Синдром делеции 1q21.1 - редкая аберрация хромосомы 1 . Клетка человека имеет одну пару идентичных хромосом на хромосоме 1. При синдроме делеции 1q21.1 одна хромосома из пары не является полной, потому что часть последовательности хромосомы отсутствует. Одна хромосома имеет нормальную длину, а другая слишком короткую.
Синдром делеции 1q21.1 | |
---|---|
Другие названия | 1q21.1 (рецидивирующая) микроделеция |
Специальность | Медицинская генетика |
В 1q21.1 «1» обозначает хромосому 1, «q» обозначает длинное плечо хромосомы и «21 .1» обозначает часть длинного плеча, в которой расположена делеция.
Синдром представляет собой разновидность вариаций числа копий 1q21.1 и представляет собой делецию в дистальной области части 1q21.1. CNV приводит к очень вариабельному фенотипу , и проявления у людей весьма вариабельны. Некоторые люди с синдромом могут нормально функционировать, в то время как у других наблюдаются симптомы умственной отсталости и различных физических аномалий.
Микроделеция 1q21.1 - очень редкое хромосомное заболевание. По состоянию на август 2011 г. в медицинской литературе было зарегистрировано только 46 человек с этой делецией [1].
Симптомы и признаки
Распознанные симптомы: [ необходима ссылка ]
- Функционирует только один набор генов на двух хромосомах ( гаплонедостаточность )
- Тромбоцитопения-отсутствие лучевой кости ( синдром TAR ) при делеции класса II
- Невролого-психиатрические проблемы: шизофрения ; [2] [3] эпилепсия ; проблемы с обучением; когнитивные нарушения - от легкой до умеренной; задержка в развитии - от легкой до умеренной (такие этапы, как сидение, стояние и ходьба; наступают в более поздний период в детстве); дети демонстрируют атаксическую походку и часто падают
- Дисморфизм: немного необычный внешний вид лица; нарушение роста; пороки развития скелета; маленькая голова ( микроцефалия ); выступающий лоб; луковичный нос; глубоко посаженные глаза; большие пальцы рук; широкие пальцы ног; косоглазие; очень гибкие суставы; ключичный псевдоартроз [4] (ключица не развивается нормально) (делеция II класса); дополнительная поперечная складка пятого пальца [4] (делеция II класса)); проблемы с развитием влагалища ( мюллерова аплазия )
- Глаза: катаракта.
- Аномалии сердца и сердечно-сосудистые аномалии (30% случаев): аномальное происхождение коронарной артерии [4] (делеция II класса).
- Почки: отсутствует почка или плавающие почки
- Рак: нейробластома [5]
- Нарушения сна
Неясно, полный ли список симптомов. О синдроме известно очень мало информации. Синдром может совершенно по-разному влиять на членов одной семьи.
Обычно размер удаления составляет 1,0–1,9 МБ. Меффорд утверждает, что стандарт для удаления составляет 1,35 МБ. [6] Самая большая делеция, наблюдаемая у живого человека, составляет более 5 МБ.
Причина
Мейоз - это процесс деления клеток у человека. В мейозе пары хромосом расщепляются, и представитель каждой пары переходит в одну дочернюю клетку. Таким образом, количество хромосом будет уменьшено вдвое в каждой ячейке, в то время как все части хромосомы (гены) останутся после рандомизации. Какая информация из родительской клетки попадает в дочернюю, решается чисто случайно. Помимо этого случайного процесса существует второй случайный процесс. В этом втором случайном процессе ДНК будет зашифрована таким образом, что части будут опущены ( удаление ), добавлены ( дублирование ), перемещены из одного места в другое ( транслокация ) и инвертированы ( инверсия ). Это обычный процесс, который приводит к изменению ДНК примерно на 0,4%. [ необходима цитата ]
Проблема второго случайного процесса в том, что могут возникать генетические ошибки. Из-за процесса делеции и дупликации хромосомы, которые собираются вместе в новой клетке, могут быть короче или длиннее. Результатом этого спонтанного изменения структуры ДНК является так называемое изменение числа копий . Из-за вариации числа копий хромосомы разных размеров могут быть объединены в новую клетку. Если это произойдет во время зачатия, результатом будет первая человеческая клетка с генетической вариацией. Это может быть как положительное, так и отрицательное значение. В положительных случаях этот новый человек будет способен к особым навыкам, которые оцениваются положительно, например, в спорте или науке. В отрицательных случаях вам придется иметь дело с синдромом или тяжелой инвалидностью, как в этом случае синдром делеции 1q21.1. [ необходима цитата ]
В зависимости от мейотического процесса синдром может возникать двумя путями.
