BRCA мутации является мутация в любом из BRCA1 и BRCA2 генов , которые являются гены - супрессоры опухолей. Были идентифицированы сотни различных типов мутаций в этих генах, некоторые из которых были признаны вредными, в то время как другие не доказали свою эффективность. Опасные мутации в этих генах могут вызывать наследственный синдром рака груди-яичников у пораженных людей. Только 5-10% случаев рака груди у женщин связаны с мутациями BRCA1 и BRCA2 (при этом мутации BRCA1 встречаются немного чаще, чем BRCA2.мутации), но влияние на женщин с мутацией гена более глубокое. [1] Женщины с опасными мутациями в BRCA1 или BRCA2 имеют риск рака груди, который примерно в пять раз превышает нормальный риск, и риск рака яичников, который примерно в десять-тридцать раз выше нормы. [2] Риск рака груди и яичников выше у женщин с мутацией BRCA1 высокого риска, чем с мутацией BRCA2 . Наличие мутации с высоким риском не гарантирует, что у женщины разовьется какой-либо тип рака, и не подразумевает, что любой возникший рак на самом деле был вызван мутацией, а не каким-либо другим фактором.
BRCA мутация | |
---|---|
Гены BRCA - это гены-супрессоры опухолей, изображенные здесь на их соответствующих хромосомах. BRCA 1 имеет цитогенетическое расположение 17q21 или q-плечо хромосомы 17 в положении 21. BRCA 2 имеет цитогенетическое расположение 13q12.3 или q-плечо хромосомы 13 в положении 12.3. Оба гена производят белки, которые помогают восстанавливать поврежденную ДНК, сохраняя генетический материал клетки стабильным. Поврежденный ген BRCA в любом месте может привести к повышенному риску рака, особенно груди или яичников у женщин. | |
Специальность | Медицинская генетика |
Мутации высокого риска, которые отключают важную безошибочной репарации ДНК процесс ( гомология направленный ремонт ), значительно увеличить риск человека развития рака молочной железы , рака яичников и некоторых других видов рака. Почему мутации BRCA1 и BRCA2 приводят преимущественно к раку груди и яичников, неизвестно, но отсутствие функции BRCA1, по- видимому, приводит к нефункциональной инактивации Х-хромосомы . Не все мутации связаны с высоким риском; некоторые кажутся безобидными вариациями. Риск рака, связанный с любой данной мутацией, значительно варьируется и зависит от точного типа и местоположения мутации и, возможно, других индивидуальных факторов.
Мутации могут быть унаследованы от любого из родителей и могут передаваться как сыновьям, так и дочерям. Каждый ребенок генетического носителя , независимо от пола, имеет 50% шанс унаследовать мутировавший ген от родителя, несущего мутацию. В результате половина людей с мутациями гена BRCA - мужчины, которые затем передают мутацию 50% своего потомства, мужского или женского пола. Риск рака молочной железы, связанного с BRCA, у мужчин с мутацией выше, чем у других мужчин, но все же низок. [3] Однако, BRCA мутации могут увеличить риск других видов рака, таких как рак толстой кишки , рак поджелудочной железы , и рак предстательной железы .
Методы диагностики вероятности развития рака у пациента с мутациями в BRCA1 и BRCA2 защищены патентами, принадлежащими Myriad Genetics или контролируемыми ею . [4] [5] Бизнес-модель Myriad, предусматривающая эксклюзивное предложение диагностических тестов, привела к тому, что Myriad из стартапа в 1994 году превратилась в публичную компанию с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; [6] это также привело к разногласиям по поводу высоких цен и невозможности получить второе мнение от других диагностических лабораторий, что, в свою очередь, привело к выдающемуся иску Ассоциации молекулярной патологии против Myriad Genetics . [7]
Влияние на здоровье
Женщины с вредными мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 имеют высокий риск развития рака груди и / или яичников . Поскольку в разных исследованиях рассматриваются разные популяции, и поскольку разные типы мутаций имеют несколько разные риски, риск лучше всего выражать в виде диапазона, а не одного числа. [8] : 89–111
Приблизительно от 50% до 65% женщин, рожденных с вредной мутацией в BRCA1 , заболевают раком груди к 70 годам, а у 35% до 46% разовьется рак яичников к 70 годам. Примерно от 40% до 57% женщин с вредоносной мутацией в гене BRCA1. BRCA2 разовьется рак груди к 70 годам, а у 13% до 23% разовьется рак яичников к 70 годам. [8] : 89–111 [9]
Женщины с раком груди, связанным с мутацией BRCA, имеют до 40% вероятности развития нового первичного рака груди в течение 10 лет после первоначального диагноза, если они не получали лечение тамоксифеном или перенесли овариэктомию . [3] Десятилетний риск рака яичников у женщины также увеличивается на 6-12% в этих условиях. [3]
Статистические данные о связанном с BRCA раке яичников обычно включают не только рак самих яичников , но также рак брюшины и очень редкий, но несколько легче обнаруживаемый рак фаллопиевых труб . У женщин с мутацией BRCA заболеваемость раком маточных труб более чем в 100 раз превышает нормальную. [8] : 275–302 Эти три типа рака бывает трудно различить на поздних стадиях.
Начало рака
Связанный с BRCA рак груди появляется в более раннем возрасте, чем спорадический рак груди. [8] : 89–111 Утверждалось, что рак молочной железы, связанный с BRCA, более агрессивен, чем нормальный рак молочной железы, однако большинство исследований в конкретных популяциях показывают незначительную разницу в выживаемости или ее отсутствие, несмотря на кажущиеся худшие прогностические факторы. [10] [11] [12]
- BRCA1 связан с трижды отрицательным раком молочной железы , который не поддается гормональному лечению и не может эффективно лечиться некоторыми лекарствами, такими как трастузумаб . Рак груди часто появляется примерно на два десятилетия раньше, чем обычно. [8] : 89–111
- BRCA2 ассоциируется в первую очередь с постменопаузальным раком груди, хотя риск пременопаузального рака груди велик. Обычно он очень чувствителен к гормональному лечению. [8] : 89–111
Связанный с BRCA рак яичников и маточных труб поддается лечению лучше, чем в среднем, потому что он необычно чувствителен к химиотерапии на основе платины, такой как цисплатин . [8] : 275–302 Связанный с BRCA1 рак яичников появляется в более молодом возрасте, но риск для женщин с BRCA2 заметно возрастает во время или вскоре после менопаузы. [8] : 275–302
Влияние на выживание
72/100 |
46/100 |
11/100 |
Группа | Процент доживших до 70 лет |
---|---|
BRCA1 мутация | 59 |
BRCA2 мутация | 71 |
Типичная женщина | 84 |
25-летняя женщина без мутации в генах BRCA с вероятностью 84% доживет до 70 лет. [13] Из тех, кто не выжил, 11% умирают либо от рака груди, либо от рака яичников, а 89% - от рака. другие причины.
По сравнению с этим, женщина с мутацией BRCA1 высокого риска , если бы у нее был скрининг на рак груди, но без профилактического медицинского или хирургического вмешательства, имела бы только 59% шанс достичь возраста 70 лет, что на двадцать пять процентных пунктов ниже, чем обычно. Из тех женщин, которые не выжили, 26% умрут от рака груди, 46% от рака яичников и 28% от других причин. [13]
Женщины с мутациями BRCA2 высокого риска, прошедшие скрининг, но без профилактического медицинского или хирургического вмешательства, имели бы только 71% шанс достичь возраста 70 лет, что на тринадцать процентных пунктов ниже, чем обычно. Из тех, кто не выжил, 21% умрет от рака груди, 25% от рака яичников и 54% от других причин. [13]
Вероятность дожить по крайней мере до 70 лет может быть увеличена с помощью нескольких медицинских вмешательств, в частности профилактической мастэктомии и овариэктомии. [13]
Рак груди у мужчин
Мужчины с мутацией BRCA имеют резко повышенный относительный риск развития рака груди, но поскольку общая заболеваемость раком груди у мужчин настолько низка, абсолютный риск равен или ниже, чем риск для женщин без мутации BRCA . [8] : Ch8 Примерно от 1% до 2% мужчин с мутацией BRCA1 разовьется рак груди к 70 годам. Примерно у 6% мужчин с мутацией BRCA2 к 70 годам будет развиваться рак груди, что примерно равно риску женщины без мутации BRCA . Очень немногие мужчины, с предрасполагающей мутацией или без нее, заболевают раком груди до 50 лет. [8] : Ch8
Примерно половина мужчин, у которых развивается рак груди, имеют мутацию в гене BRCA или в одном из других генов, связанных с наследственными синдромами рака груди и яичников .
