Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
4-аминопиридин
4-аминопиридин.svg
4-аминопиридин sample.jpg
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Пиридин-4-амин
Другие имена
4-пиридинамин
4-пиридиламин
фампридин ( МНН )
далфампридин ( USAN )
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.007.262 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSH4-аминопиридин
UNII
  • InChI = 1S / C5H6N2 / c6-5-1-3-7-4-2-5 / h1-4H, (H2,6,7) проверитьY
    Ключ: NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C5H6N2 / c6-5-1-3-7-4-2-5 / h1-4H, (H2,6,7)
    Ключ: NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYAH
  • n1ccc (N) cc1
Характеристики
C 5 H 6 N 2
Молярная масса94,1146 г / моль
Внешностьбесцветное твердое вещество
Температура плавления От 155 до 158 ° C (от 311 до 316 ° F, от 428 до 431 K)
Точка кипения 273 ° С (523 ° F, 546 К)
полярные органические растворители
Фармакология
N07XX07 ( ВОЗ )
Данные лицензии
Пути администрирования
Устный
Фармакокинетика :
Биодоступность
96%
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [1]
  • США : только ℞ [2]
  • ЕС : только рецепты [3]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
4-аминопиридин

4-Аминопиридин ( 4-АР , фампридин , далфампридин ) представляет собой органическое соединение с химической формулой C 5 H 4 N – NH 2 . Молекула является одним из трех изомерных аминов в пиридине . Он используется в качестве инструмента исследования для характеристики подтипов калиевого канала . Он также используется в качестве лекарственного средства , чтобы справиться с некоторыми из симптомов рассеянного склероза , [5] [6]и показан для симптоматического улучшения ходьбы у взрослых с несколькими вариантами заболевания. [7] В 2008 году он проходил клинические испытания фазы III , [8] и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило это соединение 22 января 2010 года. [9] Фампридин также продается как Ampyra (произносится как « ам- PEER-ах, "согласно веб-сайту производителя) в Соединенных Штатах компанией Acorda Therapeutics [9] [10] и как Fampyra в Европейском Союзе, Канаде и Австралии. В Канаде лекарство было одобрено для использования Министерством здравоохранения Канады.с 10 февраля 2012 г. [11]

Производство [ править ]

4-Аминопиридин получают декарбонилированием пиридин-4-карбоксамида с использованием гипохлорита натрия через перегруппировку Хофмана . Пиридинкарбоксамид образуется из соответствующего нитрила , который, в свою очередь, получается аммоксидированием 4-метилпиридина . [12]

Приложения [ править ]

В лабораторных условиях 4-AP является полезным фармакологическим инструментом для изучения различной проводимости калия в физиологии и биофизике. [ необходима цитата ] Это относительно селективный блокатор членов семейства Kv1 ( Shaker , KCNA) потенциал-активируемых K + каналов. Однако было показано, что 4-AP потенцирует токи управляемых напряжением каналов Ca 2+ независимо от воздействия на активируемые напряжением каналы K +. [13]

Судорожная активность [ править ]

4-Аминопиридин является сильнодействующим судорожным средством и используется для создания припадков на животных моделях для оценки противосудорожных агентов. [14]

Пестицид для позвоночных [ править ]

4-Аминопиридин также используется под торговым названием Avitrol в виде 0,5% или 1% приманки для борьбы с птицами . В зависимости от дозировки вызывает судороги и, нечасто, смерть. [15] Производитель говорит, что правильная доза должна вызвать эпилептические судороги, которые заставят отравленных птиц издавать сигналы бедствия, в результате чего стадо покидает место происшествия; если доза была сублетальной, птицы выздоравливают через 4 или более часов без длительного вредного воздействия. [16] Количество наживки должно быть ограничено, чтобы было отравлено относительно небольшое количество птиц, чтобы отпугнуть оставшуюся часть стада с минимальной смертностью. Смертельная доза обычно приводит к смерти в течение часа. [16] Использование 4-аминопиридина для борьбы с птицами подверглось критике со стороныГуманное общество Соединенных Штатов . [17]

Медицинское использование [ править ]

Фампридин
Клинические данные
Торговые наименованияАмпира, Фампира и др.
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa611005
Данные лицензии
  • US  DailyMed :  далфампридин
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • 1,4-дигидропиридин-4-имин
DrugBank
  • DB06637
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID0023870
ECHA InfoCard100.007.262