- спонтанное отклонение (ситуация «de novo»): две хромосомы объединяются, одна из которых имеет вариацию числа копий в результате процесса мейоза.
- родитель неосознанно является носителем хромосомы с вариацией числа копий и передает ее при зачатии ребенку с различными последствиями для ребенка.
Из-за этой генетической опечатки эмбрион может испытывать проблемы в развитии в течение первых месяцев беременности. Примерно через 20-40 дней после оплодотворения что-то идет не так в строении частей тела и мозга, что приводит к цепной реакции. [7]
Генетика
Структура 1q21.1
Структура 1q21.1 сложна. Область имеет размер примерно 6 Mega базы (Мб) (от 141,5 до 147,9 Mb Mb). В пределах 1q21.1 есть две области, где могут быть обнаружены CNV: проксимальная область или область TAR (от 144,1 до 144,5) и дистальная область (от 144,7 до 145,9). Синдром делеции 1q21.1 обычно обнаруживается в дистальной области, но возможно перекрытие с TAR-областью. 1q21.1 имеет несколько повторений одной и той же структуры (области с одинаковым цветом на картинке имеют равные структуры) Только 25% структуры не дублируются. В последовательности есть несколько пробелов. Дополнительная информация о ДНК-последовательности в этих областях до сих пор отсутствует. Промежутки составляют примерно 700 килобаз. Ожидаются новые гены в пробелах. Поскольку пробелы по-прежнему являются предметом исследования, трудно найти точные начальные и конечные маркеры удаления. Область 1q21.1 - одна из самых сложных для картирования частей генома человека. [ необходима цитата ]
Из-за повторов в 1q21.1 существует большая вероятность неравного кроссинговера во время мейоза . CNVs возникают из -за неаллельной гомологичной рекомбинации, опосредованной низкокопийными повторами (последовательно схожие области). [ необходима цитата ]
Печатать
Обычная делеция ограничивается дистальной областью. Это удаление класса I. [ необходима цитата ]
В некоторых случаях делеция настолько велика, что вовлекается проксимальная область, так называемая делеция II класса. Есть несколько сложных случаев, когда поражаются как проксимальная, так и дистальная области, тогда как область между ними остается нормальной. Есть и нетипичные варианты.
Родственные гены
Гены, связанные с делецией 1q21.1 в дистальной области, - это PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 и NBPF11 . [ необходима цитата ]
Диагностика
Ситуация de novo возникает примерно в 75% случаев. В 25% случаев один из родителей является носителем синдрома, без какого-либо воздействия на родителя. Иногда у взрослых возникают легкие проблемы с синдромом. Чтобы выяснить, есть ли у кого-либо из родителей синдром, необходимо обследовать обоих родителей. В нескольких случаях синдром был идентифицирован у ребенка из-за нарушения развития или другой проблемы, а позже выяснилось, что пострадал и родитель. В семьях, где оба родителя дали отрицательный результат на синдром, шансы на появление второго ребенка с синдромом крайне низки. Если синдром был обнаружен в семье, шансы на появление второго ребенка с синдромом составляют 50%, потому что синдром является аутосомно-доминантным . Влияние синдрома на ребенка невозможно предсказать [ цитата ]
Синдром может быть обнаружен с помощью флуоресцентной гибридизации in situ. Для родителей, у которых есть ребенок с синдромом, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед следующей беременностью.
Управление
Лечение причины: из-за генетической причины лечение причины невозможно. [ необходима цитата ]
Лечение проявлений: обычное лечение офтальмологических, кардиологических и неврологических нарушений; речевая, профессиональная и физиотерапия в зависимости от ситуации; специализированные учебные программы для удовлетворения индивидуальных потребностей; противоэпилептические препараты или антипсихотические препараты по мере необходимости. [ необходима цитата ]
Эпиднадзор: плановая педиатрическая помощь; рутинные оценки развития; мониторинг конкретных выявленных медицинских проблем.
