Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Желчные кислоты являются стероидные кислоты найдены преимущественно в желчи из млекопитающих и других позвоночных . В печени синтезируются разнообразные желчные кислоты . [1] Желчные кислоты конъюгированы с остатками таурина или глицина с образованием анионов, называемых солями желчных кислот . [2] [3] [4]

Первичные желчные кислоты синтезируются в печени. Вторичные желчные кислоты являются результатом действия бактерий в толстой кишке . У людей основными солями желчных кислот являются таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты ), а также таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота (производные хенодезоксихолевой кислоты ). По концентрации они примерно равны. [5] Соли их 7-альфа-дегидроксилированных производных, дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты., также обнаружены, причем производные холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот составляют более 90% желчных кислот человека. [5]

Желчные кислоты составляют около 80% органических соединений желчи (другие - фосфолипиды и холестерин ). [5] Повышенная секреция желчных кислот приводит к увеличению оттока желчи. Желчные кислоты способствуют усвоению пищевых жиров и масел . Они служат в качестве мицеллы образующей поверхностно -активных веществ , которые инкапсулируют питательные вещества, способствующие их усвоение. [6] Эти мицеллы взвешиваются в химусе перед дальнейшей обработкой . Желчные кислоты также оказывают гормональное действие по всему телу, особенно через рецептор фарнезоида X и GPBAR1.(также известный как TGR5). [7]

Структура холевой кислоты, показывающая связь с другими желчными кислотами

Производство [ править ]

Синтез желчных кислот происходит в клетках печени , которые синтезируют первичные желчные кислоты ( холевую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту у людей) посредством опосредованного цитохромом P450 окисления холестерина в многоступенчатом процессе. Приблизительно 600 мг солей желчных кислот синтезируется ежедневно для замены желчных кислот, потерянных с калом, хотя, как описано ниже, гораздо большие количества секретируются, реабсорбируются в кишечнике и рециркулируются. Лимитирующей стадией в синтезе является добавление гидроксильной группы в 7 - м положении стероидного ядра с помощью фермента холестерин 7 альфа-гидроксилазы. Этот фермент подавляется холевой кислотой, активируется холестерином и подавляется действием гормона подвздошной кишки FGF15 / 19 . [2] [3]

Перед секрецией любой из желчных кислот (первичной или вторичной, см. Ниже) клетки печени конъюгируют их либо с глицином, либо с таурином , образуя в общей сложности 8 возможных конъюгированных желчных кислот . Эти конъюгированные желчные кислоты часто называют солями желчных кислот . РКа из неконъюгированных желчных кислот составляют от 5 до 6,5, [4]а рН двенадцатиперстной кишки находится в диапазоне от 3 до 5, поэтому, когда неконъюгированные желчные кислоты находятся в двенадцатиперстной кишке, они почти всегда протонированы (форма НА), что делает их относительно нерастворимыми в воде. Конъюгирование желчных кислот с аминокислотами снижает pKa конъюгата желчная кислота / аминокислота до 1–4. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты почти всегда находятся в своей депротонированной (A-) форме в двенадцатиперстной кишке, что делает их намного больше воды. -растворимые и гораздо более способны выполнять свою физиологическую функцию эмульгирования жиров. [8] [9]

После попадания в просвет кишечника желчные соли модифицируются кишечными бактериями. Они частично дегидроксилированы. Их глициновые и тауриновые группы удаляются с образованием вторичных желчных кислот , дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты . Холевая кислота превращается в дезоксихолевую кислоту, а хенодезоксихолевую кислоту в литохолевую кислоту. Все четыре из этих желчных кислот рециркулируют в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция . [2] [3]

Функции [ править ]

