4-Аминобифенил ( 4-APB ) представляет собой органическое соединение с формулой C 6 H 5 C 6 H 4 NH 2 . Это аминное производное бифенила . Это бесцветное твердое вещество, хотя старые образцы могут казаться окрашенными. 4-Аминобифенил обычно использовался в прошлом в качестве антиоксиданта каучука и промежуточного продукта для красителей. [5] Воздействие этого арило - амин может произойти в результате контакта с химическими красителями и от вдыхания сигаретного дыма. [6] Исследования показали, что 4-аминобифенил ответственен за рак мочевого пузыря.у людей и собак, повреждая ДНК. [7] Из-за его канцерогенных эффектов коммерческое производство 4-аминобифенила в США прекратилось в 1950-х годах. [8]
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название IUPAC [1,1'-Бифенил] -4-амин | |
Другие названия | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
ECHA InfoCard | 100,001,980 |
Номер ЕС |
|
КЕГГ | |
PubChem CID | |
Номер RTECS |
|
UNII | |
Номер ООН | 3077 |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
C 12 H 11 N | |
Молярная масса | 169,227 г · моль -1 |
Появление | Белое твердое вещество |
Запах | fFloral [1] |
Плотность | 1,16 г / см 3 [2] |
Температура плавления | От 52 до 54 ° C (от 126 до 129 ° F, от 325 до 327 K) [2] |
Точка кипения | 302 ° С (576 ° F, 575 К) [2] |
Растворимость в воде | Слабо растворим в холодной воде, растворим в горячей воде [3] |
Давление газа | 20 мбар (191 ° C) [2] |
Кислотность (p K a ) | 4,35 (конъюгированная кислота; 18 ° C, H 2 O) [4] |
Опасности | |
Основные опасности | потенциальный профессиональный канцероген [1] |
NFPA 704 (огненный алмаз) | 2 1 0 |
точка возгорания | 147 ° С (297 ° F, 420 К) |
самовоспламенения температуру | 450 ° С (842 ° F, 723 К) |
NIOSH (пределы воздействия на здоровье в США): | |
REL (рекомендуется) | канцероген [1] |
IDLH (Непосредственная опасность) | ND [1] |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Синтез и реакционная способность
Как и в других анилиновых производных, 4-аминобифенил слабо основным . Его получают восстановлением 4-нитробифенила, который вместе с 2-нитропроизводными получают нитрованием бифенила. [9] Другая реакция синтеза 4-аминобифенила может быть проведена с использованием 4-азидобифенила. Это может быть сделано путем взаимодействия 4-азидобифенила с тетраиодидом дифосфора (P 2 I 4 ), который может разорвать связь азот-азот. Эта реакция проводится в бензоле, а позже добавляется вода, чтобы способствовать образованию амина.
Механизм действия
Общий механизм
4-Аминобифенил вызывает повреждение ДНК, которое, как считается, опосредуется образованием аддуктов ДНК . В этом процессе 4-аминобифенил окисляется в печени с образованием N- гидроксипроизводного (4-аминобифенил- (NHOH)) изоферментом цитохрома P450 . Конечными продуктами этого метаболизма являются ионы арилнитрения , которые образуют аддукты ДНК. [10] Во время этого процесса также могут образовываться активные формы кислорода, что приводит к окислительному повреждению ДНК, которое также может играть роль в канцерогенезе. (N-гидроксипроизводное вызывает окислительное повреждение ДНК, резко усиленное NADH, что приводит к окислению 4-аминобифенила до гидронитроксидного радикала ). [10] Линейная корреляция была обнаружена между уровнями аддуктов и возникновением опухолей печени у самок мышей путем сравнения аддуктов ДНК и туморогенеза .
4-ABP, приводящий к мутации в гене p53
Одним из механизмов, посредством которого 4-ABP вызывает рак мочевого пузыря, является мутация гена p53 , которая наблюдается в 30–60% случаев рака мочевого пузыря. Ген p53 кодирует белки-супрессоры опухолей p53. Мутация в этом гене может привести к образованию опухолей . Известно пять горячих точек p53 при раке мочевого пузыря. Это три сайта CpG, которые являются общими «горячими точками» в нескольких раковых опухолях человека, которые находятся на кодонах 175, 248 и 273. Два других кодона - 280 и 285 - не имеют сайтов CpG. Эти сайты являются уникальными очагами мутаций при раке мочевого пузыря и других видах рака мочевыводящих путей, химический состав которых еще полностью не изучен. [11]
Процесс метаболизма у человека
Цитохром P450 1A2 окисляет 4-аминобифенил до N- гидрокси-4-аминобифенила. Последние после O- ацетилирования могут образовывать аддукты ДНК. Реакции O- ацетилирования катализируются NAT, N-ацетилтрансферазой ; и ферменты UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). [12] Два разных фермента могут катализировать эту реакцию, NAT1 и NAT2 . Эти ферменты могут также N- ацетилировать 4-аминобифенил. N- Ацетилированные продукты трудно окисляются, поэтому ацетилирование считается этапом детоксикации ароматических аминов. [ необходима цитата ]