Распространенность
По состоянию на октябрь 2012 года Unique, международная группа и реестр редких хромосомных нарушений, зарегистрировала 64 генетически подтвержденных случая этой делеции во всем мире. [8]
Исследовать
В нескольких регионах мира люди изучают синдром делеции 1q21.1. Синдром впервые выявлен у людей с пороками сердца. Позднее синдром был обнаружен у больных шизофренией. Исследования проводятся на пациентах с симптомом синдрома, чтобы найти больше пациентов с синдромом. [ необходима цитата ]
Между аутизмом и шизофренией может быть связь . Литература показывает, что в ДНК было обнаружено девять участков, где могут быть обнаружены синдромы, связанные с аутизмом или шизофренией, так называемые «горячие точки»: 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 и 21q13.3. В ряде горячих точек наблюдались либо аутизм, либо шизофрения в зависимости от вариации числа копий (CNV) в этом месте. [ необходима цитата ]
Статистические исследования показали, что шизофрения чаще встречается в сочетании с синдромом делеции 1q21.1. С другой стороны, аутизм значительно чаще встречается с синдромом дупликации 1q21.1 . Дальнейшие исследования подтвердили, что вероятность связи между шизофренией и делециями в 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) и дупликациями в 16p11.2 составляет 7,5% или выше. [9] [10]
Общие вариации гена BCL9, который находится в дистальной области, создают риск шизофрении и также могут быть связаны с биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством. [11]
Исследовано 10–12 генов на 1q21.1, которые продуцируют DUF1220- местоположения. DUF1220 неизвестный белок , который активен в нейронах в головном мозге у неокортекса . На основе исследований на обезьянах и других млекопитающих предполагается, что DUF1220 связан с когнитивным развитием (человек: 212 местоположений; шимпанзе: 37 местоположений; обезьяны: 30 местоположений; мышь: 1 местоположение). Похоже, что места расположения DUF1220 на 1q21.1 находятся в областях, которые связаны с размером и развитием мозга. Размер и развитие мозга связаны с аутизмом ( макроцефалия ) и шизофренией ( микроцефалия ). Было высказано предположение, что делеция или дупликация гена, который продуцирует области DUF1220, может вызывать нарушения роста и развития в головном мозге [12].
Другая связь между макроцефалией с дупликациями и микроцефалией с делециями была замечена в исследованиях HYDIN Paralog или HYDIN2. Эта часть 1q21.1 участвует в развитии мозга. Предполагается, что это ген, чувствительный к дозировке. Когда этот ген недоступен в области 1q21.1, это приводит к микроцефалии. HYDIN2 - это недавняя дупликация (обнаруженная только у людей) гена HYDIN, обнаруженного в 16q22.2. [13] Исследования генов CHD1L и PRKAB2 в лимфобластных клетках [14] приводят к выводу, что аномалии возникают при синдроме делеции 1q21.1:
- CHD1L - это фермент, который участвует в распутывании хроматидов и системе репарации ДНК. При синдроме делеции 1q21.1 возникает нарушение, которое приводит к увеличению разрывов ДНК. Роль CHD1L аналогична роли геликазы при синдроме Вернера.
- PRKAB2 участвует в поддержании энергетического уровня клеток. При синдроме делеции 1q21.1 эта функция ослаблена.
GJA5 был идентифицирован как ген, ответственный за фенотипы, наблюдаемые при врожденных пороках сердца на участке 1q21.1. В случае дупликации GJA5 тетралогия Фалло встречается чаще. В случае делеции чаще встречаются другие врожденные пороки сердца, чем тетралогия Фалло. [15]
Рекомендации
- ^ «Обзор: синдром микроделеции 1q21.1» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) . Управление исследований редких заболеваний • Национальные институты здравоохранения США. 8 августа 2011 . Проверено 9 сентября 2013 года .
- ^ Стефанссон Х., Руджеску Д., Чихон С. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Большие рецидивирующие микроделеции, связанные с шизофренией» . Природа . 455 (7210): 232–6. Bibcode : 2008Natur.455..232S . DOI : 10,1038 / природа07229 . PMC 2687075 . PMID 18668039 .
- ^ Международный консорциум по шизофрении (сентябрь 2008 г.). «Редкие хромосомные делеции и дупликации повышают риск шизофрении» . Природа . 455 (7210): 237–41. Bibcode : 2008Natur.455..237S . DOI : 10,1038 / природа07239 . PMC 3912847 . PMID 18668038 .
- ^ а б в Велинов М, Должанская Н (2010). «Псевдоартроз ключицы, аномальная коронарная артерия и дополнительная складка пятого пальца - признаки, о которых ранее не сообщалось, у лиц с микроделециями класса II 1q21.1». Eur J Med Genet . 53 (4): 213–6. DOI : 10.1016 / j.ejmg.2010.05.005 . PMID 20573555 .
- ^ Дискин С.Дж., Хоу С., Глесснер Дж. Т. и др. (2009). «Вариация числа копий 1q21.1, связанная с нейробластомой» . Природа . 459 (7249): 987–991. Bibcode : 2009Natur.459..987D . DOI : 10,1038 / природа08035 . PMC 2755253 . PMID 19536264 .