Рак груди у мужчин можно лечить так же успешно, как рак груди у женщин, но мужчины часто игнорируют признаки и симптомы рака, такие как болезненная область или необычный отек, который может быть не больше рисового зерна , пока он не исчезнет. достигла поздней стадии. [8] : Ch8
В отличие от других мужчин, мужчины с мутацией BRCA , особенно с мутацией BRCA2 , могут получить пользу от профессионального и самостоятельного обследования груди . Медицинская визуализация обычно не рекомендуется, но поскольку мужчины- носители BRCA2 имеют риск рака груди, который очень похож на общее женское население, стандартная ежегодная программа маммографии может быть адаптирована для этих мужчин из группы высокого риска. [8] : Ch8
Другие виды рака
Мутации были связаны с повышенным риском развития любого вида инвазивного рака, включая рак желудка , рак поджелудочной железы , рак предстательной железы и рака толстой кишки . [14] Носители имеют нормальный риск развития рака (и других заболеваний), связанный с пожилым возрастом, курением, употреблением алкоголя, плохим питанием, малоподвижностью и другими известными факторами риска, а также дополнительным риском, связанным с генетическими мутациями и повышенным риском. восприимчивость к повреждению от ионизирующего излучения, в том числе естественного радиационного фона . [8] : 39–50
Мужчины с мутациями BRCA не могут заболеть раком яичников, но у них может быть вдвое выше вероятность развития рака простаты в более молодом возрасте, чем у не носителей . [8] : Ch8 Риск меньше и оспаривается для носителей BRCA1 ; ожидается, что до одной трети носителей мутации BRCA2 заболеют раком простаты в возрасте до 65 лет. Рак предстательной железы у носителей мутации BRCA обычно появляется на десять лет раньше, чем обычно, и имеет тенденцию быть более агрессивным, чем обычно. В результате ежегодный скрининг простаты, включая пальцевое ректальное обследование , уместен в возрасте 40 лет среди известных носителей, а не в возрасте 50 лет. [8] : Ch8
Рак поджелудочной железы имеет тенденцию передаваться в семьях, даже в семьях BRCA . [8] : Мутация Ch8 A BRCA1 примерно вдвое или втрое увеличивает риск развития рака поджелудочной железы в течение жизни; BRCA2 мутации троек пятерок его. От 4% до 7% людей с раком поджелудочной железы имеют мутацию BRCA . [14] Однако, поскольку рак поджелудочной железы встречается относительно редко, люди с мутацией BRCA2, вероятно, сталкиваются с абсолютным риском около 5%. Как и рак яичников, он обычно не вызывает симптомов на ранних, излечимых стадиях. Как и рак простаты, рак поджелудочной железы, связанный с мутацией BRCA, имеет тенденцию появляться примерно на десять лет раньше, чем ненаследственные случаи. [14] Бессимптомный скрининг является инвазивным и может быть рекомендован только носителям BRCA2, у которых также есть семейный анамнез рака поджелудочной железы. [8] : Ch8
Меланома - самый смертоносный рак кожи, хотя на ранних стадиях он легко поддается лечению. Нормальная вероятность развития меланомы зависит от расы, количества родинок , семейного анамнеза, возраста, пола и степени воздействия УФ-излучения на человека. Носители мутации BRCA2 имеют примерно в два или три раза больший риск, чем обычно, в том числе риск меланомы глаза выше среднего . [8] : Ch8 [14]
Рак толстой кишки примерно так же распространен как у мужчин, так и у женщин в развитом мире, как и рак груди среди женщин среднего риска, причем он диагностируется примерно у 6% людей, обычно старше 50 лет. [8] : Ch8 Как и спорадический рак простаты, это многофакторное заболевание, на которое влияют возраст, диета и подобные факторы. У носителей мутации BRCA риск этого распространенного рака выше среднего, но этот риск не так высок, как при некоторых других наследственных формах рака . Риск может быть в четыре раза выше нормы в некоторых семьях BRCA1 и вдвое выше обычного риска среди носителей BRCA2 . Подобно раку поджелудочной железы, может оказаться, что только некоторые мутации BRCA или некоторые семейства BRCA имеют дополнительный риск; в отличие от других видов рака, вызванных BRCA , он не появляется в более раннем возрасте, чем обычно. [8] : Ch8 Нормальный скрининг рака толстой кишки, как правило , рекомендуется BRCA носителей мутации.
Мутации в BRCA1 и BRCA2 сильно вовлечены в некоторые гематологические злокачественные новообразования . Мутации BRCA1 связаны с острым миелогенным лейкозом и хроническим миелолейкозом . [15] Мутации BRCA2 также обнаруживаются при многих Т-клеточных лимфомах и хронических лимфолейкозах . [15]
Деторождение
Дилемма о том, иметь ли детей или нет, может стать источником стресса для женщин, которые узнают о своих мутациях BRCA в детородном возрасте. [16]
Существует вероятность мало или нет эффект BRCA мутации гена на общую плодовитость , [17] , хотя женщины с BRCA мутации могут быть более склонны иметь первичную недостаточность яичников . [18] [19] Носители мутации BRCA могут с большей вероятностью родить девочек, чем мальчиков, [20] однако это наблюдение было связано с ошибкой установления . [21] [22]
Если оба родителя являются носителями мутации BRCA , то иногда используется предимплантационная генетическая диагностика для предотвращения рождения ребенка с мутациями BRCA . [8] : 82–85 О наследовании двух мутаций BRCA1 (по одной от каждого родителя) никогда не сообщалось, и это считается летальным врожденным дефектом. Иногда сообщалось о наследовании одной мутации BRCA1 и одной мутации BRCA2 ; риск для ребенка любого данного типа рака - это более высокий риск из двух генов (например, риск рака яичников от BRCA1 и риск рака поджелудочной железы от BRCA2 ). Наследование двух мутаций BRCA2 вызывает анемию Фанкони . [8] : 82–85
Каждая беременность у генетически типичных женщин связана со значительным снижением риска развития рака груди у матери после 40 лет. [16] Чем моложе женщина на момент первых родов, тем большую защиту от рака груди она получает. [8] : 113–142 Кормление грудью более года защищает от рака груди. [8] : 113–142 Беременность также защищает от рака яичников у генетически типичных женщин. [16]
Хотя некоторые исследования дали разные результаты, женщины с мутациями BRCA, как правило, не получат этих значительных защитных преимуществ. [8] : 113–142 [16] Текущие исследования слишком ограничены и неточны, чтобы можно было рассчитать конкретные риски. [16] Однако были выявлены следующие общие тенденции:
- Для женщин с мутацией BRCA1 возраст женщины, когда она впервые рожает, не связан с ее риском рака груди. [16] Деторождение не обеспечивает защиты от рака груди, если у женщины не было пяти или более доношенных беременностей, после чего она получает лишь скромную защиту. [16] Как и у генетически типичных женщин, беременность защищает от рака яичников у женщин BRCA1 . [16] Грудное вскармливание более года значительно защищает от рака груди. [16] Этот эффект может достигать 19% за год кормления грудью, что намного выше, чем у генетически типичных женщин. [23] Влияние длительного грудного вскармливания на рак яичников, если таковое имеется, неясно. [16]
- Для женщин с мутацией BRCA2 каждая беременность парадоксальным образом связана со статистически значимым увеличением риска рака груди. [16] В отличие от генетически типичных женщин или женщин с мутациями BRCA1 , грудное вскармливание не влияет на рак у женщин с мутациями BRCA2 . [16] Ограниченные и противоречивые данные свидетельствуют о том, что, в отличие от других женщин, беременность не снижает значительно риск рака яичников у женщин с мутацией BRCA2 и может повысить его. [16]
Генетика
Оба гена BRCA являются генами- супрессорами опухолей, которые продуцируют белки, которые используются клеткой в ферментативном пути, который производит очень точный, идеально согласованный ремонт молекул ДНК, имеющих двухцепочечные разрывы. [8] : 39–50 [24] Для этого пути необходимы белки, продуцируемые несколькими другими генами, включая CHK2 , FANCD2 и ATM . [14] Вредные мутации в любом из этих генов выводят из строя ген или белок, который он производит.
