Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Транилципромин
Tranylcypromine.svg
(1 S , 2 R ) - (-) - транилципромин (вверху),
(1 R , 2 S ) - (+) - транилципромин (внизу)
Клинические данные
Торговые наименованияПарнат, многие дженерики [1]
Другие именатранс -2-Phen ylcy кло про Пилу шахты
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682088

Категория беременности
  • AU : B2
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность50% [2]
МетаболизмПечень [3] [4]
Ликвидация Период полураспада2,5 часа [2]
ЭкскрецияМоча , кал [2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.005.312
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 11 N
Молярная масса133,194  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Транилципромин (продается, среди прочего, под торговым названием Parnate ) [1] - ингибитор моноаминоксидазы (MAOI); более конкретно, транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор этого фермента моноаминоксидазы (МАО). [2] [5] Он используется в качестве антидепрессанта и анксиолитического средства при клиническом лечении от настроения и тревожных расстройств , соответственно.

Транилципромин является пропиламин формируется из циклизации из амфетамина «с боковой цепью ; поэтому он классифицируется как замещенный амфетамин .

Медицинское использование [ править ]

Транилципромин используется для лечения большого депрессивного расстройства , включая атипичную депрессию , особенно при наличии тревожного компонента , обычно в качестве лечения второй линии. [6] Он также используется при депрессии, которая не реагирует на антидепрессанты, ингибирующие обратный захват , такие как СИОЗС , ТЦА или бупропион . [7]

Противопоказания [ править ]

Противопоказания включают: [6] [7] [8]

  • Порфирия
  • Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания
  • Феохромоцитома
  • Тирамин , содержащийся в нескольких продуктах, метаболизируется МАО. Проглатывание и всасывание тирамина вызывает обширное высвобождение норадреналина , что может быстро повысить кровяное давление до уровня гипертонического криза .
  • Одновременный прием препаратов, повышающих уровень серотонина, включая СИОЗС , серотонинергические ТЦА , декстрометорфан и меперидин, может вызвать серотониновый синдром .
  • Одновременный прием MRA , включая фенфлурамин , амфетамин и псевдоэфедрин, может вызвать токсичность через серотониновый синдром или гипертонический криз .
  • L- ДОПА, введенный без карбидопы, может вызвать гипертонический криз.

Диетические ограничения [ править ]

Основная статья: Продукты, содержащие тирамин

Тирамин является обычным компонентом многих пищевых продуктов и обычно быстро метаболизируется МАО-А . Люди, не принимающие MAOI, могут потреблять не менее 2 граммов тирамина с едой и не испытывать повышения артериального давления, тогда как те, кто принимает MAOI, такие как транилципромин, могут испытывать резкое повышение артериального давления после потребления всего 10 мг тирамина. что может привести к гипертоническому кризу. [9] [8]

Продукты, содержащие тирамин, включают выдержанные сыры , колбасы , тофу и некоторые красные вина . Некоторые, например дрожжевые экстракты , содержат достаточно тирамина, чтобы его можно было убить в одной порции. Испорченная пища также может содержать опасные уровни тирамина. [6]

Побочные эффекты [ править ]

Частота побочных эффектов [10]

Очень частые (частота> 10%) побочные эффекты включают:

  • Головокружение на фоне ортостатической гипотензии (17%)

Общие (частота встречаемости 1-10%) побочные эффекты включают:

  • Тахикардия (5-10%)
  • Гипомания (7%)
  • Парестезия (5%)
  • Снижение веса (2%)
  • Замешательство (2%)
  • Сухость во рту (2%)
  • Нарушения сексуальной функции (2%)
  • Гипертония (1-2 часа после приема внутрь) (2%)
  • Сыпь (2%)
  • Задержка мочи (2%)

Другие (частота неизвестна) побочные эффекты включают:

  • Повышенный / пониженный аппетит
  • Дискразии крови
  • Грудная боль
  • Диарея
  • Отек
  • Галлюцинации
  • Гиперрефлексия
  • Бессонница
  • Желтуха
  • Судороги ног
  • Миалгия
  • Сердцебиение
  • Ощущение холода
  • Суицидальные мысли
  • Тремор

Следует отметить, что не было обнаружено корреляции между полом и возрастом до 65 лет в отношении частоты побочных эффектов. [10]

Транилципромин не связан с увеличением веса и имеет низкий риск гепатотоксичности по сравнению с гидразиновыми ИМАО. [10] [7]

