Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 3-метилхолантрена )
Перейти к навигации Перейти к поиску
3-метилхолантрен
3-Me-холантрен химическая структура.svg
Methylcholanthrene.png
Имена
Название ИЮПАК
3-метил-1,2-дигидробензо [j] акантрилен
Другие имена
20-Метилхолантрен
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
Сокращения3-MC
20-MC
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.252 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
  • InChI = 1S / C21H16 / c1-13-6-7-15-12-20-17-5-3-2-4-14 (17) 8-9-18 (20) 19-11-10-16 ( 13) 21 (15) 19 / ч2-9,12Н, 10-11Н2,1Н3 проверитьY
    Ключ: PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • CC1 = C2CCC3 = C2C (= CC4 = C3C = CC5 = CC = CC = C54) C = C1
Характеристики
С 21 Н 16
Молярная масса268,35174 г / моль
ВнешностьБледно-желтое твердое вещество
Плотность1,28 г / куб см при 20 ° C
Температура плавления 180 ° С (356 ° F, 453 К)
Точка кипения 280 ° С (536 ° F, 553 К)
нет, но в ксилоле, толуоле и бензоле
-194 · 10 −6 см 3 / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Метилхолантрен представляет собой полициклический ароматический углеводород с высокой степенью канцерогенности, который образуется в результате сжигания органических соединений при очень высоких температурах [ требуется пояснение ] . Метилхолантрен также известен как 3-метилхолантрен, 20-метилхолантрен или 3-метил-1,2-дигидробензо [j] акантрилен по ИЮПАК. Часто используется краткое обозначение 3-MC или MCA . Это соединение образует бледно-желтые твердые кристаллы при кристаллизации из бензола и эфира. [1] Он имеет температуру плавления около 180 ° C и температуру кипения около 280 ° C при давлении 80 мм рт. [2] Метилхолантрен используется в лабораторных исследованиях химического канцерогенеза. Это алкилированное производное бенз [ а ] антрацена и имеет аналогичный УФ-спектр. Наиболее распространенный изомер - 3-метилхолантрен, хотя метильная группа может встречаться и в других местах.

3-Метилхолантрен, известный канцероген, который накапливается в простате из-за распада холестерина , вовлечен в рак простаты . [ необходимая цитата ] Он «легко производит» первичные саркомы у мышей. [3]

История [ править ]

В 1933 году была опубликована первая статья о метилхолантрене. Здесь они описали синтез соединения. Не много лет спустя стало ясно, что это соединение обладает токсическими свойствами для людей и животных. Поэтому к этому соединению был проявлен большой интерес, и оно часто использовалось в токсикологических исследованиях. Метилхолантрен часто тестируют на мышах и крысах, чтобы получить информацию для разработки лекарств от рака. Из-за влияния соединения на центральную нервную систему сравниваются его реакции и изменение ответа. Также известно, что из-за генетических мутаций соединение вызывает развитие раковых клеток. [4] В 1982 г. появилась последняя статья о синтезе метилхолантрена. Был достигнут выход 93%, поэтому никаких дополнительных корректировок в схему синтеза не вносили.

Синтез [ править ]

1. Синтез метилхолантрена

Первый 3-MC был синтезирован контрольным методом. [5] Позже синтез соединения был улучшен. [6] [7] Синтез 3-MC состоит из нескольких шагов, представленных на рисунке 1; первый шаг - залог успеха синтеза. 4-метилинданон (1) реагирует конденсацией с литиевой солью N, N-диэтил-1-нафтамида (2). При -60 ° C реакция 1 и 2 равномерно давала лактон (3), продукт присоединения карбонила, который подвергался превращению при обработке кислотой. Свободная кислота (4) была получена при восстановительном расщеплении последней цинком и щелочью. Циклизация продукта произошла при обработке ZnCl 2.в ангидриде уксусной кислоты и дали соединение 6-ацетокси-3-MC (5). Восстановление этого продукта йодоводородной кислотой в пропионовой кислоте привело к 3-MC.

Механизм [ править ]

2.Метилхолантреновый механизм

3-МС обладает ингибирующей функцией в диметилнитрозамин деметилазы процесса в печени крыс. Ингибирование может происходить путем вмешательства в конформации деметилазы или путем вмешательства в синтез и / или разложение деметилазы. Эксперименты показали, что Km не изменяется после обработки 3-MC. Это убедительно указывает на то, что 3-MC не влияет на аффинность фермента. Вместо этого инкубация с 3-MC приводит к снижению активности фермента . Эти результаты указывают на ингибирование синтеза деметилазы и / или индукцию деградации деметилазы. Неопубликованные наблюдения Venkatesan, Argus и Arcos предполагают, что подавление синтеза деметилазы наиболее вероятно. [8]

