Белок программируемой гибели клеток 1 , также известный как PD-1 и CD279 ( кластер дифференцировки 279), представляет собой белок на поверхности Т- и В-клеток , который играет роль в регуляции реакции иммунной системы на клетки человеческого организма. организм, подавляя иммунную систему и способствуя самопереносимости, подавляя воспалительную активность Т-клеток . Это предотвращает аутоиммунные заболевания , но также может помешать иммунной системе убивать раковые клетки. [5]
PD-1 представляет собой иммунную контрольную точку и защищает от аутоиммунитета с помощью двух механизмов. Во- первых, он способствует апоптозу (запрограммированной гибели клеток) антиген -специфических Т-клеток в лимфатических узлах . Во- вторых, он уменьшает апоптоз в регуляторных Т-клетках (противовоспалительных, супрессорных Т-клетках). [6] [7]
Ингибиторы PD-1 , новый класс препаратов, которые блокируют PD-1, активируют иммунную систему для атаки на опухоли и используются для лечения некоторых видов рака. [5] [8]
Белок PD-1 у человека кодируется геном PDCD1 . [9] [10] PD-1 представляет собой рецептор клеточной поверхности , который принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и экспрессируется на Т-клетках и про- В-клетках . [10] PD-1 связывает два лиганда , PD-L1 и PD-L2 .
В ходе скрининга генов, участвующих в апоптозе , Ясумаса Исида, Тасуку Хондзё и их коллеги из Киотского университета в 1992 году обнаружили и назвали PD-1. [11] [12] В 1999 году та же группа продемонстрировала, что мыши, у которых был сбит PD-1, были склонны к аутоиммунным заболеваниям, и, следовательно, пришли к выводу, что PD-1 является негативным регулятором иммунных реакций. [12]
PD-1 представляет собой мембранный белок I типа, состоящий из 288 аминокислот . PD-1 является членом расширенного семейства регуляторов Т-клеток CD28 / CTLA-4 . [11] Структура белка включает внеклеточный домен IgV , за которым следует трансмембранная область и внутриклеточный хвост. Внутриклеточный хвост содержит два сайта фосфорилирования , расположенные в ингибиторном мотиве иммунорецептора на основе тирозина и мотиве переключения иммунорецептора на основе тирозина, что позволяет предположить, что PD-1 негативно регулирует сигналы TCR Т-клеточного рецептора. [11] [13]Это согласуется со связыванием фосфатаз SHP-1 и SHP-2 с цитоплазматическим хвостом PD-1 при связывании лиганда. Кроме того, лигирование PD-1 активирует E3-убиквитинлигазы CBL-b и c-CBL, которые вызывают понижающую модуляцию Т-клеточного рецептора. [14] PD-1 экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, В-клеток и макрофагов [15] , что позволяет предположить, что по сравнению с CTLA-4, PD-1 более широко негативно регулирует иммунный ответ.