Риск рака, вызванный мутациями BRCA1 и BRCA2 , наследуется доминантным образом, хотя обычно напрямую наследуется только один мутированный аллель . [25] Это связано с тем, что люди с мутацией, вероятно, приобретут вторую мутацию, что приведет к доминантному проявлению рака. Мутировавший ген BRCA может быть унаследован от любого из родителей. Поскольку они унаследованы от родителей, они классифицируются как наследственные или зародышевые мутации, а не как приобретенные или соматические мутации . Рак, вызванный мутировавшим геном, унаследованным от родителей человека, является наследственным раком, а не спорадическим раком .
Поскольку у человека есть диплоидный геном, каждая клетка имеет две копии гена (по одной от каждого биологического родителя). Обычно только одна копия содержит инвалидизирующую наследственную мутацию, поэтому пострадавший человек является гетерозиготным по мутации. Однако, если функциональная копия повреждена, клетка вынуждена использовать альтернативные механизмы восстановления ДНК, которые более подвержены ошибкам. Утрата функциональной копии называется потерей гетерозиготности (LOH). [26] Любые возникающие ошибки в репарации ДНК могут привести к гибели клетки или раковой трансформации клетки. [8] : 39–50
Существует множество вариаций генов BRCA , и не все изменения связаны с одинаковыми рисками. [8] : 39–50 Некоторые варианты безвредны; другие, как известно, очень вредны. Некоторые однонуклеотидные полиморфизмы могут представлять лишь небольшой риск или могут представлять риск только при наличии других мутаций или при определенных обстоятельствах. В остальных случаях вреден ли вариант - неизвестно. Варианты классифицируются следующим образом: [8] : 39–50 : 109
- Вредная мутация : доказано, что изменение вызывает значительные риски. Часто это мутации сдвига рамки считывания, которые не позволяют клетке производить больше, чем первую часть необходимого белка.
- Предполагается вредное воздействие : хотя ничего не доказано, в настоящее время считается, что это изменение является вредным.
- Вариант неопределенной значимости (VUS): неясно, имеет ли изменение какое-либо влияние. Это обычный результат теста, и большинство вариаций началось именно с этой категории. По мере получения большего количества доказательств они переклассифицируются.
- Вариант в пользу полиморфизма : пока ничего не доказано, в настоящее время считается, что этот вариант безвреден.
- Доброкачественный полиморфизм : изменение классифицируется как безвредное. О них можно сообщить как «отсутствие мутации».
Вредные мутации обладают высокой, но не полной генетической пенетрантностью , что означает, что люди с мутацией имеют высокий риск развития в результате болезни, но что у некоторых людей не разовьется рак, несмотря на наличие вредной мутации.
Диагностика
Генетическое консультирование рекомендуется женщинам, чей личный или семейный анамнез показывает, что вероятность мутации выше среднего. [27] Целью генетического консультирования является ознакомление человека с вероятностью положительного результата, рисками и преимуществами тестирования, ограничениями тестов, практическим значением результатов и действиями по снижению риска, которые могут приниматься при положительных результатах. Они также обучены поддерживать людей через любые эмоциональные реакции и быть нейтральным человеком, который помогает клиенту принимать собственное решение в модели информированного согласия , не заставляя клиента делать то, что может сделать консультант. Поскольку знание мутации может вызвать серьезное беспокойство, некоторые люди предпочитают не проходить тестирование или откладывать тестирование на более поздний срок. [8] : 51–74
Относительные показания для тестирования на мутацию в BRCA1 или BRCA2 для вновь диагностированных или членов семьи включают семейный анамнез среди родственников 1-й (FDR), 2-й (SDR) или 3-й (TDR) степени родства, как правило, на той же стороне семьи, но не ограничиваясь : [28]
- Известная мутация (BRCA1 или BRCA2) в гене предрасположенности к раку в семье
- Женщины в возрасте до 30 лет, страдающие раком груди с диагнозом « рак груди» [29]
- Женщины, страдающие тройным отрицательным раком груди (TNBC) ( отрицательный по рецепторам эстрогена, отрицательный по рецепторам прогестерона и отрицательный по HER2 / neu ) в возрасте до 50 лет
- Двое родственников (FDR / SDR) с диагнозом моложе 45 лет
- Три родственника (FDR / SDR) с диагнозом средний возраст 50 лет или меньше
- Четверо родственников в любом возрасте
- Рак яичников, у другого диагностированного родственника или родственника с раком груди у мужчин.
- Одинокий член семьи с раком груди и яичников
- Рак груди у мужчин
- Рак поджелудочной железы с раком груди или яичников у одного и того же человека или из одной части семьи
- Еврейское или польское происхождение ашкенази, один из членов семьи Рузвельтов болел раком груди или яичников в любом возрасте [30]
Тестирование маленьких детей считается неэтичным с медицинской точки зрения, потому что результаты теста не повлияют на то, как заботятся о здоровье ребенка. [8] : 82–85
Тестовая процедура
Доступны два типа тестов. [8] : 51–74 В обоих случаях обычно используется образец крови , хотя можно провести анализ слюны. Самый быстрый, простой и дешевый тест использует положительные результаты теста кровного родственника и проверяет только одну мутацию, которая, как известно, присутствует в семье. Если ни один из родственников ранее не показал положительных результатов теста, можно провести полный тест, который проверяет всю последовательность как BRCA1, так и BRCA2 . В некоторых случаях из-за эффекта основателя еврейская этническая принадлежность может использоваться для сужения тестирования и быстрой проверки трех наиболее распространенных мутаций, наблюдаемых среди евреев-ашкенази . [8] : 51–74
Тестирование обычно покрывается программами медицинского страхования и государственного здравоохранения для людей с высоким риском мутации и не покрывается для людей с низким риском. [8] : 51–74 Цель ограничения тестирования людьми из группы высокого риска состоит в том, чтобы увеличить вероятность того, что человек получит значимый, действенный результат теста, а не в выявлении варианта неизвестной значимости (VUS). В Канаде люди, которые демонстрируют свой статус высокого риска, соблюдая определенные правила, сначала направляются в специализированную программу лечения наследственного рака, и, если они решают пройти тестирование, стоимость теста полностью покрывается. В США в 2010 году тестирование на одном месте стоило от 400 до 500 долларов в розницу, а полный анализ стоил около 3000 долларов за ген, и эти расходы обычно покрывались частным медицинским страхованием для людей, которые считались подверженными высокому риску.