Фампридин клинически применялся при миастеническом синдроме Ламберта-Итона и рассеянном склерозе . Он действует, блокируя потенциал-управляемые калиевые каналы, продлевая потенциалы действия и тем самым увеличивая высвобождение нейромедиаторов в нервно-мышечном соединении . [18] Было показано, что препарат отменяет токсичность сакситоксина и тетродотоксина в экспериментах на тканях и на животных. [19] [20] [21] [22] При передозировке блокатора входа кальция у человека 4-аминопиридин может очень эффективно увеличивать цитозольную концентрацию Ca2 + независимо от кальциевых каналов. [19]

Рассеянный склероз [ править ]

Было показано, что фампридин улучшает зрительную функцию и двигательные навыки и снимает усталость у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Однако действие препарата строго установлено только на способность ходить. [23] Общие побочные эффекты включают головокружение, нервозность и тошноту, а частота побочных эффектов во всех исследованиях составила менее 5%. [24] [3]

4-AP действует как блокатор калиевых каналов. Сильные калиевые токи уменьшают продолжительность и амплитуду потенциала действия, что увеличивает вероятность нарушения проводимости - хорошо задокументированная характеристика демиелинизированных аксонов. Блокада калиевых каналов увеличивает распространение потенциала действия аксонов и повышает вероятность высвобождения синаптических пузырьков. Исследование показало, что 4-AP является мощным активатором кальциевых каналов и может улучшить синаптическую и нервно-мышечную функцию, напрямую воздействуя на бета-субъединицу кальциевых каналов. [25]

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших 4-AP, уровень ответа составлял от 29,5% до 80%. Долгосрочное исследование (32 месяца) показало, что 80-90% пациентов, которые первоначально ответили на 4-AP, показали долгосрочное улучшение. Несмотря на улучшение симптомов, 4-AP не препятствует прогрессированию рассеянного склероза. Другое исследование, проведенное в Бразилии, показало, что лечение на основе фампридина считалось эффективным у 70% пациентов. [26]

Травма спинного мозга [ править ]

Пациенты с травмой спинного мозга также заметили улучшение при терапии 4-AP. Эти улучшения включают сенсорную, двигательную и легочную функцию с уменьшением спастичности и боли. [27]

Отравление тетродотоксином [ править ]

Клинические исследования показали, что 4-AP способен обратить вспять эффекты отравления тетродотоксином у животных, однако его эффективность в качестве антидота у людей еще не определена. [19] [20] [21]

Передозировка [ править ]

Сообщения о случаях показали , что передозировка с 4-AP может привести к парестезии , судороги , [28] и фибрилляция предсердий . [29]

Противопоказания [ править ]

4-аминопиридин выводится почками. 4-АП не следует назначать людям с серьезным заболеванием почек (например, острым почечным или запущенным хроническим заболеванием почек ) из-за более высокого риска судорог при повышенных уровнях 4-АП в крови.

Брендинг [ править ]

Изначально Acorda Therapeutics планировала, что препарат будет называться Amaya , однако название было изменено на Ampyra, чтобы избежать возможной путаницы с другими продаваемыми на рынке фармацевтическими препаратами. [30]

Четыре патента Acorda, относящиеся к Ampyra, были признаны недействительными в 2017 году Окружным судом США по округу Делавэр, а срок действия пятого патента истек в 2018 году. [31] С тех пор для рынка США были разработаны альтернативные генерики. [32]

Препарат продается компанией Biogen Idec в Канаде как Fampyra [33] и как Dalstep в Индии компанией Sun Pharma . [34]

Исследование [ править ]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Дальфампридин завершил Фазу II клинических испытаний болезни Паркинсона в июле 2014 года. [35] [ требуется обновление ]

См. Также [ править ]

