Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тровафлоксацин
Trovafloxacin.svg
Клинические данные
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
MedlinePlusa605016
Пути
администрирования		Пероральный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято с рынка
Идентификаторы
  • 7- (6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил) -1- (2,4-дифторфенил) -6-фтор-4-оксо [1,8] нафтиридин-3-карбоновая кислота кислота
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 20 H 15 F 3 N 4 O 3
Молярная масса416,360  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (O) C2 = CN (c1nc (c (F) cc1C2 = O) N3C [C @ H] 4 [C @ H] (N) [C @ H] 4C3) c5ccc (F) cc5F
  • InChI = 1S / C20H15F3N4O3 / c21-8-1-2-15 (13 (22) 3-8) 27-7-12 (20 (29) 30) 17 (28) 9-4-14 (23) 19 ( 25-18 (9) 27) 26-5-10-11 (6-26) 16 (10) 24 / ч 1-4,7,10-11,16H, 5-6,24H2, (H, 29,30 ) / t10-, 11 +, 16 + проверитьY
  • Ключ: WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Тровафлоксацин (продается как Trovan от Pfizer и Turvel от Laboratorios Almirall ) - это антибиотик широкого спектра действия, который ингибирует раскручивание суперспиральной ДНК у различных бактерий , блокируя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. [1] Он был снят с продажи из-за риска гепатотоксичности . У него был лучший охват грамположительных бактерий и меньший охват грамотрицательных клеток, чем у предыдущих фторхинолонов .

Побочные реакции [ править ]

Использование тровафлоксацина значительно ограничено из-за его высокого потенциала в отношении серьезного, а иногда и смертельного поражения печени. [2] В настоящее время препарат не одобрен для использования в США или Европейском Союзе из-за связи со случаями острой печеночной недостаточности и смерти.

Производство [ править ]

Синтез тровафлоксацина: KE Brighty, патент США 5164402 (Pfizer, 1992).

Ключевая реакция в строительстве кольца состоит из 1,3-диполярного циклоприсоединения из этилдиазоацетата к N-Cbz- 3-пирролине с получением указанным в pyrrazolidine ( 3 ). Пиролиз приводит к потере азота и образованию циклопропилпирролидинового кольца. Стереохимия кольца просто отражает термодинамику, поскольку цис- слияние кольца является, безусловно, наиболее стабильным расположением, как и цис- конфигурация сложноэфирной группы. Затем сложный эфир омыляют до соответствующей карбоновой кислоты ( 5 ). Кислота претерпевает версию перегруппировки Курциуса при обработкедифенилфосфорилазид (DPPA) с образованием временного изоцианата ( 6 ). Реактивная функция добавляет трет-BuOH из реакционной среды с получением продукта в виде производного его трет-бутилоксикарбонильной защитной группы ( 7 ). Затем каталитическое гидрирование удаляет карбобензилокси- защитную группу с получением вторичного амина ( 8 ). В стандартной хинолиновой реакции этот амин затем используется для замещения более реакционноспособного фтора в 7-положении в этил-1- (2,4-дифторфенил) -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-фтор. 1,8-нафтиридин-3-карбоксилат ( 9 ). [3]

Общество и культура [ править ]

Правовой статус [ править ]

В декабре 1997 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило тровафлоксацин для терапевтического применения у пациентов в возрасте 18 лет и старше. [4] В июне 1999 года агентство посоветовало врачам ограничить назначение тровафлоксацина из-за побочных эффектов, связанных с этим препаратом (FDA сообщило о более 100 случаях острого повреждения печени). В мае 2000 года FDA отозвало разрешение на продажу тровафлоксацина.

Тровафлоксацин получил разрешение на продажу в Европейском Союзе в октябре 1998 года. [5] В июне 1999 года в связи с зарегистрированными побочными эффектами Комитет по патентованным лекарственным препаратам рекомендовал приостановить действие разрешения на продажу на год. [6] [7] Приостановление действия вступило в силу в августе 1999 года и было возобновлено в сентябре 2000 года. [5] В октябре 2000 года Pfizer уведомила Европейскую комиссию о своем решении добровольно отозвать разрешение на продажу, которое было одобрено EMA в марте 2001 года. [5]

Экономика [ править ]

Продажи Trovan в течение первого полного года на рынке принесли Pfizer 160 миллионов долларов США из общей выручки в размере 12,6 миллиардов долларов США. Инвесторы ожидали, что в конечном итоге он будет приносить 1 миллиард долларов США в год. [6]

Споры о клинических испытаниях в Нигерии [8] [ править ]

Основная статья: Судебный процесс по делу Кано Тровафлоксацин

В 1996 году во время эпидемии менингита в Кано , Нигерия , препарат вводили примерно 200 [9] инфицированным детям. В ходе исследования умерли одиннадцать детей: пять после приема Трована и шесть после приема более старого антибиотика, который использовался для сравнения в клиническом исследовании. Другие страдали слепотой, глухотой и повреждением головного мозга - обычными последствиями менингита, которые не наблюдались у пациентов, получавших тровафлоксацин по поводу других типов инфекций. [10] [11] [12] Расследование Washington Post пришло к выводу, что Pfizer применяла препарат в рамках незаконного клинического испытания без разрешенияПравительство Нигерии или согласие родителей детей. [13] Дело стало известно в декабре 2000 года в результате расследования, проведенного The Washington Post , и вызвало значительный общественный резонанс. Самой серьезной ошибкой была фальсификация и датирование письма с одобрением этических норм ведущим исследователем испытания доктором Абдулхамидом Иса Дуце задним числом. Доктор Дуце в настоящее время является главным врачом учебной больницы Амину Кано. Результатом исследования стало то, что дети, получавшие пероральный тровафлоксацин, имели уровень смертности 5% (5/100) по сравнению с уровнем смертности 6% (6/100) при внутримышечном введении цефтриаксона.

