Алкилирующие противоопухолевый агент представляет собой алкилирующий агент используется в лечении рака , который присоединяет алкильную группу , (С п Н 2n + 1 ) в ДНК . [1]
Алкильная группа присоединена к гуаниновому основанию ДНК у 7-го атома азота пуринового кольца.
Поскольку раковые клетки, как правило, размножаются быстрее и с меньшим количеством исправлений ошибок, чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, например к алкилированию. Алкилирующие агенты используются для лечения нескольких видов рака. Однако они также токсичны для нормальных клеток ( цитотоксичны ), особенно для клеток, которые часто делятся , например , клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга, яичек и яичников, что может вызвать потерю фертильности. Большинство алкилирующих агентов также являются канцерогенными . Терапия гипертермии особенно эффективна для усиления действия алкилирующих агентов. [2]
История
До использования в химиотерапии алкилирующие агенты были более известны благодаря их использованию в качестве серного иприта («горчичный газ») и связанного с ним химического оружия во время Первой мировой войны . В горчица азота были первыми алкилирующие агенты , используемые с медицинской точки зрения , а также первые современные химиотерапевтические рака. Гудман, Гилман и другие начали изучать азотные горчицы в Йельском университете в 1942 году, и, после иногда драматических, но весьма вариабельных реакций экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были впервые испытаны на людях в конце того же года. Применение метильных бис (В-хлорэтил) Эмине гидрохлорида ( мехлорэтамин , Мустина) и трис (B-chloroethy) амина для лимфосаркомы болезни Ходжкина, лейкемии и других злокачественных опухолей , в результате удара , но временное растворение опухолевых масс. Из-за секретности, окружающей программу военного газа, эти результаты не публиковались до 1946 года. [3] Эти публикации стимулировали быстрое продвижение в ранее не существовавшей области химиотерапии рака, и было обнаружено множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом. следующие два десятилетия. [4]
Распространенный миф гласит, что Гудману и Гилману было предложено изучить азотный иприт в качестве потенциального средства лечения рака после инцидента 1943 года в Бари, Италия , где у выживших, подвергшихся воздействию иприта, стала лейкопенией . Фактически, испытания на животных и людях начались в прошлом году, Гилман не упоминает о таком эпизоде в своем рассказе о первых испытаниях азотного иприта [5], а действие горчичного газа на костный мозг было известно с самого начала. Первой мировой войны [4]
Агенты неспецифического действия
Некоторые алкилирующие агенты активны в условиях, существующих в клетках; и тот же механизм, который делает их токсичными, позволяет использовать их в качестве противораковых препаратов. Они останавливают рост опухоли путем сшивания гуанина нуклеиновых кислот в ДНК двойной спирали нитей, непосредственно атакуют ДНК. Это не позволяет прядям раскручиваться и разъединяться. Поскольку это необходимо для репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически.
Агенты, требующие активации
Некоторые вещества требуют преобразования в активные вещества in vivo (например, циклофосфамид ).
Циклофосфамид - одно из самых сильных иммунодепрессантов. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунной гемолитической анемии , гранулематоза с полиангиитом и других аутоиммунных заболеваний . Высокие дозировки вызывают панцитопению и геморрагический цистит .
Диалкилирующие агенты, прикрепляющие к тарелке агенты и моноалкилирующие агенты
Диалкилирующие агенты могут реагировать с двумя различными остатками 7-N-гуанина, и, если они находятся в разных цепях ДНК, результатом является поперечное сшивание цепей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два остатка гуанина находятся в одной цепи, результат называется липким прикреплением молекулы лекарства к ДНК. Бусульфан является примером dialkylating агента: это метансульфонат диэфир из 1,4-бутандиол . Метансульфонат может быть удален как уходящая группа . Оба конца молекулы могут быть атакованы основаниями ДНК , создавая бутиленовую перекрестную связь между двумя разными основаниями.
Моноалкилирующие агенты могут реагировать только с одним 7-н. Гуанином.
Прикрепление лимба и моноалкилирование не препятствуют разделению двух цепей ДНК двойной спирали, но предотвращают доступ к ДНК жизненно важным ферментам, обрабатывающим ДНК. Конечный результат - подавление роста клеток или стимуляция апоптоза , самоубийства клеток.
Примеры
В системе анатомо-терапевтической химической классификации алкилирующие агенты классифицируются как L01A .
Классические алкилирующие агенты
Многие из агентов известны как «классические алкилирующие агенты». Они включают истинные алкильные группы и известны более длительное время, чем некоторые другие алкилирующие агенты. Примеры включают мелфалан и хлорамбуцил . [6]
Следующие три группы почти всегда считаются «классическими».
- Азотные горчицы [7]
- Циклофосфамид - наиболее широко используемый алкилирующий агент современности.
- Хлорметин, также известный как мехлорэтамин или мустин (HN2), - первый алкилирующий агент, получивший одобрение регулирующих органов.
- Урамустин или урациловая горчица
- Мелфалан
- Хлорамбуцил
- Ифосфамид
- Бендамустин
- Нитрозомочевины
- Кармустин
- Ломустин
- Стрептозоцин
- Алкилсульфонаты
- Бусульфан
Похожий на алкилирование
Аналогичным образом действуют химиотерапевтические препараты на основе платины (называемые аналогами платины). Эти агенты не имеют алкильной группы, но тем не менее повреждают ДНК. [8] Они постоянно координируются с ДНК, чтобы препятствовать репарации ДНК, поэтому их иногда называют «подобными алкилированию».