  • 4-Диметиламинопиридин , популярный лабораторный реагент, получают непосредственно из пиридина, а не путем метилирования этого соединения. [12]
  • Пиридин
  • 4-Пиридилникотинамид , используемый в качестве лиганда в координационной химии, получают реакцией этого соединения с никотиноилхлоридом. [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Таблетки с пролонгированным высвобождением 10 мг Fampyra - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 15 августа 2018 . Проверено 24 августа 2020 .
  2. ^ "Ампирадальфампридин таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного высвобождения" . DailyMed . 20 декабря 2019 . Проверено 24 августа 2020 .
  3. ^ a b "Fampyra EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 24 августа 2020 .
  4. ^ «Дальфампридин (Ампира) Использование во время беременности» . Drugs.com . 22 июня 2020 . Проверено 24 августа 2020 .
  5. ^ Солари А, Uitdehaag В, Г Джулиани, Пуччи Е, Таус С (2002). Солари А (ред.). «Аминопиридины для симптоматического лечения рассеянного склероза» . Кокрановская база данных Syst Rev (4): CD001330. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001330 . PMC 7047571 . PMID 12804404 .  
  6. ^ Korenke AR, Rivey MP, Allington DR (октябрь 2008). «Фампридин с замедленным высвобождением для симптоматического лечения рассеянного склероза». Энн Фармакотер . 42 (10): 1458–65. DOI : 10.1345 / aph.1L028 . PMID 18780812 . S2CID 207263182 .  
  7. ^ «Новые препараты: фампридин» . Австралийский врач-консультант (34): 119–123. Август 2011. Архивировано из оригинала на 2012-02-27.
  8. ^ "Клиническая разработка и производство продуктов Acorda" . Acorda .
  9. ^ a b «FDA одобряет использование ампира для улучшения ходьбы у взрослых с рассеянным склерозом» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). Архивировано из оригинала на 12 января 2017 года.
  10. ^ "Ампира" . Национальное общество рассеянного склероза .
  11. ^ «Уведомление о решении для FAMPYRA» . hc-sc.gc.ca . Архивировано из оригинала на 2012-05-02 . Проверено 21 апреля 2012 .
  12. ^ a b Шинкичи Симидзу, Нанао Ватанабэ, Тошиаки Катаока, Такаюки Сёдзи, Нобуюки Абэ, Синджи Моришита, Хисао Ичимура «Пиридин и производные пиридина» в «Энциклопедии промышленной химии Ульмана» 2007 г .; Джон Вили и сыновья: Нью-Йорк.
  13. ^ Ву, Цзы-Чжэнь; Ли, Де-Пей; Чен, Шао-Жуй; Пан, Хуэй-Линь (25 декабря 2009 г.). «Аминопиридины усиливают синаптическую и нервно-мышечную передачу путем нацеливания на активируемую напряжением β-субъединицу кальциевого канала» . Журнал биологической химии . 284 (52): 36453–36461. DOI : 10.1074 / jbc.M109.075523 . PMC 2794761 . PMID 19850918 .  
  14. ^ Yamaguchi S, Rogawski MA (1992). «Влияние противосудорожных препаратов на судороги, вызванные 4-аминопиридином у мышей». Epilepsy Res . 11 (1): 9–16. DOI : 10.1016 / 0920-1211 (92) 90016-м . PMID 1563341 . S2CID 5772125 .  
  15. ^ Решение EPA о перерегистрации для 4-аминопиридина, стр.23, 27 сентября 2007 г.
  16. ^ a b "Что такое Авитрол?" . Avitrol Corporation, Талса, Оклахома, США . Проверено 15 августа 2012 года .
  17. ^ Брастед, Мэгги (13 мая 2008). «Ядовитое решение: проблема Авитрола» . Гуманное общество Соединенных Штатов . Архивировано из оригинала 25 декабря 2008 года . Проверено 23 декабря 2008 года . Проверено 23 декабря, 2008.
  18. ^ Судья S, Бевер C (2006). «Блокаторы калиевых каналов при рассеянном склерозе: нейрональные Kv-каналы и эффекты симптоматического лечения». Pharmacol. Ther . 111 (1): 224–59. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.10.006 . PMID 16472864 . 