- ^ Меффорд Х.С., Шарп А.Дж., Бейкер С. и др. (Октябрь 2008 г.). «Рекуррентные перестройки хромосомы 1q21.1 и вариабельные педиатрические фенотипы» . N. Engl. J. Med . 359 (16): 1685–99. DOI : 10.1056 / NEJMoa0805384 . hdl : 2066/71235 . PMC 2703742 . PMID 18784092 .
- ^ А. Плоегер; «На пути к интеграции эволюционной психологии и науки о развитии: новые идеи эволюционной биологии развития»
- ^ «Хромосома 1 - микроделеция 1q21.1» (PDF) . Redchromo.org . Уникальный. 2012. Архивировано из оригинального (PDF) 21 ноября 2010 года . Проверено 9 сентября 2013 года .
- ^ Левинсон Д.Ф., Дуан Дж., О С. и др. (Март 2011 г.). «Варианты числа копий при шизофрении: подтверждение пяти предыдущих результатов и новые доказательства микроделеций 3q29 и дупликаций VIPR2» . Am J Psychiatry . 168 (3): 302–16. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2010.10060876 . PMC 4441324 . PMID 21285140 .
- ^ Икеда М, Алексич Б, Киров Г и др. (Февраль 2010 г.). «Вариация числа копий при шизофрении у населения Японии». Биол. Психиатрия . 67 (3): 283–6. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2009.08.034 . PMID 19880096 . S2CID 26047827 .
- ^ Ли Дж., Чжоу Дж., Джи В. и др. (Март 2011 г.). «Общие варианты гена BCL9, вызывающие риск шизофрении» . Arch. Генеральная психиатрия . 68 (3): 232–40. DOI : 10.1001 / archgenpsychiatry.2011.1 . PMID 21383261 .
- ^ например: Дюма Л., Сикела Дж. М. (2009). «Домены DUF1220, когнитивные заболевания и эволюция человеческого мозга» . Харб Холодного источника. Symp. Quant. Биол . 74 : 375–82. DOI : 10.1101 / sqb.2009.74.025 . PMC 2902282 . PMID 19850849 .
- ^ Доггетт Н.А., Се Дж., Мейнке Л.Дж. и др. (Декабрь 2006 г.). «Межхромосомная дупликация человеческого локуса HYDIN размером 360 т.п.н.». Геномика . 88 (6): 762–71. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2006.07.012 . PMID 16938426 .
- ^ Гарвард C (2011). «Понимание влияния варианта количества копий 1q21.1» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 6 : 54. DOI : 10,1186 / 1750-1172-6-54 . PMC 3180300 . PMID 21824431 .
- ^ Soemedi, R .; и другие. (2011). "DPhenotype-Specific Effect of Chromosome 1q21.1 Surrangements and GJA5 Duplications in 2436 Врожденных порок сердца пациентов и 6760 контролей" . Гм. Мол. Genet . 21 (7): 1513–1520. DOI : 10,1093 / HMG / ddr589 . PMC 3298277 . PMID 22199024 .
дальнейшее чтение
- Генетика умственной отсталости, Каргер. Найт С. (ред.) Глава первая: «Перспектива родителей» содержит описание и фотографии самок с микроделецией 1q21.1.
- Брюне А., Арменгол Л., Хайне Д. и др. (2009). «BAC массив CGH у пациентов с особенностями, подобными велокардиофациальному синдрому, выявляет геномные аберрации в области хромосомы 1q21.1» . BMC Med. Genet . 10 : 144. DOI : 10,1186 / 1471-2350-10-144 . PMC 2805625 . PMID 20030804 .
- Брунетти-Пьерри Н., Берг Дж. С., Скалья Ф., Белмонт Дж., Бачино Калифорния, Саху Т. и др. (2008). «Рецидивирующие реципрокные делеции и дупликации 1q21.1, связанные с микроцефалией или макроцефалией, а также аномалиями развития и поведения» . Нат Жене . 40 (12): 1466–71. DOI : 10.1038 / ng.279 . PMC 2680128 . PMID 19029900 .
- Креспи Б., Стед П., Эллиот М. (2010). "Эволюция здоровья и медицины Коллоквиум Саклера: Сравнительная геномика аутизма и шизофрении" . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (Дополнение 1): 1736–41. Bibcode : 2010PNAS..107.1736C . DOI : 10.1073 / pnas.0906080106 . PMC 2868282 . PMID 19955444 .
Внешние ссылки
- Запись в базе данных DECIPHER для синдрома делеции 1q21.1
- Делеция 1q21.1, Книжная полка GeneReviews NCBI
- Orpha.net
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|