Как амфипатические молекулы с гидрофобными и гидрофильными участками, конъюгированные соли желчных кислот находятся на границе раздела липид / вода и при правильной концентрации образуют мицеллы . [9] Дополнительная растворимость конъюгированных солей желчных кислот способствует их функции, предотвращая пассивную реабсорбцию в тонком кишечнике. В результате концентрация желчных кислот / солей в тонком кишечнике достаточно высока для образования мицелл и солюбилизации липидов. «Критическая мицеллярная концентрация» относится как к собственному свойству желчной кислоты, так и к количеству желчной кислоты, необходимому для функционирования в спонтанном и динамическом образовании мицелл. [9] Мицеллы, содержащие желчные кислоты, помогают липазам.переваривать липиды и приближать их к мембране щеточной каймы кишечника , что приводит к всасыванию жира. [6]

Синтез желчных кислот является основным путем метаболизма холестерина у большинства видов, кроме человека. Организм производит около 800 мг холестерина в день, и примерно половина этого количества используется для синтеза желчных кислот, производящих 400-600 мг в день. Взрослые люди выделяют в кишечник от 12 до 18 г желчных кислот каждый день, в основном после еды. Размер пула желчных кислот составляет от 4 до 6 г, что означает, что желчные кислоты рециркулируют несколько раз в день. Около 95% желчных кислот реабсорбируются посредством активного транспорта в подвздошной кишке и возвращаются обратно в печень для дальнейшей секреции в желчную систему и желчный пузырь. Эта энтерогепатическая циркуляция желчных кислот обеспечивает низкую скорость синтеза, всего около 0,3 г / день, но при этом большие количества секретируются в кишечник.[5]

Желчные кислоты выполняют и другие функции, включая устранение холестерина из организма, управление потоком желчи для устранения определенных катаболитов (включая билирубин ), эмульгирование жирорастворимых витаминов для их усвоения, а также помощь в подвижности и сокращении бактериальной флоры, обнаруженной в тонкий кишечник и желчевыводящие пути. [5]

Желчные кислоты имеют метаболические действия в организме напоминающие гормоны , действуя через два специфических рецепторов, то farnesoid Х рецептора и G-белком рецептор желчной кислоты / TGR5 . [7] [10] Они менее специфично связываются с некоторыми другими рецепторами и, как сообщается, регулируют активность определенных ферментов [11] и ионных каналов [12], а также синтез различных веществ, включая эндогенные этаноламиды жирных кислот . [13] [14]

Структура и синтез [ править ]

  • Строение основных желчных кислот человека

  • Холевая кислота

  • Гликохолевая кислота

  • Таурохолевая кислота

  • Дезоксихолевая кислота

  • Хенодезоксихолевая кислота

  • Гликохенодезоксихолевая кислота

  • Таурохенодезоксихолевая кислота

  • Литохолевая кислота

Соли желчных кислот представляют собой большое семейство молекул, состоящее из стероидной структуры с четырьмя кольцами, пяти- или восьмиуглеродной боковой цепью, оканчивающейся карбоновой кислотой, и несколькими гидроксильными группами, количество и ориентация которых различаются в зависимости от конкретных желчные соли. [1]Четыре кольца обозначены буквами A, B, C и D, от самого дальнего до ближайшего к боковой цепи с карбоксильной группой. D-образное кольцо на один атом углерода меньше, чем на три других. Структура обычно рисуется с буквой A слева и D справа. Гидроксильные группы могут иметь любую из двух конфигураций: либо вверх (или наружу), называемый бета (β; часто по соглашению изображается сплошной линией), либо вниз, называемый альфа (α; отображается пунктирной линией). Все желчные кислоты имеют 3-гидроксильную группу, производную от исходной молекулы холестерина, в которой 3-гидроксил является бета. [1]

ИЮПАК рекомендовал кольцевую маркировку (слева) и нумерацию атомов (справа) стероидного скелета. Четыре кольца AD образуют стерановое ядро.