Тест назначается врачом, обычно онкологом , и результаты всегда возвращаются врачу, а не непосредственно пациенту. Скорость получения результатов зависит от теста (анализ на одном участке требует меньше лабораторного времени) и от имеющейся инфраструктуры. В США результаты тестов обычно возвращаются в течение одной или нескольких недель; в Канаде пациенты обычно ждут результатов тестов от восьми до десяти месяцев. [8] : 51–74
Интерпретация теста
Положительный результат теста на известную вредоносную мутацию является доказательством предрасположенности, хотя не гарантирует, что у человека разовьется какой-либо тип рака. Отрицательный результат теста, если известно, что в семье присутствует конкретная мутация, показывает, что у человека нет предрасположенности к раку, связанной с BRCA , хотя он не гарантирует, что у человека не разовьется ненаследственный случай заболевания. рак. Сам по себе отрицательный результат теста не означает, что у пациентки нет наследственной предрасположенности к раку груди или яичников. В семье может быть другая генетическая предрасположенность к раку, связанная с другим геном. [8] : 89–111
Профилактика рака
Доступны различные варианты скрининга и вмешательств для управления рисками рака, связанными с BRCA . Обследования корректируются с учетом индивидуальных и семейных факторов риска.
Поскольку эти методы скрининга не предотвращают рак, а просто пытаются выявить его на ранней стадии, иногда практикуются многочисленные методы профилактики с разными результатами. [8] : 175–207
Скрининг
Женщинам с вредными или предполагаемыми вредными мутациями BRCA обычно рекомендуется интенсивный режим скрининга рака, чтобы как можно раньше обнаружить новые виды рака. Типичная рекомендация включает частое обследование на рак груди, а также тесты для выявления рака яичников. [8] : 175–207
Исследования по визуализации груди обычно включают МРТ (магнитно-резонансную томографию) груди один раз в год, начиная с 20-30 лет, в зависимости от возраста, в котором у родственников был диагностирован рак груди. Маммограммы обычно используются только в преклонном возрасте, поскольку есть основания полагать, что носители BRCA более восприимчивы к индукции рака груди из-за повреждения рентгеновскими лучами, чем население в целом. [31]
Альтернативы включают ультразвуковое исследование груди , компьютерную томографию , сканирование ПЭТ , сцинтимаммографию , эластографию , термографию , протоковый лаваж и протоколы экспериментального скрининга, некоторые из которых позволяют выявить биомаркеры рака груди (молекулы, которые появляются в крови, когда начинается рак груди). [8] : 175–207
Скрининг на рак яичников обычно включает ультразвуковое исследование тазовой области, как правило, два раза в год. [8] : 175–207 Женщины также могут использовать анализ крови на СА-125 и клинические тазовые обследования . Анализ крови имеет относительно низкую чувствительность и специфичность для рака яичников. [8] : 175–207 [32]
При скрининге груди и яичников области ткани, которые выглядят подозрительно, исследуются либо с помощью дополнительных изображений, возможно, с использованием другого типа визуализации или с задержкой, либо с помощью биопсии подозрительных областей.
Медикамент
Противозачаточные таблетки связаны со значительно более низким риском рака яичников у женщин с мутациями BRCA . [33] [34] Метаанализ 2013 года показал, что использование оральных контрацептивов было связано со снижением относительного риска рака яичников на 42% , связь была аналогичной для мутаций BRCA1 и BRCA2. Использование оральных контрацептивов не было значительно связано с риском рака груди, хотя наблюдалось небольшое увеличение риска, которое не достигло статистической значимости . [33] [34] Метаанализ 2011 года показал, что использование ОК было связано с относительным снижением риска рака яичников на 43% у женщин с мутациями BRCA , в то время как данные о риске рака груди у носителей мутации BRCA при использовании оральных контрацептивов были неоднородными, а результаты противоречивыми. [35]
Было обнаружено, что селективные модуляторы рецепторов эстрогена , в частности тамоксифен , снижают риск рака груди у женщин с мутациями BRCA, которым не удаляли грудь. [8] : 113–142 Он эффективен как для первичной профилактики (предотвращение первого случая рака груди) у женщин с мутациями BRCA2 , но не с мутациями BRCA1 , так и для вторичной профилактики (предотвращение второго, независимого рака груди) в обеих группах. женщин. Было обнаружено, что прием тамоксифена в течение пяти лет вдвое снижает риск рака груди у женщин, которые имеют высокий риск рака груди по любой причине, но могут иметь серьезные побочные эффекты, такие как катаракта , сгустки крови и рак эндометрия , а также проблемы с качеством жизни, такие как приливы приводят к тому, что некоторые женщины прекращают его использование, а некоторые врачи ограничивают его использование женщинами с атипичными опухолями груди. Тамоксифен противопоказан женщинам, которым наиболее подвержены распространенные осложнения. Ралоксифен (Evista), который имеет сниженный риск побочных эффектов, используется в качестве альтернативы, но он не изучался специально на носителях мутации BRCA . Использование тамоксифена можно сочетать с овариэктомией для еще большего снижения риска рака груди, особенно у женщин с мутациями BRCA2 . [8] : 113–142
Ингибиторы ароматазы - это лекарства, которые предотвращают выработку эстрогена в надпочечниках и жировой ткани . У них меньше побочных эффектов, чем у селективных модуляторов рецепторов эстрогена, таких как тамоксифен, но они не работают у женщин в пременопаузе, поскольку не препятствуют выработке эстрогена яичниками. [8] : 113–142
Операция
Известно, что несколько типов профилактических операций существенно снижают риск рака у женщин с мутациями BRCA высокого риска . [36] Операции могут использоваться отдельно, в сочетании друг с другом или в сочетании с нехирургическими вмешательствами для снижения риска рака груди и яичников. Обратите внимание, что такие операции, как мастэктомия и овариэктомия, не исключают полностью вероятность рака груди; Сообщается, что, несмотря на эти процедуры, случаи были выявлены. [37]
- Перевязка маточных труб является наименее инвазивной из этих операций и, по-видимому, снижает риск рака яичников у носителей BRCA1 более чем на 60%. Сальпингэктомия - еще один вариант, который является более инвазивным, чем перевязка маточных труб, и может привести к дополнительному снижению риска. Оба эти действия можно выполнять в любое время после завершения деторождения. [36] В отличие от других профилактических операций, эти две операции не снижают риск рака груди. [38]
- Профилактическая (превентивная) мастэктомия связана с небольшими рисками и большим снижением риска рака груди.
- Профилактическая сальпингоофорэктомия (удаление яичников и фаллопиевых труб) приводит к очень значительному снижению риска рака яичников и значительному снижению риска рака груди, если выполняется до естественной менопаузы. Однако это также сопряжено с риском серьезных побочных эффектов, если выполнять его в молодом возрасте.
- Гистерэктомия не оказывает прямого воздействия на рак, связанный с BRCA , но позволяет женщинам использовать некоторые лекарства, которые снижают риск рака груди (например, тамоксифен ) с риском рака матки, и использовать меньше гормонов для лечения побочных эффектов профилактической овариэктомии. .
Решение о том, проводить ли какие профилактические операции и когда, - это сложное личное решение. Текущие медицинские знания дают некоторое представление о рисках и преимуществах. Даже носители одной и той же мутации или из одной семьи могут иметь существенно разные риски в отношении вида и тяжести рака, которым они могут заболеть, а также возраста, в котором они могут им заболеть. У разных людей тоже разные ценности. Они могут сосредоточиться на общей профилактике рака, психологической пользе, текущем качестве жизни или общей выживаемости. Возможное влияние будущих медицинских достижений на лечение или прогноз также может иметь некоторое значение для очень молодых женщин и планирования семьи. Решение является индивидуальным и обычно основывается на многих факторах, таких как самое раннее возникновение рака, связанного с BRCA, у близких родственников.
Защитный эффект профилактических операций выше, когда они проводятся в молодом возрасте; тем не менее, овариэктомия также имеет побочные эффекты, которые наиболее заметны, когда ее проводят задолго до естественной менопаузы. По этой причине овариэктомия в основном рекомендуется после 35 или 40 лет, при условии, что вынашивание ребенка завершилось. Риск рака яичников до этого возраста низок, а негативные последствия овариэктомии менее серьезны, поскольку женщина приближается к естественной менопаузе. [13] [39]
- Для носителей мутации BRCA1 высокого риска профилактическая овариэктомия в возрасте около 40 лет снижает риск рака яичников и груди и обеспечивает существенное преимущество в долгосрочной выживаемости. Проведение этой операции в очень молодом возрасте не дает или почти не дает дополнительных преимуществ в плане выживаемости, но увеличивает побочные эффекты от операции. По сравнению с отсутствием вмешательства, эта операция в возрасте около 40 лет увеличивает шанс женщины достичь 70-летнего возраста на пятнадцать процентных пунктов, с 59% до 74%. Добавление профилактической мастэктомии увеличивает ожидаемую выживаемость еще на несколько процентных пунктов.