  19. ^ a b c van der Voort, PH; Wilffert, B; van Roon, EN; Угес, Д.Р. (2016). «4-Аминопиридин как спасительное средство при интоксикации антагонистом кальциевых каналов» . Нет. J. Med . 74 (6): 276. PMID 27571731 . 
  20. ^ а б Чанг, ФК; Сприггс, DL; Benton, BJ; Keller, SA; Capacio, BR (1997). «4-аминопиридин обращает вспять вызванную сакситоксином (STX) и тетродотоксином (TTX) кардиореспираторную депрессию у морских свинок, подвергшихся хроническому механическому лечению». Фундаментальная и прикладная токсикология . 38 (1): 75–88. DOI : 10.1006 / faat.1997.2328 . PMID 9268607 . 
  21. ^ a b Chen, H .; Lin, C .; Ван, Т. (1996). «Влияние 4-аминопиридина на интоксикацию сакситоксином». Токсикология и прикладная фармакология . 141 (1): 44–48. DOI : 10,1006 / taap.1996.0258 . PMID 8917674 . 
  22. ^ Отравления осьминога на eMedicine.com
  23. ↑ Валет, Максим; Куойлин, Мелани; Лежен, Тьерри; Стокарт, Гаэтан; Ван Пеш, Винсент; Эль Санкари, Сурая; Детремблер, Кристина; Варлоп, Тибо (14 октября 2019 г.). «Эффекты фампридина у людей с рассеянным склерозом: систематический обзор и метаанализ». Препараты ЦНС . 33 (11): 1087–1099. DOI : 10.1007 / s40263-019-00671-х . PMID 31612418 . S2CID 204543081 .  
  24. ^ Fampyra: EPAR - Информация о продукте (PDF) , Лондон: Европейское агентство по лекарственным средствам, 1 июня 2017 г. , данные получены 11 февраля 2018 г.
  25. ^ Ву, ZZ; Ли, Д.П .; Чен, SR; Пан, HL (2009). «Аминопиридины усиливают синаптическую и нервно-мышечную передачу путем нацеливания на активируемую напряжением β-субъединицу кальциевого канала» . Журнал биологической химии . 284 (52): 36453–61. DOI : 10.1074 / jbc.M109.075523 . PMC 2794761 . PMID 19850918 .  
  26. ^ «Реальный опыт применения фампридина (Фампира) для пациентов с рассеянным склерозом и нарушениями походки». Нейрореабилитация . 1 августа 2016 г.
  27. ^ Вандименовой HA, Полман СН, Koetsier JC, Ван Loenen переменного тока, Наута JJ, Бертельсман FW (1993). «4-аминопиридин у пациентов с рассеянным склерозом: дозировка и уровень в сыворотке, связанные с эффективностью и безопасностью». Клиническая нейрофармакология . 16 (3): 195–204. DOI : 10.1097 / 00002826-199306000-00002 . PMID 8504436 . 
  28. Перейти ↑ Pickett T, Enns R (1996). «Атипичная картина передозировки 4-аминопиридина». Летопись неотложной медицины . 27 (3): 382–5. DOI : 10.1016 / S0196-0644 (96) 70277-9 . PMID 8599505 . 
  29. Перейти ↑ Johnson N, Morgan M (2006). «Необычный случай токсичности 4-аминопиридина». Журнал неотложной медицины . 30 (2): 175–7. DOI : 10.1016 / j.jemermed.2005.04.020 . PMID 16567254 . 
  30. ↑ Джеффри, Сьюзен (22 января 2010 г.). «FDA одобрило использование далфампридина для улучшения ходьбы при рассеянном склерозе» . Medscape .
  31. ^ «Суды США признают недействительными патенты Dalfampridine» . Acorda .
  32. ↑ House, Douglas W. (7 октября 2019 г.). «Верховный суд отказывается рассматривать апелляцию Acorda на неблагоприятное решение по патенту Ampyra» . В поисках альфы . Проверено 8 октября 2019 .
  33. ^ "Монография по наркотикам Фампира" (PDF) . База данных по лекарственным препаратам Министерства здравоохранения Канады . Biogen Idec Canada Inc. 26 ноября 2014 . Проверено 10 октября 2017 года .
  34. ^ "Регистрационные данные Dalstep 10mg" . Registrationwala .
  35. ^ «Рандомизированное испытание для оценки ампира на предмет ухудшения походки при болезни Паркинсона - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
  36. ^ Гарднер, TS; Wenis, E .; Ли, Дж. (1954). «Синтез соединений для химиотерапии туберкулеза. IV. Амидная функция». Журнал органической химии . 19 (5): 753. DOI : 10.1021 / jo01370a009 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Дальфампридин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.