Возможный механизм этой реакции изображен на рисунке (2). 3-MC метаболизируется посредством эпоксидирования , гидролиза и другого эпоксидирования до очень реактивного эпоксида. Эпоксидирование осуществляется ферментом цитохромом Р450 . Второй эпоксид не подвергается немедленному гидролизу, поскольку он локализован рядом с областью отсека, которая защищает эпоксид. Таким образом, метаболит может перемещаться и связываться с ДНК на рисунке (2). Механизм основан на механизме связывания бензо [ a ] пирена с ДНК. Вероятно, это связано с тем, что два полициклических ароматических углеводорода метаболизируются одним и тем же путем. Дезоксигуанозиниспользуется на рисунке, поскольку это основание, по-видимому, связано с бензо [a] пиреном гораздо чаще, чем другие основания. [8] [9]

По-видимому, существует равновесие между 3-MC-свободными и 3-MC связанными. Трудно определить, как происходит формирование равновесия из-за трудностей с радиоактивными измерениями. Предполагается, что доза насыщения составляет около 40 мг 3-MC / кг. [8] [10]

Исследования действия 3-MC на матку крысы показали, что 3-MC действует как антагонист эстрогена. Сексгормон, как и 3-MC, представляет собой полициклический ароматический углеводород. 3-MC и эстроген конкурентно связываются с рецепторами эстрогена, снижая экспрессию эстрогена. [11]

Метаболизм [ править ]

MC метаболизируется микросомами печени крысы в ​​оксигенированные формы, которые алкилируют ДНК. Эти оксигенированные метаболиты связываются с двухцепочечными и одноцепочечными. Эмпирические данные показывают, что MC имеет тенденцию связываться в основном с G-основаниями8. [12] При введении в ткань легких, почек или печени крыс выяснилось, что печень способна обращать обратное связывание MC с ДНК. Ткани легких и почек не способны на это, что может объяснить, почему MC более канцерогены для легких и почек, чем для печени. Чтобы быть канцерогенным, метаболит MC должен быть ковалентно связан с ДНК. Следовательно, MC необходимо насыщать кислородом, чтобы он стал канцерогенным. [9] [10]Введенный МК не удаляется от места инъекции. В организме крысы период полураспада MC составляет около 4 недель. Через 8 недель 80% MC метаболизируется в водорастворимые метаболиты. MC и его метаболиты в основном выводятся из организма с калом (в девять раз больше с мочой). Сообщается, что через три месяца после инъекции MC у 85% крыс есть опухоли. 82% опухолей - это веретено-клеточная саркома. [12]

Эффективность [ править ]

Метилхолантрен часто используется для индуцирования опухолей у грызунов для исследований канцерогенеза и мутагенеза. В исследовании 1991 г. предраковые и раковые поражения легких были вызваны у крыс Wistar одной внутрибронхиальной инъекцией 3-MC. Через 30 дней атипичная гиперплазия бронхиолярного эпителия, аденоидная гиперплазия или аденомы и плоскоклеточный рак наблюдались у 15 (88,2%), 12 (70,6%) и 3 (17,7%) из 17 крыс соответственно. Через 60 дней заболеваемость составила 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) и 7/18 (38,9%). Все предраковые поражения и карциномы показали положительную экспрессию гамма-глутамилтранспептидазы (GGT). [13] Jin et al. (2013) обнаружили, что клеточный окислительно-восстановительный баланс изменяется при остром воздействии 3-MC. Это заставляет ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (Nrf2) -регулируемый ответный путь вызывать антиоксидантные ответы. [14]

Токсичность [ править ]

3-MC является лигандом арилуглеводородного рецептора (AhR), который стимулирует транскрипцию, направляемую элементами ксенобиотического ответа. Лиганды AhR могут индуцировать образование комплекса рецептора AhR-эстроген (ER). Было обнаружено, что 3-MC вызывает эстрогенную активность посредством этого механизма и путем стимуляции экспрессии некоторых эндогенных генов-мишеней ER. [15] 3-MC может вызывать раздражение дыхательных путей, раздражение кожи или раздражение глаз. [16]

Воздействие на животных [ править ]

Воздействие на человека [ править ]

3-MC является мутагеном для клеток человека. Curren et al. (1978) были первыми, кто сообщил об успешно индуцированных мутациях в клетках человека с помощью 3-MC. Считается, что эпителиальные клетки кожи метаболизируют соединение до мутагенных продуктов. [17] Способность метаболизировать мутагены может выражать генетически регулируемые различия внутри таких видов, как человек или мышь, в результате чего химические вещества окружающей среды проявляют другой уровень мутагенности и канцерогенности для конкретных людей. [18]

Исследования токсичности, не связанные с человеком [ править ]