- Для носителей мутаций BRCA2 высокого риска овариэктомия в возрасте около 40 лет имеет меньший эффект. Операция увеличивает шанс женщины достичь 70-летнего возраста всего на пять процентных пунктов, с 75% до 80%. Когда вместо этого в 40 лет выполняется только профилактическая мастэктомия, улучшение будет таким же, с ожидаемым шансом увеличения с 75% до 79%. Ожидается, что совместное выполнение обеих операций в возрасте около 40 лет повысит шансы женщины на достижение 70-летнего возраста с 75% до 82%.
Для сравнения, вероятность дожить до 70 лет у женщин в общей популяции составляет 84%.
Исследования изучали влияние хирургических вмешательств на психологическое и социальное благополучие женщин с мутацией BRCA. [40] Из-за ограниченности данных метаанализ 2019 года не смог сделать выводы о том, могут ли вмешательства помочь с психологическими последствиями хирургического вмешательства у женщин-носителей BRCA. Необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать вывод о том, как лучше всего поддержать женщин, выбирающих операцию. [40]
Мастэктомия
У женщины, у которой не развился рак груди, удаление груди может снизить риск того, что когда-либо будет диагностирован рак груди, на 90%, до уровня, который составляет примерно половину среднего женского риска. [8] : 209–244
Двусторонняя мастэктомия - это удаление обе груди хирургом груди . [8] : 209-244 модифицированной радикальной мастэктомии используется только у женщин с диагнозом инвазивного рака молочной железы. Методы профилактической мастэктомии включают: [8] : 209–244
- Простая мастэктомия , рекомендованная женщинам, которым не проводится реконструкция груди, оставляет наименьшее количество ткани груди в теле и, следовательно, обеспечивает наибольшее снижение риска. Помимо профилактического использования, его также используют женщины, у которых диагностировали более ранние стадии рака.
- При мастэктомии с сохранением кожи удаляются ткани груди, соска и ареолы, но «лишняя» кожа остается на месте для реконструкции. Он имеет менее заметную рубцовую ткань, чем простая мастэктомия.
- Мастэктомия с сохранением сосков удаляет ткань груди, но оставляет соски и ареолу нетронутыми для более естественного вида.
- При подкожной мастэктомии удаляется ткань груди, но сосок и ареола остаются нетронутыми. Рубцы скрыты в подгрудной складке под грудью.
- Мастэктомия с сохранением ареолы удаляет ткань груди и соска, но не ареолу.
- Мастэктомия с сохранением нервов - это попытка сохранить нервы, которые обеспечивают чувствительность кожи над грудью. Грудь, перенесшая любую из этих операций, имеет гораздо меньшие тактильные ощущения, чем естественная грудь. Нервосберегающие методы - это попытка сохранить некоторое ощущение в груди с ограниченным, а часто и частичным успехом. [8] : 209–244
Выбор метода определяется наличием рака и общим состоянием здоровья, а также желанием женщины, если таковое имеется, провести операцию по реконструкции груди в эстетических целях. [8] : 209–244 Женщины, которые выбирают плоскую грудь или используют внешние протезы груди, обычно выбирают простую мастэктомию, с ее большим снижением риска. [8] : 209–244
Реконструкция груди обычно выполняется пластическим хирургом и может быть начата как часть той же многочасовой операции по удалению груди. Было использовано несколько методов реконструкции с разным расположением и разным количеством рубцов. Некоторые техники используют ткань из другой части тела, например, жировую ткань из нижней части живота или иногда мышцы из других частей туловища. Другие используют грудные имплантаты, которым , возможно, предшествуют расширители тканей, для увеличения объема. Некоторые методы реконструкции требуют нескольких операций. Впоследствии некоторым женщинам добавляют татуировки, имитирующие ареолы груди, или изменяют форму кожи, чтобы сформировать сосок. [8] : 209–244
Сальпингоофорэктомия
Женщинам с мутациями BRCA настоятельно рекомендуется овариэктомия (хирургическое удаление яичников) и сальпингэктомия (хирургическое удаление маточных труб) . [8] : 275–302 Сальпингоофорэктомия - единственный наиболее эффективный метод профилактики рака яичников и маточных труб у женщин с мутацией BRCA . Однако сохраняется небольшой риск первичного рака брюшины , по крайней мере, среди женщин с мутациями BRCA1 , поскольку слизистая оболочка брюшины представляет собой тот же тип клеток, что и части яичника. По оценкам, этот риск вызывает около пяти случаев рака брюшины на 100 женщин с опасными мутациями BRCA1 в течение 20 лет после операции. [8] : 275–302
Связанный с BRCA2 рак яичников, как правило, встречается у женщин в перименопаузе или менопаузе, поэтому сальпингоофорэктомия рекомендуется в возрасте от 45 до 50 лет. [8] : 275–302 Если она проводится до менопаузы, то женщины также получают пользу от снижения риска груди. рак.
Операция часто проводится в сочетании с гистерэктомией (хирургическим удалением матки), а иногда и цервицэктомией (хирургическим удалением шейки матки ), особенно у женщин, которые хотят принимать тамоксифен , который, как известно, вызывает рак матки, или у которых имеется матка. миомы . [8] : 275–302 Доступны несколько стилей хирургии, в том числе лапароскопическая («замочная скважина»). Поскольку около 5% женщин с мутацией BRCA имеют не обнаруженный рак яичников во время запланированной операции, к операции следует относиться так, как если бы она была удалением известного рака. [8] : 275–302
Сальпингоофорэктомия делает женщину бесплодной (неспособной вынашивать детей). При желании можно воспользоваться услугами по лечению бесплодия, чтобы сохранить ее яйцеклетки . Однако, поскольку преимущества операции наиболее близки к наступлению менопаузы, большинство женщин просто откладывают операцию до тех пор, пока они не родят столько детей, сколько захотят. [8] : 275–302
Операция также искусственно вызывает менопаузу, которая вызывает приливы , нарушения сна, перепады настроения, сухость влагалища, сексуальные трудности, трудности с запоминанием слов и другие медицинские признаки и симптомы . Побочные эффекты варьируются от легких до тяжелых; большинство из них можно вылечить, по крайней мере, частично. Многие женщины с BRCA принимают заместительную гормональную терапию, чтобы уменьшить эти эффекты: комбинации эстроген-прогестерон для женщин с маткой и беспрепятственный эстроген для женщин, у которых матка была удалена. Эстроген может вызвать рак груди, но, поскольку количество принятого эстрогена меньше количества, вырабатываемого теперь удаленными яичниками, чистый риск обычно считается приемлемым. [8] : 303–317
Некоторые источники предполагают, что овариэктомия в возрасте до 50 лет удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и увеличивает риск переломов бедра, вызванного остеопорозом, в соответствующей популяции. [13]
Немедицинские варианты
Учитывая высокие риски и низкую пользу выбора образа жизни для носителей мутации BRCA , ни один образ жизни не обеспечивает достаточной защиты. [8] : 113–142
Рождение первого ребенка в более раннем возрасте, наличие большего числа детей, чем в среднем, и кормление грудью более одного года снижает риск рака груди для женщины среднего риска. [8] : 113–142 Исследования этого эффекта среди носителей мутации BRCA дали противоречивые результаты, но в целом считается, что рождение детей обеспечивает незначительную защиту от рака груди или не дает вообще никакой защиты от рака груди для женщин с мутацией BRCA1 и парадоксальным образом увеличивает риск рак груди у женщин с мутациями BRCA2 . [8] : 113–142 [16]