- Платина [7]
- Цисплатин
- Карбоплатин
- Дициклоплатин
- Эптаплатин
- Лобаплатин
- Мириплатин
- Недаплатин
- Оксалиплатин
- Пикоплатин
- Сатраплатин
- Триплатин тетранитрат
Эти агенты также связываются с N7 гуанина.
Неклассический
Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Нет единого мнения о том, какие предметы включены в эту категорию, но, как правило, они включают:
- Прокарбазин [9]
- Альтретамин [10]
- Некоторые источники прямо исключают триазены ( дакарбазин , митозоломид , темозоломид ) из неклассической категории. [11] Однако в других источниках дакарбазин указан как неклассический [12], а некоторые включают темозоломид . [13]
- Платиновые агенты также иногда называют неклассическими. [14]
Ограничения
Алкилирующие противоопухолевые агенты имеют ограничения. Было обнаружено, что их функциональность ограничена в присутствии фермента репарации ДНК O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). Сшивание двухцепочечной ДНК алкилирующими агентами ингибируется клеточным механизмом репарации ДНК, MGMT. Если промоторная область MGMT метилирована, клетки больше не продуцируют MGMT и, следовательно, более чувствительны к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным предиктором чувствительности опухолей к алкилирующим агентам. [15]
Смотрите также
- Список гормональных цитостатических противоопухолевых средств
Рекомендации
- ^ «Алкилирующие агенты» . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинального 16 октября 2014 года . Проверено 2 августа 2014 .
- ^ Видеманн Г.Дж., Робинс Х.И., Гутше С., Ментцель М., Дикен М., Катчински Д.М., Элефтериадис С., Крахе Р., Вайс С., Сторер Б., Вагнер Т. (май 1996 г.). «Ифосфамид, карбоплатин и этопозид (ICE) в сочетании с гипертермией всего тела 41,8 ° C у пациентов с рефрактерной саркомой» (PDF) . Европейский журнал рака . 32A (5): 888–92. DOI : 10.1016 / 0959-8049 (95) 00622-2 . PMID 9081372 .
- ^ Гудман Л.С., Винтроб М.М., Дамешек В., Гудман М.Дж., Гилман А.З., МакЛеннан М.Т. (1946). «Азотно-горчичная терапия». ДЖАМА . 132 (3): 126–132. DOI : 10,1001 / jama.1946.02870380008004 . PMID 20997191 .
- ^ а б Скотт РБ (1970). «Химиотерапия рака - первые двадцать пять лет» . Br , J Med . 4 (5730): 259–265. DOI : 10.1136 / bmj.4.5730.259 . PMC 1819834 . PMID 4319950 .
- ^ Гилман А (1963). «Первые клинические испытания азотистого иприта». Am J Surg . 105 (5): 574–8. DOI : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 .
- ^ МакКлин С., Костелло С., Денни В.А., Сирси М., Вакелин Л.П. (июнь 1999 г.). «Селективность последовательности, эффективность перекрестного связывания и цитотоксичность ДНК-нацеленных 4-анилинохинолиновых анилиновых ипридов». Anticancer Drug Des . 14 (3): 187–204. PMID 10500495 .
- ^ a b Takimoto CH, Calvo E. "Принципы онкологической фармакотерапии" в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: Multidisciplinary Approach . 11 изд. 2008 г.
- ^ Cruet-Hennequart S, Glynn MT, Murillo LS, Coyne S, Carty MP (апрель 2008 г.). «Усиленное ДНК-PK-опосредованное гиперфосфорилирование RPA2 в клетках человека с дефицитом эта-ДНК-полимеразы, обработанных цисплатином и оксалиплатином». Ремонт ДНК (Amst.) . 7 (4): 582–96. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.12.012 . PMID 18289945 .
- ^ Арман Дж. П., Рибраг В., Харруссо Дж. Л., Абрей Л. (июнь 2007 г.). «Переоценка использования прокарбазина в лечении лимфом и опухолей головного мозга» . Ther Clin Risk Manag . 3 (2): 213–24. DOI : 10.2147 / tcrm.2007.3.2.213 . PMC 1936303 . PMID 18360630 .
- ^ Яско, Джойс М .; Кирквуд, Джон М .; Лотце, Майкл Т. (1998). Современные методы лечения рака . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 3. ISBN 0-443-06527-6.
- ^ Шмит-Нойербург, Клаус-Петер; Райнер Лабицке (2000). Руководство по остеосинтезу кабеля: история, технические основы, биомеханика принципа натяжной ленты и инструкции по эксплуатации . Берлин: Springer. С. 166 . ISBN 3-540-66508-0.
- ^ Бейли, Кристофер Дж .; Корнер, Джессика (2001). Лечение онкологических заболеваний: уход в контексте . Оксфорд: Blackwell Science. С. 214 . ISBN 0-632-03998-1.
- ^ Катнер, Жан С; Гонзалес, Ральф (2006). Текущие практические рекомендации по первичной медицинской помощи: 2007 г. (Текущие практические рекомендации по первичной медико-санитарной помощи) . McGraw-Hill Professional. С. 118 . ISBN 0-07-147781-0.
- ^ Пиццо, Филип А .; Поплак, Дэвид Г. (2006). Принципы и практика детской онкологии . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 313. ISBN 0-7817-5492-5.
- ^ N Engl J Med 2000; 343; 1350-4.
Внешние ссылки
- Страница Университета Небраски о лекарственных средствах с алкилирующими агентами
- Алкилирующие + противоопухолевые + агенты в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Справочник по лечению рака: принципы онкологической фармакотерапии