Выше по потоку сигнального пути инициируется связывание сигнальной молекулы, в лиганде , к приемной молекуле, с рецептором . Рецепторы и лиганды существуют во многих различных формах и распознают / связываются только с определенными молекулами. Передача внеклеточных сигналов выше по течению трансдуцирует множество внутриклеточных каскадов. [1]
Рецепторы и лиганды представляют собой обычные передающие сигнальные молекулы, которые диктуют нижележащие элементы сигнального пути. Множество различных факторов влияет на то, какие лиганды с какими рецепторами связываются, и на последующий клеточный ответ, который они инициируют.
TGF-β [ править ]
Внеклеточные рецепторы киназ типа II и I связываются с лигандами TGF-β. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) представляет собой суперсемейство цитокинов, которые играют важную вышестоящую роль в регуляции морфогенеза , гомеостаза , пролиферации и дифференцировки клеток. [2] Значение TGF-β очевидно при заболеваниях человека, которые возникают при нарушении процессов TGF-β, таких как рак, а также заболевания скелета, кишечника и сердечно-сосудистой системы. [3] [4] TGF-β является плейотропным и многофункциональным, что означает, что он способен воздействовать на самые разные типы клеток. [5]
Механизм [ править ]
Эффекты трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) определяются клеточным контекстом. Существует три типа контекстных факторов, которые определяют форму ответа TGF-β: компоненты передачи сигнала , транскрипционные кофакторы и эпигенетическое состояние клетки. Различные лиганды и рецепторы TGF-β также важны в пути передачи сигнала композиции. [2]
- компоненты трансдукции сигнала: изоформы лигандов, ловушки лигандов, корецепторы , подтипы рецепторов, ингибирующие SMAD белки, входы перекрестных помех
- транскрипционные кофакторы белков SMAD: факторы плюрипотентности, регуляторы клонов , ДНК-связывающие кофакторы , HAT и HDAC , SNF , считыватели хроматина
- эпигенетические факторы: гетерохроматин , метки плюрипотентности, метки происхождения, метки EMT, метки iPS-клеток, онкогенные метки.
Путь к восходящему потоку [ править ]
Рецепторы типа II фосфорилируют рецепторы типа I; затем рецепторы типа I получают возможность фосфорилировать цитоплазматические R-Smads, которые затем действуют как регуляторы транскрипции. [6] [2] Передача сигналов инициируется связыванием TGF-β с его сериновыми / треониновыми рецепторами. Безмятежные / треониновые рецепторы представляют собой рецепторы типа II и типа I на клеточной мембране. Связывание членов TGF-β индуцирует сборку гетеротетрамерного комплекса двух рецепторов типа I и двух рецепторов типа II на плазматической мембране . [6] Отдельные члены семейства TGF-β связываются с определенным набором характерных комбинаций этих рецепторов типа I и типа II. [7] Рецепторы типа I можно разделить на две группы, в зависимости от цитоплазматическойR-Smads, которые они связывают и фосфорилируют. Первая группа рецепторов типа I (Alk1 / 2/3/6) связывает и активирует R-Smads, Smad1 / 5/8. Вторая группа реакторов типа I (Alk4 / 5/7) действует на R-Smads, Smad2 / 3. Затем фосфорилированные R-Smads образуют комплексы, и сигналы направляются через два регуляторных канала Smad (R-Smad) (Smad1 / 5/8 или Smad2 / 3). [6] [2] После того, как комплексы лиганд-рецептор фосфорилируют цитоплазматический R-Smads, сигнал затем отправляется через Smad 1/5/8 или Smad 2/3. Это приводит к нисходящему сигнальному каскаду и нацеливанию на клеточные гены. [6] [5]
Путь вниз по течению [ править ]
TGF-β регулирует множество последующих процессов и клеточных функций. Путь может сильно варьироваться в зависимости от клеточного контекста. TGF-бета вниз сигнальный каскад включает в себя регулирование клеточного роста, пролиферации клеток , дифференциации клеток и апоптоз . [8]
Ссылки [ править ]
- ^ Миллер DS, Шмирер B, Hill CS (июль 2019). «Лиганды семейства TGF-β демонстрируют отчетливую динамику передачи сигналов, которая определяется локализацией рецептора» . Журнал клеточной науки . 132 (14): jcs234039. DOI : 10,1242 / jcs.234039 . PMC 6679586 . PMID 31217285 .
- ^ a b c d Massagué J (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 13 (10): 616–30. DOI : 10.1038 / nrm3434 . PMC 4027049 . PMID 22992590 .
- Перейти ↑ Kashima R, Hata A (январь 2018). «Роль передачи сигналов надсемейства TGF-β в неврологических расстройствах» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 50 (1): 106–120. DOI : 10,1093 / Abbs / gmx124 . PMC 5846707 . PMID 29190314 .
- ^ Huang T, Шор SL, Hinck AP (сентябрь 2014). «Различия в биологической активности между TGF-β1 и TGF-β3 коррелируют с различиями в жесткости и расположении составляющих их мономеров» . Биохимия . 53 (36): 5737–49. DOI : 10.1021 / bi500647d . PMC 4165442 . PMID 25153513 .
- ^ a b Letterio JJ, Робертс AB (1998-04-01). «Регуляция иммунных ответов с помощью TGF-бета» . Ежегодный обзор иммунологии . 16 (1): 137–61. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.137 . PMID 9597127 .
- ^ a b c d Вилар Дж. М., Янсен Р., Сандер С. (январь 2006 г.). «Обработка сигналов в сети лиганд-рецептор надсемейства TGF-бета» . PLOS Вычислительная биология . 2 (1): e3. arXiv : q-bio / 0509016 . Bibcode : 2006PLSCB ... 2 .... 3V . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0020003 . PMC 1356091 . PMID 16446785 .
- ^ Heldin CH, Моустакас A (август 2016). «Сигнальные рецепторы для членов семейства TGF-β» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 8 (8): a022053. DOI : 10.1101 / cshperspect.a022053 . PMC 4968163 . PMID 27481709 .
- Перейти ↑ Li N, Xie C, Lu NH (2015). «Трансформирующий фактор роста-β: важный медиатор в патогенезе, связанном с Helicobacter pylori» . Границы клеточной и инфекционной микробиологии . 5 : 77. DOI : 10.3389 / fcimb.2015.00077 . PMC 4632021 . PMID 26583078 .
