фарнезилтрансферазы, ингибируя пренилирование хвостового мотива CAAX, что в конечном итоге предотвращает связывание Ras с мембраной, делая его неактивным. ^[2]

История [ править ]

Соединение было обнаружено Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development , LLC, регистрационный номер R115777.

Для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа , он прошел фазу I клинических испытаний, но был приостановлен (NCT00029354) во второй фазе. ^[3]^[4]

Типифарниб был подан в FDA компанией Johnson & Johnson для лечения ОМЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше с заявкой на новый препарат (NDA) в FDA 24 января 2005 г. В июне 2005 г. FDA выпустило «неприемлемо». письмо для типифарниба. ^[5]

Kura Oncology получила лицензию на типифарниб от Janssen в 2014 году. ^[6]

Расследования [ править ]

Рак [ править ]

Ингибитор исследуется на пациентах с мутантным HRAS раком головы и шеи, периферической Т-клеточной лимфомой (PTCL), миелодиспластическими синдромами (MDS) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML). ^[7]^[8]^[9]^[10]^[11] Ранее он был протестирован в клинических испытаниях на пациентах на определенных стадиях рака груди. ^[12] Он также был исследован в качестве лечения множественной миеломы . ^[13]

Прогерия [ править ]

Фотографии с помощью конфокальной микроскопии нисходящей аорты двух 15-месячных мышей с прогерией, одной из которых не лечили (левое изображение), а другой лечили препаратом типифарниб, ингибитором фарнсилтрансферазы (правое изображение) Микрофотографии демонстрируют предотвращение потери клеток гладких мышц сосудов, которая в противном случае стала бы угрожающей в этом возрасте. Окрашивание представляло собой альфа-актин гладких мышц (зеленый), ламины A / C (красный) и DAPI (синий). (Исходное увеличение, × 40)

На мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда было показано, что дозозависимое введение типифарниба может значительно предотвратить как начало сердечно-сосудистого фенотипа, так и позднее прогрессирование существующего сердечно-сосудистого заболевания. ^[14]

Ссылки [ править ]

^ «Международные непатентованные названия фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные названия (Рек. МНН): Список 46» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 16 ноября +2016 .
↑ Cox AD, Der CJ, Philips MR (апрель 2015 г.). «Ориентация на мембранную ассоциацию RAS: назад в будущее для открытия лекарств против RAS?» . Клинические исследования рака . 21 (8): 1819–27. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3214 . PMC 4400837 . PMID 25878363 .
^ Номер клинического испытания NCT00025454 для «R115777 в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT00029354 для «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом типа 1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами» на сайте ClinicalTrials.gov
^ «Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC получает письмо о неприемлемом утверждении от FDA для типифарниба на основании данных фазы II» . PR Newswire. 30 июня 2005 . Проверено 16 ноября +2016 .
^ Кэрролл J (12 марта 2015 г.). «Кура отказывается от скрытого режима с 60 миллионами долларов на лекарство от рака PhII, лицензированное J&J | FierceBiotech» . www.fiercebiotech.com .
^ Witzig TE, Tang H, Micallef IN, Ansell SM, Link BK, Inwards DJ и др. (Ноябрь 2011 г.). «Многофункциональное исследование фазы 2 ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба (R115777) у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными лимфомами» . Кровь . 118 (18): 4882–9. DOI : 10.1182 / кровь-2011-02-334904 . PMC 3208296 . PMID 21725056 .
^ Номер клинического испытания NCT02383927 для «Фаза II исследования типифарниба при плоскоклеточном раке головы и шеи с мутациями HRAS» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT02464228 "Исследование типифарниба у субъектов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (PTCL)" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT02779777 для «Типифарниба у субъектов с миелодиспластическими синдромами» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического испытания NCT02807272 для «Типифарниба у субъектов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML)» на сайте ClinicalTrials.gov
^ Спарано JA, Moulder S, Kazi A, Coppola D, Negassa A, Vahdat L, et al. (Апрель 2009 г.). «Испытание фазы II типифарниба плюс неоадъювант доксорубицин-циклофосфамид у пациентов с клинической стадией рака груди IIB-IIIC» (PDF) . Клинические исследования рака . 15 (8): 2942–8. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2658 . PMC 2785076 . PMID 19351752 .
^ Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, Belle AN, Gerbino E, Price-Troska T и др. (Май 2004 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб хорошо переносится, вызывает стабилизацию заболевания и ингибирует фарнезилирование и пути выживания онкогенных / опухолевых опухолей у пациентов с запущенной множественной миеломой» . Кровь . 103 (9): 3271–7. DOI : 10.1182 / кровь-2003-08-2764 . PMID 14726402 .
^ Капель до н.э., оливковый М, Эрдош М.Р., Као К, Faddah Д.А., Таварес УЛ и др. (Октябрь 2008 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы предотвращает как начало, так и позднее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний на модели мышей с прогерией» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15902–7. Bibcode : 2008PNAS..10515902C . DOI : 10.1073 / pnas.0807840105 . PMC 2562418 . PMID 18838683 .