Обычно рекомендуется отменить MAOI до анестезии ; однако это создает риск повторной депрессии. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании пациенты, принимавшие транилципромин, подвергающиеся общей анестезии, имели более низкую частоту интраоперационной гипотензии, в то время как не было разницы между пациентами, не принимавшими ИМАО, в отношении интраоперационной частоты брадикардии , тахикардии или гипертензии. [11] Использование симпатомиметических препаратов непрямого действия или препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, таких как меперидин или декстрометорфан, создает риск гипертонии и серотонинового синдрома.соответственно; рекомендуются альтернативные агенты. [12] [13] Другие исследования пришли к аналогичным выводам. [10] Фармакокинетические взаимодействия с анестетиками маловероятны, учитывая, что транилципромин является высокоаффинным субстратом для CYP2A6 и не ингибирует ферменты CYP в терапевтических концентрациях. [9]

Транилципромин злоупотребления сообщалось в дозах от 120-600 мг в день. [6] [14] [10] Считается, что более высокие дозы имеют более амфетаминоподобные эффекты, и злоупотреблению способствует быстрое начало действия и короткий период полувыведения транилципромина. [10]

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии транилципромином или в начале после прекращения лечения. [6]

Симптомы передозировки транилципромина, как правило, являются более выраженными проявлениями его обычных эффектов. [6]

Взаимодействия [ править ]

Помимо противопоказанных сопутствующих лекарств, транилципромин ингибирует CYP2A6 , что может снизить метаболизм и повысить токсичность субстратов этого фермента, таких как: [8]

  • Дексмедетомидин
  • никотин
  • TSNA (содержатся в высушенных табачных изделиях, включая сигареты )
  • Вальпроат

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина предотвращают захват тирамина нейронами и могут снизить его прессорный эффект. [8]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы. [2] В отношении изоформа моноаминоксидазы, она показывает небольшое предпочтение МА изофермента над MAOA . [9] Это приводит к увеличению доступности моноаминов , таких как серотонин , норэпинефрин и дофамин , а также к заметному увеличению доступности следовых аминов , таких как триптамин , октопамин и фенэтиламин . [9] [8] Клиническая значимость увеличения доступности следовых аминов неясна.

Он также может действовать как ингибитор обратного захвата норэпинефрина в более высоких терапевтических дозах. [9] По сравнению с амфетамином , транилципромин проявляет низкую активность в качестве агента , высвобождающего дофамин , с еще более слабой активностью в отношении высвобождения норэпинефрина и серотонина . [9] [8]

Также было показано , что транилципромин ингибирует гистоновую деметилазу, BHC110 / LSD1 . Транилципромин ингибирует этот фермент с IC50 <2 мкМ, таким образом действуя как низкомолекулярный ингибитор деметилирования гистонов с эффектом подавления транскрипционной активности генов-мишеней BHC110 / LSD1. [15] Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Было обнаружено, что транилципромин ингибирует CYP46A1 в наномолярных концентрациях. [16] Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Механизм ингибирования МАО транилципромином. [17]

Фармакокинетика [ править ]

Транилципромин достигает максимальной концентрации (t max ) в течение 1-2 часов. [9] После дозы 20 мг концентрация в плазме достигает максимум 50-200 нг / мл. [9] Хотя его период полувыведения составляет всего около 2 часов, его фармакодинамические эффекты продолжаются от нескольких дней до недель из-за необратимого ингибирования МАО. [9]

Метаболиты транилципромина включают 4-гидрокситранилципромин, N- ацетилтранилципромин и N- ацетил-4-гидрокситранилципромин, которые являются менее сильными ингибиторами МАО, чем сам транилципромин. [9] Амфетамин когда-то считался метаболитом транилципромина, но не было доказано, что это так. [9] [18] [8]

Транилципромин подавляет CYP2A6 в терапевтических концентрациях. [8]

Химия [ править ]

Транилципромин 10 мг таблетка

Синтез [ править ]

Синтез транилципромина [19]

История [ править ]

Транилципромин первоначально был разработан в качестве аналога от амфетамина . [2] [9] Несмотря на то, что было впервые синтезировано в 1948 году, [20] его действие ИМАО не было обнаружено до 1959 года Именно потому , что транилципромин не был, как изониазид и Ипрониазида , A гидразин производного, его клинический интерес резко возрос, как это было думал, что у него может быть более приемлемый терапевтический индекс, чем у предыдущих MAOI. [21]