Физическая активность и поддержание здорового веса тела предотвращает рак груди и другие виды рака у населения в целом, а также предотвращает сердечные заболевания и другие заболевания. Среди женщин с мутацией BRCA физическая активность и здоровая масса тела в подростковом возрасте не влияют на рак яичников и задерживают, но не полностью предотвращают рак груди после менопаузы. [8] : 113–142 [41] В некоторых исследованиях только значительные и интенсивные упражнения приносили пользу. [8] : 113–142 Ожирение и увеличение веса во взрослом возрасте связаны с диагнозом рака груди. [8] : 113–142
Исследования конкретных продуктов питания, диет или пищевых добавок обычно давали противоречивую информацию или, в случае диетических жиров , потребления сои и зеленого чая , проводились только среди женщин со средним риском. [8] : 113–142 Единственное диетическое вмешательство, которое обычно считается профилактикой рака груди у носителей мутации BRCA, - это минимизация употребления алкогольных напитков . Употребление более одного алкогольного напитка в день напрямую связано с более высоким риском развития рака груди, и носителям обычно рекомендуется употреблять не более одного алкогольного напитка в день, а всего не более четырех в неделю. [8] : 113–142
В исследовании, проведенном с еврейскими женщинами ашкенази, было замечено, что носители мутаций, родившиеся до 1940 года, имеют гораздо меньший риск диагностирования рака груди к 50 годам, чем те, кто родился после 1940 года; это также наблюдалось в популяции, не являющейся носителем. [41] Причины различия неизвестны. В отличие от населения в целом, возраст менархе и возраст менопаузы не влияют на риск рака груди для носителей мутации BRCA . [8] : 113–142
Эволюционное преимущество
Несколько гипотез предполагают, что мутации BRCA могут иметь эволюционные преимущества, такие как более высокий интеллект. Гипотеза интеллекта ашкенази была предложена Грегори Кокраном и утверждает, что дефект в гене BRCA1 может спровоцировать рост нервной системы. [42]
Исследования показали, что мутации BRCA1 не случайны, а находятся в процессе адаптивного отбора, что указывает на то, что, хотя мутации BRCA1 связаны с раком груди, мутации, вероятно, также имеют положительный эффект. [43]
Патенты
Заявка на патент на выделенный ген BRCA1 и мутации, способствующие развитию рака, описанные выше, а также на методы диагностики вероятности развития рака груди, была подана Университетом штата Юта, Национальным институтом наук об окружающей среде (NIEHS) и Myriad Genetics. в 1994 г .; [4] в течение следующего года Myriad в сотрудничестве с исследователями из Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership и Пенсильванского университета выделили и секвенировали ген BRCA2 и определили ключевые мутации, и был получен первый патент на BRCA2. подана в США Myriad и другими учреждениями в 1995 году. [5] Myriad является эксклюзивным лицензиатом этих патентов и применяет их в США против клинико-диагностических лабораторий. [7] Эта бизнес-модель привела к тому, что Myriad из стартапа в 1994 году выросла до публичной компании с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; [6] это также привело к разногласиям по поводу высоких цен и невозможности получить второе мнение от других диагностических лабораторий, что, в свою очередь, привело к выдающемуся иску Ассоциации молекулярной патологии против Myriad Genetics . [7] [44] Срок действия патентов истекает в 2014 году.
Согласно статье, опубликованной в журнале Genetic Medicine в 2010 году, «Патентная история за пределами Соединенных Штатов более сложна ... Например, патенты были получены, но патенты игнорируются провинциальными системами здравоохранения Канады. В Австралии и Великобритании лицензиат Myriad разрешил использование системы здравоохранения, но объявил об изменении планов в августе 2008 года. ... В единственном общеевропейском патенте Myriad запатентована только одна мутация, хотя некоторые патенты все еще находятся на рассмотрении. судебное разбирательство по возражению. Фактически, Соединенные Штаты являются единственной юрисдикцией, в которой сильная патентная позиция Myriad предоставила статус единственного поставщика ". [45] [46] Питер Мелдрам, генеральный директор Myriad Genetics, признал, что Myriad имеет «другие конкурентные преимущества, которые могут сделать такое [патентное] обеспечение ненужным» в Европе. [47]
Правовые решения, касающиеся патентов BRCA1 и BRCA2 , повлияют на сферу генетического тестирования в целом. [48] В июне 2013 г. в деле « Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» (№ 12-398) Верховный суд США единогласно постановил, что «природный сегмент ДНК является продуктом природы и не подлежит патенту только потому, что он был изолирован, "аннулируя патенты Myriad на гены BRCA1 и BRCA2. Однако Суд также постановил, что манипулирование геном с целью создания чего-то, чего не встречается в природе, все же может иметь право на патентную защиту. [49]
Смотрите также
- Медицинская генетика еврейского народа
Рекомендации
- ↑ Холли Ян (14 мая 2013 г.). «Какой ген привел к двойной мастэктомии Анджелины Джоли?» . Здоровье . CNN.
- ^ « BRCA1 и BRCA2 : риск рака и генетическое тестирование» . Национальный институт рака. 29 мая 2009г.
- ^ а б в Weitzel JN, Lagos VI, Cullinane CA, Gambol PJ, Culver JO, Blazer KR, Palomares MR, Lowstuter KJ, MacDonald DJ (2007). «Ограниченная структура семьи и статус мутации гена BRCA в единичных случаях рака груди» . Журнал Американской медицинской ассоциации . 297 (23): 2587–2595. DOI : 10,1001 / jama.297.23.2587 . PMID 17579227 .
- ^ а б US5747282
- ^ а б US5837492
- ^ a b Страница Myriad Investor - см. «Краткий обзор Myriad». Архивировано 18 октября 2012 г. на Wayback Machine, доступ осуществлен в октябре 2012 г.
- ^ а б в Шварц Дж. (12 мая 2009 г.). «Больные раком оспаривают патентование гена» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo Morris, Joi L .; Гордон, Ора К. (2010). Положительные результаты: принятие наилучших решений, когда вы подвержены высокому риску рака груди или яичников . Амхерст, Нью-Йорк: Книги Прометея. ISBN 978-1-59102-776-8.
- ^ Chen, S .; Пармиджани, Г. (апрель 2007 г.). «Мета-анализ пенетрантности BRCA1 и BRCA2 » . J Clin Oncol . 25 (11): 1329–33. DOI : 10.1200 / JCO.2006.09.1066 . PMC 2267287 . PMID 17416853 .
- ^ Veronesi, A .; Де Джакоми, CD; Магри, доктор медицины; Lombardi, D .; Zanetti, M .; Scuderi, C .; Dolcetti, R .; Viel, A .; Crivellari, D .; Bidoli, E .; Бойокки, М. (2005). «Семейный рак груди: характеристики и исходы BRCA 1-2 положительных и отрицательных случаев» . BMC Рак . 5 : 70. DOI : 10.1186 / 1471-2407-5-70 . PMC 1184063 . PMID 15996267 .
- ^ Будрони, М .; Cesaraccio, R .; Coviello, V .; Sechi, O .; Пирино, Д .; Cossu, A .; Танда, Ф .; Пизано, М .; Palomba, G .; Пальмиери, Г. (2009). «Роль мутационного статуса BRCA2 в общей выживаемости среди больных раком груди из Сардинии» . BMC Рак . 9 : 62. DOI : 10.1186 / 1471-2407-9-62 . PMC 2653541 . PMID 19232099 .
- ^ Verhoog, LC; Брекельманс, Коннектикут; Seynaeve, C .; Ван ден Бош, Л. М.; Dahmen, G .; Ван Гил, АН; Тиланус-Линторст, ММ; Бартельс, СС; Вагнер, А .; Van Den Ouweland, A .; Devilee, P .; Meijers-Heijboer, EJ; Клин, Дж. Г. (1998). «Выживаемость и опухолевые характеристики больных раком груди с мутациями зародышевой линии BRCA1». Ланцет . 351 (9099): 316–321. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (97) 07065-7 . PMID 9652611 . S2CID 38655517 .