Глюкуронизация также представляет собой основной путь метаболизма канцерогенных ароматических аминов. Определенный человеческий UGT катализирует образование N - глюкуронида 4-аминобифенила. Глюкуронизация приводит к инактивации и экскреции, поэтому N-глюкуронизация также конкурирует с N-окислением. Предполагается, что 4-аминобифенил инициирует рак мочевого пузыря по механизму, включающему N-окисление в печени и последующее N-глюкуронирование. Считается, что конъюгат N-гидроксиариламина с N-глюкуронидом выводится из печени и накапливается в просвете мочевого пузыря . N-глюкурониды 4-аминобифенила и N-гидрокси-4-аминобифенила могут гидролизоваться кислой мочой до соответствующих ариламинов, они, в свою очередь, могут проникать в эпителий мочевого пузыря и подвергаться дальнейшему метаболизму путем пероксидации и / или O-ацетилирования с образованием аддуктов ДНК. . [12]
Токсичность
Человеческая токсичность
При нагревании до разложения от этого соединения образуются токсичные пары. [13] Чрезмерное вдыхание 4-аминобифенила может вызвать острую токсичность, такую как головная боль, летаргия , цианоз и жжение, главным образом в мочевыводящих путях. [14]
4-Аминобифенил является канцерогеном для человека, особенно в тканях мочевыделительной системы, т. Е. Мочевом пузыре, мочеточнике и почечной лоханке. В одном исследовании из 171 рабочего на заводе по производству 4-аминобифенила у 11% развились опухоли мочевого пузыря. [13] Опухоли появлялись у субъектов, которые подвергались воздействию 4-аминобифенила в течение периода от 1,5 до 19 лет. Соединение может метаболизироваться человеком, причем продукт может образовывать аддукты с ДНК в слизистой оболочке уротелия человека и тканях опухоли мочевого пузыря. Было обнаружено, что уровни этих аддуктов у курильщиков светлого и черного табака пропорциональны риску рака мочевого пузыря. [13]
Токсичность для животных
LD 50 (собаки, перорально) составляет 25 мг / кг. [15] Оральная LD 50 для крыс составляет 500 мг / кг веса тела, а для кроликов - 690 мг / кг веса тела. [16] Повторное пероральное введение 25% раствора 4-аминобифенила в оливковом масле приводило кроликов к потере веса, анемии , уменьшению количества лимфоцитов , увеличению количества гранулоцитов или палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов и к выраженной гематурии или гемоглобинурии . [14]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h Карманное руководство NIOSH по химическим опасностям. «# 0025» . Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
- ^ a b c d Запись CAS RN 92-67-1 в базе данных веществ GESTIS Института безопасности и гигиены труда , доступ 8 апреля 2009 г.
- ^ Люди, Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска (2010 г.). Некоторые ароматические амины, органические красители и сопутствующие воздействия . Международное агентство по изучению рака.
- ^ Хейнс, Уильям М., изд. (2016). CRC Справочник по химии и физике (97-е изд.). CRC Press . С. 5–88. ISBN 978-1498754286.
- ^ Люди, Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска (2012 г.). 4-АМИНОБИФЕНИЛ . Международное агентство по изучению рака.
- ^ Радомский, JL (1979). «Первичные ароматические амины: их биологические свойства и взаимосвязь между структурой и активностью». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 19 : 129–157. DOI : 10.1146 / annurev.pa.19.040179.001021 . PMID 378100 .
- ^ Бабу, SR (1996). «Глюкуронидные конъюгаты + аминобифенил и его гидроксиметаболиты». Биохимическая фармакология . 51 (12): 1679–1685. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (96) 00165-7 . PMID 8687483 .
- ^ Косс, LG (1969). «Дальнейшие цитологические и гистологические исследования повреждений мочевого пузыря у рабочих, подвергшихся воздействию пара-аминодифенила: отчет о ходе работы». Журнал Национального института рака . 43 (1): 233–243. DOI : 10.1002 / ijc.21173 . PMID 15880493 .
- ^ Белл, Фрэнк; Кени-он, Джозеф; Робинсон, PH (1926). «Дифенильный ряд. I. Миграционные реакции». Журнал химического общества . 129 : 1239–47. DOI : 10.1039 / JR9262901239 .
- ^ а б Мурата, Марико (2001). «Механизм окислительного повреждения ДНК, вызванного канцерогенным 4-аминобифенилом». Свободная радикальная биология и медицина . 30 (7): 765–773. DOI : 10.1016 / S0891-5849 (01) 00463-4 . PMID 11275476 .
- ^ Фэн, З. (01.10.2002). «4-Аминобифенил является основным этиологическим агентом рака мочевого пузыря человека: данные из его спектра связывания ДНК в гене p53 человека» . Канцерогенез . 23 (10): 1721–1727. DOI : 10.1093 / carcin / 23.10.1721 . ISSN 0143-3334 . PMID 12376482 .
- ^ а б Бабу, SR; Лакшми, ВМ; Huang, GP; Зензер, ТВ; Дэвис, BB (1996-06-28). «Глюкуронидные конъюгаты 4-аминобифенила и его N-гидроксиметаболитов. Стабильность pH и синтез печенью человека и собаки». Биохимическая фармакология . 51 (12): 1679–1685. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (96) 00165-7 . ISSN 0006-2952 . PMID 8687483 .
- ^ а б в «4 ‑ аминобифенил» (PDF) . Проверено 14 марта 2018 .
- ^ а б MAK ‐ Сборник по охране труда: годовые пороговые значения и классификации для рабочих мест, 1 .
- ^ «4-Бифениламин» . Проверено 21 марта 2018 .
- ^ Тао, Чен (2005). «4-аминобифенил индуцирует аддукты ДНК печени как у новорожденных, так и у взрослых мышей, но вызывает мутации печени только у новорожденных мышей». Международный журнал рака . 117 (2): 182–187. DOI : 10.1002 / ijc.21173 . PMID 15880493 .