Введение 3-MC беременным мышам приводит к образованию опухолей легких у потомства. Miller et al. (1990) сравнили эффекты воздействия 3-MC на плод и взрослого как на индукцию активности арилгидроксилазы (AHH) в легких, так и на зависимость онкогенеза легких от генотипа Ah. Однократная внутрибрюшинная инъекция (в индуцируемых супернатантах легких плода) 100 мг / кг 3-MC матерям привела к максимальной 50-кратной индукции активности AHH к 8 часам, которая сохранялась в течение 48 часов. Те же инъекции взрослым мышам F1 показали только 4-7-кратное увеличение активности AHH в легких по сравнению с коэффициентом индукции большого плода. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «3-метилхолантрен» .
  2. ^ Лида, DR (2007). "Справочник по химии и физике, 88-е издание". п. 173.
  3. ^ Дональд С. Малинс; Кэти М. Андерсон; Наоми К. Гилман; Вирджиния М. Грин; Эдвард А. Баркер; Карл Эрик Хеллстрём (2004). «Развитие фенотипа ДНК рака до образования опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (29): 10721–10725. DOI : 10.1073 / pnas.0403888101 . JSTOR 3372726 . PMC 490001 . PMID 15249662 .   
  4. ^ Duran-Reynals, ML; Стэнли, Б. (1961-12-15). «Кожная инфекция осповакцины и метилхолантрен у мышей, получавших кортизон». Наука . 134 (3494): 1984–1985. DOI : 10.1126 / science.134.3494.1984 . PMID 13888610 . 
  5. ↑ JW Cook & GAD Haslewood (1934). «Синтез 5: 6-диметил-1: 2-бензантрахинона, продукта распада дезоксихолевой кислоты». Журнал химического общества . п. 428.
  6. ^ Джейкобс, SA; Харви, Р.Г. (1981). «Синтез 3-метилхолантрена». Буквы тетраэдра . 22 . С. 1093–1096.
  7. ^ Харви, RG; Cortez, C .; Джейкобс, С.А. (1982). «Синтез полициклических ароматических углеводородов с помощью нового метода аннелирования». Журнал органической химии . 47 (11). С. 2120–2125.
  8. ^ a b c Венкатесан, Натараджан; Аргус, Мэри Ф .; Аркос, Джозеф К. (1970). «Механизм 3-метилхолантрен-индуцированного ингибирования диметилнитрозаминдеметилазы в печени крысы» . Исследования рака . 30 (10): 2556–2562. PMID 5474178 . 
  9. ^ a b Истман, Алан; Суитнем, Джон; Бресник, Эдвард (1978). «Сравнение связывания полициклических углеводородов с ДНК in vivo и in vitro». Химико-биологические взаимодействия . 23 (3): 345–353. DOI : 10.1016 / 0009-2797 (78) 90095-9 . PMID 719814 . 
  10. ^ a b Lasnitzki, I .; Бард, Д.Р .; Франклин, HR (1975). «Поглощение и метаболизм 3-метилхолантрена в органной культуре» . Британский журнал рака . 32 (2): 219–229. DOI : 10.1038 / bjc.1975.152 . PMC 2024855 . PMID 1240005 .  
  11. ^ Шин, YY; Ким, СС; Юн, ХК (1993). «Влияние 3-метилхолантрена на матку крысы: рост матки и механизм действия 3-метилхолантрена». Архив фармакологических исследований . 16 (4): 276. DOI : 10.1007 / bf02977516 .
  12. ^ a b Dauben, William G .; Маби, Доротея (1951). «Исследование метаболизма 20-метилхолантрена» . Исследования рака . 11 (3): 216–220. PMID 14821965 . 
  13. ^ Он, Р. (1991). «Предраковые и раковые поражения и их экспрессия гамма-глутамилтранспептидазы в индуцированном 3-метилхолантреном канцерогенезе легких у крыс». Чжунго И Сюэ Кэ Сюэ Юань Сюэ Бао . 13 : 343.
  14. ^ Jin Y .; МВт; Lin X .; Pan X .; Ye Y .; Сюй М; Фу З. (2013). «Острое воздействие 3-метилхолантрена вызывает окислительный стресс печени через активацию сигнального пути Nrf2 / ARE у мышей». Экологическая токсикология . 29 (12): 1399. DOI : 10.1002 / tox.21870 .
  15. ^ Шипли, JM; Ваксман, ди-джей (2006). «Арилуглеводородная рецептор-независимая активация эстроген-зависимой транскрипции с помощью 3-метилхолантрена». Токсикология и прикладная фармакология . 213 (2): 87. DOI : 10.1016 / j.taap.2005.09.011 .
  16. ^ "ТОКСНЕТ" . Национальная медицинская библиотека США.
  17. ^ Curren, RD; Гомер, CJ; Цена, ПДж; Фриман, AE (1978). «Мутагенез клеток человека 3-метилхолантреном». Мутационные исследования . 60 : 109. DOI : 10,1016 / 0027-5107 (79) 90214-8 .
  18. ^ Хаттон, JJ; Meier, J .; Хакни, К. (1978). «Сравнение in vitro мутагенности и метаболизма диметилнитрозамина и бензо [а] пирена в тканях от инбредных мышей, получавших фенобарбитал, 3-метилхолантрен или полихлорированные бифенилы». Мутационные исследования . 60 : 90. DOI : 10,1016 / 0165-1218 (79) 90010-7 .
  19. ^ Миллер, MS; Джонс, AB; Парк, СС; Андерсон, LM (1990). «Образование опухолей легких, инициированных 3-метилхолантреном, коррелирует с индукцией цитохрома P450IA1 канцерогеном у плода, но не у взрослых мышей» . Токсикология и прикладная фармакология . 104 (2): 235. DOI : 10.1016 / 0041-008x (90) 90298-9 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Национальный реестр загрязнителей - Информационный бюллетень о полициклических ароматических углеводородах