- ^ Б с д е е г Куриан, А.В.; Сигал, БМ; Плеврит, СК (январь 2010 г.). «Анализ выживаемости стратегий снижения риска рака для носителей мутации BRCA1 / 2» . J Clin Oncol . 28 (2): 222–31. DOI : 10.1200 / JCO.2009.22.7991 . PMC 2815712 . PMID 19996031 .
- ^ а б в г д Friedenson B (2005). « Пути BRCA1 и BRCA2 и риск рака, отличного от рака груди или яичников» . MedGenMed . 7 (2): 60. PMC 1681605 . PMID 16369438 .
- ^ а б Friedenson B (2007). «Путь BRCA1 / 2 предотвращает гематологический рак в дополнение к раку груди и яичников» . BMC Рак . 7 : 15. DOI : 10.1186 / 1471-2407-7-152 . PMC 1959234 . PMID 17683622 . Краткое содержание - Путь BRCA1 / 2 предотвращает лейкемии и лимфомы (видео) .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м н Фишман А (октябрь 2010 г.). «Влияние паритета, грудного вскармливания и лечения бесплодия на риск наследственного рака груди и яичников: обзор». Int. J. Gynecol. Рак . 20 (11 Suppl 2): S31–3. DOI : 10.1111 / IGC.0b013e3181f60d4d . PMID 20975359 . S2CID 42755864 .
- ^ Пал Т., Киф Д., Сан П., Народ С.А. (апрель 2010 г.). «Фертильность у женщин с мутациями BRCA : исследование случай-контроль». Fertil. Стерил . 93 (6): 1805–8. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.052 . PMID 19200971 .
- ^ Broer, SL; Брукманс, FJM; Лавен, JSE; Фаузер, BCJM (2014). «Антимюллеров гормон: исследование резерва яичников и его потенциальные клинические последствия» . Обновление репродукции человека . 20 (5): 688–701. DOI : 10.1093 / humupd / dmu020 . ISSN 1355-4786 . PMID 24821925 .
- ^ Октай, К; Ким, JY; Барад, Д; Бабаев С.Н. (январь 2010 г.). « Связь мутаций BRCA1 с скрытой первичной недостаточностью яичников: возможное объяснение связи между бесплодием и риском рака груди / яичников» . J Clin Oncol . 28 (2): 240–4. DOI : 10.1200 / JCO.2009.24.2057 . PMC 3040011 . PMID 19996028 .
- ^ Мослехи, Р; Сингх, Р. Лесснер, Л; Фридман, Дж. М. (март – апрель 2010 г.). «Влияние мутаций BRCA на женскую фертильность и соотношение полов потомства» . Am J Hum Biol . 22 (2): 201–5. DOI : 10.1002 / ajhb.20978 . PMC 3739697 . PMID 19642207 .
- ^ Балманья, Юдифь; Диес, Орланд; Кампос, Берта; Маевский, Магдалена; Санс, Юдит; Алонсо, Кармен; Байге, Монтсеррат; Гарбер, Джуди Э. (август 2005 г.). «Искажение соотношения полов у потомков из семей с мутантными аллелями BRCA1 или BRCA2: феномен систематической ошибки установления?». Исследование и лечение рака груди . 92 (3): 273–277. DOI : 10.1007 / s10549-005-3377-х . ISSN 0167-6806 . PMID 16155798 . S2CID 21830848 .
- ^ Агнесе, DM (март 2006 г.). «Битва соотношений полов BRCA1 / BRCA2 (потомство): правда или последствия» . Журнал медицинской генетики . 43 (3): 201–202. DOI : 10.1136 / jmg.2004.028977 . ISSN 0022-2593 . PMC 2563236 . PMID 16033919 .
- ^ Коцопулос Дж., Любишнки Дж., Салмена Л. и др. (Март 2012 г.). «Грудное вскармливание и риск рака груди у носителей мутации BRCA1 и BRCA2 » . Рак молочной железы Res . 14 (2): R42. DOI : 10.1186 / bcr3138 . PMC 3446376 . PMID 22405187 . Краткое содержание - The Telegraph (29 марта 2012 г.).
- ^ Ёсида К., Мики Ю. Мики (ноябрь 2004 г.). «Роль BRCA1 и BRCA2 как регуляторов репарации ДНК, транскрипции и клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК» (PDF) . Наука о раке . 95 (11): 866–71. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2004.tb02195.x . PMID 15546503 . S2CID 24297965 . Архивировано из оригинального (PDF) 20 августа 2005 года.
- ^ Цуй, Дж; Антониу, AC; Дите, GS; Саути, MC; Вентер, диджей; Истон, Д. Ф.; Giles, GG; Маккреди, MR; Хоппер, JL (февраль 2001 г.). « Что дальше после BRCA1 и BRCA2 ? Многофакторный анализ сегрегации трех поколений популяционных австралийских семей, пострадавших от рака груди у женщин» . Am J Hum Genet . 68 (2): 420–31. DOI : 10.1086 / 318187 . PMC 1235275 . PMID 11133358 .
- ^ Гринберг Р.А. (сентябрь 2006 г.). « Мутации BRCA и детский рак» . Cancer Biol. Ther . 5 (9): 1103–4. DOI : 10,4161 / cbt.5.9.3370 . PMC 2703724 . PMID 17012842 .
- ^ Целевая группа превентивных служб США; Оуэнс, ДК; Дэвидсон, KW; Крист, AH; Барри, MJ; Cabana, M; Caughey, AB; Дубени, Калифорния; Эплинг Дж. У., младший; Кубик, М; Ландефельд, CS; Mangione, CM; Pbert, L; Сильверштейн, М; Саймон, Массачусетс; Ценг, CW; Вонг, Дж.Б. (20 августа 2019 г.). «Оценка риска, генетическое консультирование и генетическое тестирование рака, связанного с BRCA: Рекомендация рабочей группы США по профилактическим услугам» . ДЖАМА . 322 (7): 652–665. DOI : 10,1001 / jama.2019.10987 . PMID 31429903 .
- ^ Pagon, RA .; Адам, депутат; Ardinger, HH .; Bird, TD .; Долан, CR .; Фонг, штат Коннектикут; Smith, RJH .; Стивенс, К .; Petrucelli, N .; Смит, RJH; Стивенс, К. (1993). BRCA1 и BRCA2 Наследственный рак груди и яичников . Энциклопедия рака . С. 381–385. DOI : 10.1016 / b0-12-227555-1 / 00090-3 . ISBN 9780122275555. PMID 20301425 .
- ^ Розенберг, Шошана М .; Радди, Кэтрин Дж .; Tamimi, Rulla M .; Гелбер, Шари; Шапира, Лидия; Пойдем, Стивен; Borges, Virginia F .; Ларсен, Брайс; Гарбер, Джуди Э. (11 февраля 2016 г.). «Тестирование мутаций BRCA1 и BRCA2 у молодых женщин с раком груди» . JAMA Онкология . 2 (6): 730–6. DOI : 10,1001 / jamaoncol.2015.5941 . ISSN 2374-2445 . PMC 5002892 . PMID 26867710 .
- ^ «Направления - генетика рака» . www.gosh.nhs.uk . Проверено 21 февраля +2016 .
- ^ Pijpe, A .; Andrieu, N .; Истон, Д. Ф.; Kesminiene, A .; Cardis, E .; Noguès, C .; Gauthier-Villars, M .; Lasset, C .; Fricker, J. -P .; Peock, S .; Frost, D .; Evans, DG; Eeles, RA; Paterson, J .; Manders, P .; Ван Асперен, CJ; Ausems, MGEM; Meijers-Heijboer, H .; Thierry-Chef, I .; Hauptmann, M .; Goldgar, D .; Рукус, Массачусетс; Ван Леувен, ИП (2012). «Воздействие диагностического излучения и риск рака груди среди носителей мутаций BRCA1 / 2: ретроспективное когортное исследование (GENE-RAD-RISK)» . BMJ . 345 : e5660. DOI : 10.1136 / bmj.e5660 . PMC 3435441 . PMID 22956590 .