Препарат был представлен Смитом, Клайном и Френчем в Соединенном Королевстве в 1960 году и одобрен в Соединенных Штатах в 1961 году. [22] Он был снят с продажи в феврале 1964 года из-за ряда смертей пациентов, связанных с гипертоническим кризом с внутричерепным синдромом. кровотечение. Однако позже в том же году он был вновь введен в действие с более ограниченными показаниями и конкретными предупреждениями о рисках. [23] [9] [8]

Исследование [ править ]

Известно, что транилципромин ингибирует LSD1 , фермент, который избирательно деметилирует два лизина, обнаруженных в гистоне H3 . [15] [9] [24] Гены, расположенные ниже LSD1, участвуют в росте и метастазировании раковых клеток, а некоторые опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни LSD1. [24] Аналоги транилципромина с более сильной и селективной ингибирующей активностью LSD1 изучаются при потенциальном лечении рака. [24] [25]

Транилципромин может обладать нейропротективными свойствами, применимыми для лечения болезни Паркинсона , подобно ингибиторам МАО-B селегилину и разагилину . [26] [7] По состоянию на 2017 год было проведено только одно клиническое испытание с участием пациентов с паркинсонизмом, в ходе которого было обнаружено некоторое улучшение вначале и лишь небольшое ухудшение симптомов через 1,5 года наблюдения. [7]

См. Также [ править ]