Между 2002 и 2005 годами жертвы испытаний Trovan в Нигерии подали серию безуспешных судебных исков в Соединенных Штатах. Однако в январе 2009 года Апелляционный суд США второго округа постановил, что нигерийские жертвы и их семьи имеют право подать иск против Pfizer в Соединенных Штатах в соответствии со Статутом о правонарушениях в отношении иностранцев . 30 июля 2009 года было достигнуто мировое соглашение со штатом Кано на сумму 75 миллионов долларов США. [14] Кроме того, два судебных процесса также находятся на рассмотрении в Нью-Йорке, США. [14]Согласно телеграммам Wikileaked посольства США, региональный менеджер Pfizer признал, что «Pfizer наняла следователей, чтобы выявить коррупционные связи с генеральным прокурором Майклом Аондоакаа, чтобы разоблачить его и оказать на него давление, чтобы он прекратил федеральные дела». [15]

См. Также [ править ]

  • Алатрофлоксацин , пролекарство тровафлоксацина для внутривенного введения.
  • Хинолон

Ссылки [ править ]

  1. ^ Gootz, TD; Заневски Р; Haskell S; Schmieder B; Танкович Дж; Girard D; Courvalin P; Polzer RJ (декабрь 2006 г.). «Активность нового фторхинолона тровафлоксацина (СР-99,219) против мутантов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV Streptococcus pneumoniae, отобранных in vitro» . Противомикробные агенты Chemother . 40 (12): 2691–7. DOI : 10.1128 / AAC.40.12.2691 . PMC  163605 . PMID  9124824 .
  2. ^ Панну, Гонконг; Gottlieb, L .; Фишман, ЭК (2001). «Острая печеночная недостаточность, вызванная тровафлоксацином: результаты компьютерной томографии». Неотложная радиология . 8 (2): 108–110. DOI : 10.1007 / PL00011876 . S2CID 43307678 . 
  3. ^ D. Lednicer, Органическая химия синтеза лекарств , Vol. 5 , стр. 123 (1995).
  4. ^ "Trovafloxacin - Письмо-разрешение и печатная этикетка" (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов .
  5. ^ a b c «Публичное заявление по Trovan / Trovan IV / Turvel / Turvel IV: Отзыв регистрационных удостоверений» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам .
  6. ^ a b Петерсен, Мелодия (27 августа 2000 г.). «Непредвиденные побочные эффекты разрушили один блокбастер» . Нью-Йорк Таймс . п. 3.11.
  7. ^ "Приостановление действия Trovan Drug в Европе настоятельно рекомендуется" . Нью-Йорк Таймс . 12 июня 1999 г. с. C.3.
  8. ^ Oldani, Майкл (2016), "Тровафлоксацин (Трован) Противоречие" , Мудрец Энциклопедия фармакологии и общества ., SAGE Publications, Inc., с 1444-1447, DOI : 10,4135 / 9781483349985.n409 , ISBN 9781483350004, получено 21.01.2019
  9. ^ Отчет Следственного комитета по клиническому исследованию Trovafloxacin (Trovan), Pfizer, Kano, 1996. (PDF) , Федеральное министерство здравоохранения, Нигерия
  10. Перейти ↑ Williams D, Hopkins S (июнь 1998). «Безопасность тровафлоксацина при лечении инфекций нижних дыхательных путей». Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис . 17 (6): 454–8. DOI : 10.1007 / bf01691582 . PMID 9758292 . S2CID 1325773 .  
  11. Перейти ↑ Lipsky BA, Baker CA (февраль 1999 г.). «Профили токсичности фторхинолонов: обзор новых агентов» . Clin. Заразить. Дис . 28 (2): 352–64. DOI : 10.1086 / 515104 . PMID 10064255 . 
  12. ^ Сабатиньте С, Bosis S, Семин М, Сенаторе л, Principi N, S Эспозито (июнь 2012). «Клиническая картина менингококковой инфекции в детском возрасте». J Prev Med Hyg . 53 (2): 116–9. PMID 23240173 . 
  13. ↑ Стивенс, Джо (7 мая 2006 г.). «Неисправности панели Pfizer в клинических испытаниях 96-го года в Нигерии» . Вашингтон Пост . п. A01 . Проверено 28 августа 2006 .
  14. ^ a b Стивенс, Джо (31 июля 2009 г.). «Pfizer заплатит 75 миллионов долларов для урегулирования иска по проверке наркотиков в Нигерии Trovan» . Вашингтон Пост . Проверено 26 мая 2010 года .
  15. ^ Boseley, Сара (9 декабря 2010). «Кабели WikiLeaks: Pfizer« использовала грязные уловки, чтобы избежать выплат по результатам клинических испытаний » » . Хранитель .

Внешние ссылки [ править ]

  • Абдуллахи против Pfizer. Апелляционный суд США 2d Cir 30 января 2009 г.