[INN-1] «Международные непатентованные названия фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные названия (Рек. МНН): Список 46» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 16 ноября +2016 .

[2] Cox AD, Der CJ, Philips MR (апрель 2015 г.). «Ориентация на мембранную ассоциацию RAS: назад в будущее для открытия лекарств против RAS?» . Клинические исследования рака . 21 (8): 1819–27. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3214 . PMC 4400837 . PMID 25878363 .

[3] ^ Номер клинического испытания NCT00025454 для «R115777 в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov

[4] ^ Номер клинического испытания NCT00029354 для «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом типа 1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами» на сайте ClinicalTrials.gov

[5] «Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC получает письмо о неприемлемом утверждении от FDA для типифарниба на основании данных фазы II» . PR Newswire. 30 июня 2005 . Проверено 16 ноября +2016 .

[6] Кэрролл J (12 марта 2015 г.). «Кура отказывается от скрытого режима с 60 миллионами долларов на лекарство от рака PhII, лицензированное J&J | FierceBiotech» . www.fiercebiotech.com .

[7] Witzig TE, Tang H, Micallef IN, Ansell SM, Link BK, Inwards DJ и др. (Ноябрь 2011 г.). «Многофункциональное исследование фазы 2 ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба (R115777) у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными лимфомами» . Кровь . 118 (18): 4882–9. DOI : 10.1182 / кровь-2011-02-334904 . PMC 3208296 . PMID 21725056 .

[8] ^ Номер клинического испытания NCT02383927 для «Фаза II исследования типифарниба при плоскоклеточном раке головы и шеи с мутациями HRAS» на ClinicalTrials.gov

[9] ^ Номер клинического испытания NCT02464228 "Исследование типифарниба у субъектов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (PTCL)" на ClinicalTrials.gov

[10] ^ Номер клинического испытания NCT02779777 для «Типифарниба у субъектов с миелодиспластическими синдромами» на ClinicalTrials.gov

[11] ^ Номер клинического испытания NCT02807272 для «Типифарниба у субъектов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML)» на сайте ClinicalTrials.gov

[12] Спарано JA, Moulder S, Kazi A, Coppola D, Negassa A, Vahdat L, et al. (Апрель 2009 г.). «Испытание фазы II типифарниба плюс неоадъювант доксорубицин-циклофосфамид у пациентов с клинической стадией рака груди IIB-IIIC» (PDF) . Клинические исследования рака . 15 (8): 2942–8. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2658 . PMC 2785076 . PMID 19351752 .

[13] Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, Belle AN, Gerbino E, Price-Troska T и др. (Май 2004 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб хорошо переносится, вызывает стабилизацию заболевания и ингибирует фарнезилирование и пути выживания онкогенных / опухолевых опухолей у пациентов с запущенной множественной миеломой» . Кровь . 103 (9): 3271–7. DOI : 10.1182 / кровь-2003-08-2764 . PMID 14726402 .

[14] Капель до н.э., оливковый М, Эрдош М.Р., Као К, Faddah Д.А., Таварес УЛ и др. (Октябрь 2008 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы предотвращает как начало, так и позднее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний на модели мышей с прогерией» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15902–7. Bibcode : 2008PNAS..10515902C . DOI : 10.1073 / pnas.0807840105 . PMC 2562418 . PMID 18838683 .

[1]