  • Фенелзин
  • Амфетамин
  • Цибензолин (также на основе циклопропана)
  • Тикагрелор (содержит структурный мотив 3 ', 4'-дифтор-транилципромин )
  • Транилципромин / трифтороперазин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Drugs.com Международные бренды транилципромина . Доступ к странице: 17 апреля 2016 г.
  2. ^ Б с д е е Williams DA (2007). «Антидепрессанты» . В Фойе, Уильям О., Лемке, Томас Л., Уильямс, Дэвид А. (ред.). Принципы медицинской химии Фуа . Хагерствон, США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 590–1. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  3. ^ «Транилципромин» . www.drugbank.ca . Проверено 6 декабря 2019 .
  4. ^ Baker GB, Urichuk LJ, McKenna KF, Кеннеди SH (июнь 1999). «Метаболизм ингибиторов моноаминоксидазы». Клеточная и молекулярная нейробиология . 19 (3): 411–26. DOI : 10.1023 / а: 1006901900106 . PMID 10319194 . S2CID 21380176 .  
  5. ^ Baldessarini RJ (2005). «17. Медикаментозная терапия депрессии и тревожных расстройств». В Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии . Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-142280-2.
  6. ^ a b c d e f Сборник электронных лекарств Великобритании. Tranylcypromine Last обновлено 28 октября 2015 г.
  7. ^ a b c d e Riederer P, Laux G (март 2011 г.). «Ингибиторы МАО при болезни Паркинсона» . Экспериментальная нейробиология . 20 (1): 1–17. DOI : 10.5607 / en.2011.20.1.1 . PMC 3213739 . PMID 22110357 .  
  8. ^ a b c d e f g h i Гиллман П.К. (февраль 2011 г.). «Достижения, касающиеся фармакологии и взаимодействия необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы». Журнал клинической психофармакологии . 31 (1): 66–74. DOI : 10.1097 / JCP.0b013e31820469ea . PMID 21192146 . S2CID 10525989 .  
  9. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Ульрих S, Ricken Р, М Адли (август 2017 г.). «Транилципромин в уме (Часть I): Обзор фармакологии» . Европейская нейропсихофармакология . 27 (8): 697–713. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2017.05.007 . PMID 28655495 . S2CID 4913721 .  
  10. ^ Б с д е е Ricken R, Ulrich S, P, Schlattmann Адли M (август 2017 г.). «Транилципромин в уме (Часть II): Обзор клинической фармакологии и метаанализ контролируемых исследований при депрессии» . Европейская нейропсихофармакология . 27 (8): 714–731. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2017.04.003 . PMID 28579071 . S2CID 30987747 .  
  11. ^ van Haelst IM, van Klei WA, Doodeman HJ, Kalkman CJ, Egberts TC (август 2012). «Антидепрессивное лечение ингибиторами моноаминоксидазы и возникновение интраоперационных гемодинамических событий: ретроспективное обсервационное когортное исследование». Журнал клинической психиатрии . 73 (8): 1103–9. DOI : 10.4088 / JCP.11m07607 . PMID 22938842 . 
  12. Перейти ↑ Smith MS, Muir H, Hall R (февраль 1996). «Периоперационное ведение медикаментозной терапии, клинические аспекты». Наркотики . 51 (2): 238–59. DOI : 10.2165 / 00003495-199651020-00005 . PMID 8808166 . S2CID 46972638 .  
  13. Перейти ↑ Blom-Peters L, Lamy M (1993). «Ингибиторы моноаминоксидазы и анестезия: обновленный обзор литературы». Acta Anaesthesiologica Belgica . 44 (2): 57–60. PMID 8237297 . 
  14. ^ Le Gassicke J, Эшкрофт GW, Экклстон D, Evans JI, Освальд I, Ритсон EB (1 апреля 1965). «Клиническое состояние, сон и метаболизм аминов у наркомана транилципромина ('Parnate')». Британский журнал психиатрии . 111 (473): 357–364. DOI : 10.1192 / bjp.111.473.357 .
  15. ^ a b Ли MG, Виндер C, Шмидт DM, McCafferty DG, Shiekhattar R (июнь 2006 г.). «Деметилирование лизина 4 гистона H3 является мишенью для неселективных антидепрессивных препаратов» . Химия и биология . 13 (6): 563–7. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2006.05.004 . PMID 16793513 . 
  16. ↑ Mast N, Charvet C, Пикулева И.А., Stout CD (октябрь 2010 г.). «Структурная основа связывания лекарств с CYP46A1, ферментом, контролирующим обмен холестерина в головном мозге» . Журнал биологической химии . 285 (41): 31783–95. DOI : 10.1074 / jbc.M110.143313 . PMC 2951250 . PMID 20667828 .  
  17. ^ Gaweska H, Фицпатрик PF (октябрь 2011). «Структуры и механизм семейства моноаминоксидазы» . Биомолекулярные концепции . 2 (5): 365–377. DOI : 10,1515 / BMC.2011.030 . PMC 3197729 . PMID 22022344 .  
  18. ^ Sherry RL, Rauw G, McKenna KF, Paetsch PR, Coutts RT, Baker GB (декабрь 2000). «Неспособность обнаружить амфетамин или 1-амино-3-фенилпропан у людей или крыс, получающих транилципромин, ингибитор МАО». Журнал аффективных расстройств . 61 (1–2): 23–9. DOI : 10.1016 / s0165-0327 (99) 00188-3 . PMID 11099737 . 
  19. ^ Американский патент 4016204 , Vithal Джаганнатха Rajadhyaksha, «Метод синтеза транс-2-Фенилциклопропиламин», опубликованной 1977-04-05, назначен научно - исследовательский и развития компании Nelson 
  20. ↑ Burger A, Yost WL (1948). «Арилциклоалкиламины. I. 2-Фенилциклопропиламин». Журнал Американского химического общества . 70 (6): 2198–2201. DOI : 10.1021 / ja01186a062 .
  21. Перейти ↑ López-Muñoz F, Alamo C (2009). «Моноаминергическая нейротрансмиссия: история открытия антидепрессантов с 1950-х годов до наших дней». Текущий фармацевтический дизайн . 15 (14): 1563–86. DOI : 10,2174 / 138161209788168001 . PMID 19442174 . 
  22. ^ Короче E (2009). До прозака: тревожная история расстройств настроения в психиатрии . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-536874-1.
  23. ^ Atchley DW (сентябрь 1964). «Переоценка сульфата транилципромина (парнатсульфат)». JAMA . 189 (10): 763–4. DOI : 10.1001 / jama.1964.03070100057011 . PMID 14174054 . 
  24. ^ а б в Чжэн Ю.С., Ю Б, Цзян Г.З., Фэн XJ, Хе ПХ, Чу XY и др. (2016). «Необратимые ингибиторы LSD1: применение транилципромина и его производных в лечении рака». Актуальные темы медицинской химии . 16 (19): 2179–88. DOI : 10.2174 / 1568026616666160216154042 . PMID 26881714 . 
  25. ^ Przespolewski А, Ван ES (июль 2016). «Ингибиторы LSD1 как потенциальная терапия острого миелоидного лейкоза». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 25 (7): 771–80. DOI : 10.1080 / 13543784.2016.1175432 . PMID 27077938 . S2CID 20858344 .  
  26. ↑ Al-Nuaimi SK, Mackenzie EM, Baker GB (ноябрь 2012 г.). «Ингибиторы моноаминоксидазы и нейрозащита: обзор». Американский журнал терапии . 19 (6): 436–48. DOI : 10,1097 / MJT.0b013e31825b9eb5 . PMID 22960850 .