- ^ Линч, HT; Кейси, MJ; Снайдер, CL; Bewtra, C .; Линч, Дж. Ф.; Обухов, М .; Годвин, АК (2009). «Наследственная карцинома яичников: гетерогенность, молекулярная генетика, патология и лечение» . Молекулярная онкология . 3 (2): 97–137. DOI : 10.1016 / j.molonc.2009.02.004 . PMC 2778287 . PMID 19383374 .
- ^ а б Мурман, PG; Гаврилески, ЖЖ; Gierisch, JM; Coeytaux, RR; Лоури, WJ; Peragallo Urrutia, R .; Динан, М .; Макбрум, Эй Джей; Hasselblad, V .; Сандерс, GD; Майерс, ER (2013). «Оральные контрацептивы и риск рака яичников и рака груди среди женщин из группы высокого риска: систематический обзор и метаанализ». Журнал клинической онкологии . 31 (33): 4188–98. DOI : 10.1200 / JCO.2013.48.9021 . PMID 24145348 .
- ^ а б Йодис, Симона; Бариль, Моника; Ротменс, Николь; Ферос, Ирэн; Бонанни, Бернардо; Радис, Паоло; Бернард, Лорис; Maisonneuve, Патрик; Гандини, Сара (август 2010). «Использование оральных контрацептивов и риск рака груди или яичников у носителей BRCA1 / 2: метаанализ» . Европейский журнал рака . 46 (12): 2275–2284. DOI : 10.1016 / j.ejca.2010.04.018 . PMID 20537530 .
Лу, Карен Х .; Берчук, Эндрю; Кауфф, Ноа Д. (7 мая 2013 г.). «Наследственные гинекологические раки» . В Баракате, Ричард Д .; Берчук, Эндрю; Маркман, Мори; Рэндалл, Маркус Э. (ред.). Принципы и практика гинекологической онкологии (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-1-4698-3148-0.
Айзекс, Клодин; Флетчер, Сюзанна В .; Пескин, Бет Н. (май 2013 г.). Hayes, Daniel F .; Дуда, Розмари Б. (ред.). «Ведение наследственного синдрома рака груди и яичников и пациентов с мутациями BRCA» . Уолтем, Массачусетс: UpToDate . Проверено 13 июня 2013 года .
Редакционная коллегия PDQ Cancer Genetics (7 июня 2013 г.). «PDQ Генетика рака груди и яичников (медицинская версия)» . Бетесда, штат Мэриленд: Национальный институт рака . Проверено 13 июня 2013 года . - ^ Сибула, Дэвид; Зикан, Михал; Дусек, Ладислав; Майек, Ондрей (август 2011 г.). «Оральные контрацептивы и риск рака яичников и груди у носителей мутации BRCA : метаанализ». Экспертный обзор противоопухолевой терапии . 11 (8): 1197–1207. DOI : 10,1586 / era.11.38 . PMID 21916573 . S2CID 31012428 .
- ^ а б Pruthi, S .; Гостоут, БС; Линдор, Нью-Мексико (2010). «Выявление и лечение женщин с мутациями BRCA или наследственной предрасположенностью к раку груди и яичников» . Труды клиники Мэйо . 85 (12): 1111–1120. DOI : 10.4065 / mcp.2010.0414 . PMC 2996153 . PMID 21123638 .
- ^ Берк, Уайли (26 марта 1997 г.). «Рекомендации по последующему наблюдению за людьми с наследственной предрасположенностью к раку: Ii. Brca1 и brca2». ДЖАМА . 277 (12): 997–1003. DOI : 10,1001 / jama.1997.03540360065034 . ISSN 0098-7484 . PMID 9091675 .
- ^ Kwon, JS; Тинкер, А .; Pansegrau, G .; McAlpine, J .; Housty, M .; McCullum, M .; Гилкс, CB (2013). «Профилактическая сальпингэктомия и отсроченная овариэктомия как альтернатива носителям мутации BRCA». Акушерство и гинекология . 121 (1): 14–24. DOI : 10.1097 / AOG.0b013e3182783c2f . PMID 23232752 . S2CID 41081248 .
- ^ Stadler, ZK .; Кауфф, Н. (Январь 2010 г.). «Варианты взвешивания для снижения риска рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 ». J Clin Oncol . 28 (2): 189–91. DOI : 10.1200 / JCO.2009.25.6875 . PMID 19996025 .
- ^ а б Джефферс, Лиза; Рид, Джоанна; Фитцсимонс, Донна; Моррисон, Патрик Дж; Демпстер, Мартин (9 октября 2019 г.). «Вмешательства для улучшения психосоциального благополучия женщин-носителей мутации BRCA после операции по снижению риска» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 : CD012894. DOI : 10.1002 / 14651858.cd012894.pub2 . ISSN 1465-1858 . PMC 6784162 . PMID 31595976 .
- ^ а б Король, MC; Marks, JH; Манделл, Дж. Б. (октябрь 2003 г.). «Риск рака груди и яичников из-за наследственных мутаций в BRCA1 и BRCA2 ». Наука . 302 (5645): 643–6. Bibcode : 2003Sci ... 302..643K . DOI : 10.1126 / science.1088759 . PMID 14576434 . S2CID 33441900 .
- ^ Cochran, G .; Харди, Дж .; Харпендинг, Х. (2006). «Естественная история ашкеназской разведки». Журнал биосоциальных наук . 38 (5): 659–693. CiteSeerX 10.1.1.163.3711 . DOI : 10.1017 / S0021932005027069 . PMID 16867211 .
- ^ Huttley GA, Easteal S, Southey MC, Tesoriero A, Giles GG, McCredie MR, Hopper JL, Venter DJ (2000). «Адаптивная эволюция супрессора опухолей BRCA1 у людей и шимпанзе. Австралийское семейное исследование рака груди». Nat. Genet . 25 (4): 410–3. DOI : 10.1038 / 78092 . PMID 10932184 . S2CID 10004449 .
- ^ «ACLU подает в суд на патенты на гены рака груди» . CNN. Архивировано 15 мая 2009 года . Проверено 14 мая 2009 года .
- ^ Роберт Кук-Диган, доктор медицины; и другие. (2010). «Влияние патентов на гены и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию на наследственную предрасположенность к раку: сравнение рака груди и яичников с раком толстой кишки: патенты и лицензирование для тестирования рака груди, яичников и толстой кишки» . Genet. Med . 12 (4 доп.): S15 – S38. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3181d5a67b . PMC 3047448 . PMID 20393305 .
- ^ Беновиц С. (январь 2003 г.). «Европейские группы выступают против последнего патента Myriad на BRCA1 ». J. Natl. Cancer Inst . 95 (1): 8–9. DOI : 10.1093 / JNCI / 95.1.8 . PMID 12509391 .
- ^ Конли Дж., Ворхоус Д., Кук-Диган Дж. (1 марта 2011 г.). «Как Myriad отреагирует на следующее поколение тестирования BRCA ?» . Робинсон, Брэдшоу и Хинсон . Проверено 9 декабря 2012 года .
- ^ «Генетика и патентование» . Информация о проекте "Геном человека" . Геномные программы Министерства энергетики США. 7 июля 2010 г.
- ^ Липтак, Адам (13 июня 2013 г.). «Верховный суд постановил, что гены человека не могут быть запатентованы» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 июня 2013 года .
Внешние ссылки
- BOADICEA , инструмент для оценки риска семейного рака груди и яичников
- BRCA1 и BRCA2 в лабораторных тестах онлайн
- BRCA Exchange , большая база данных вариантов BRCA1 и BRCA2 с классификациями патогенности.