Начальным этапом классического пути синтеза желчных кислот в печени является ферментативное присоединение 7α-гидроксильной группы холестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) с образованием 7α-гидроксихолестерина . Затем он метаболизируется до 7α-гидрокси-4-холестен-3-она . Синтез желчных кислот состоит из нескольких этапов, для которых требуется 14 ферментов. [3] Это приводит к изменению соединения между первыми двумя стероидными кольцами (A и B), из-за чего молекула изгибается; в этом процессе 3-гидроксил превращается в α-ориентацию. Простейшая 24-углеродная желчная кислота имеет две гидроксильные группы в положениях 3α и 7α. Это 3α, 7α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота или, как более обычно известно, хенодезоксихолевая кислота . Эта желчная кислота была впервые выделена издомашний гусь , от которого произошла часть названия «чено» (греч. χήν = гусь). 5β в названии обозначает ориентацию соединения между кольцами A и B стероидного ядра (в данном случае они изогнуты). Термин «холан» обозначает конкретную стероидную структуру из 24 атомов углерода, а «24-овая кислота» указывает на то, что карбоновая кислота находится в положении 24 на конце боковой цепи. Хенодезоксихолевая кислота производится многими видами и является прототипной функциональной желчной кислотой. [2] [3]

Альтернативный (кислый) путь синтеза желчных кислот инициируется митохондриальной стерол-27-гидроксилазой ( CYP27A1 ), экспрессирующейся в печени, а также в макрофагах и других тканях. CYP27A1 вносит значительный вклад в общий синтез желчной кислоты, катализируя окисление боковой цепи стерола, после чего расщепление трехуглеродной единицы в пероксисомах приводит к образованию желчной кислоты C24. Незначительные пути, инициированные 25-гидроксилазой в печени и 24-гидроксилазой в головном мозге, также могут способствовать синтезу желчных кислот. 7α-гидроксилаза ( CYP7B1 ) генерирует оксистерины , которые в дальнейшем могут превращаться в печени в CDCA. [2] [3]

Холевая кислота , 3α, 7α, 12α-тригидрокси-5β-холан-24-овая кислота, самая распространенная желчная кислота у людей и многих других видов, была открыта до хенодезоксихолевой кислоты. Это тригидроксибильная кислота с 3 гидроксильными группами (3α, 7α и 12α). При его синтезе в печени 12α-гидроксилирование осуществляется за счет дополнительного действия CYP8B1 . Как уже было описано, открытие хенодеоксхолевой кислоты (с 2 гидроксильными группами) сделало эту новую желчную кислоту «дезоксихолевой кислотой», поскольку она имела на одну гидроксильную группу меньше, чем холевая кислота. [2] [3]

Дезоксихолевая кислота образуется из холевой кислоты 7-дегидроксилированием, в результате чего образуются 2 гидроксильные группы (3α и 12α). Этот процесс с хенодезоксихолевой кислотой приводит к получению желчной кислоты только с 3α-гидроксильной группой, называемой литохолевой кислотой (лито = камень), которая впервые была идентифицирована в желчном камне теленка. Он плохо растворим в воде и довольно токсичен для клеток. [2] [3]

Различные семейства позвоночных эволюционировали, чтобы использовать модификации большинства положений стероидного ядра и боковой цепи структуры желчных кислот. Чтобы избежать проблем, связанных с производством литохолевой кислоты, большинство видов добавляют третью гидроксильную группу к хенодезоксихолевой кислоте. Последующее удаление 7α-гидроксильной группы кишечными бактериями приведет к получению менее токсичной, но все еще функциональной дигидроксигенальной кислоты. В ходе эволюции позвоночных был выбран ряд положений для размещения третьей гидроксильной группы. Первоначально позиция 16α была предпочтительной, особенно у птиц. Позже эта позиция была заменена у большого числа видов, выбравших позицию 12α. Приматы (в том числе люди) используют 12α для положения своей третьей гидроксильной группы, производя холевую кислоту. У мышей и других грызуновФормы 6β гидроксилированиясоляные кислоты (α или β в зависимости от 7-го гидроксильного положения). Свиньи имеют 6α-гидроксилирование в хихолевой кислоте (3α, 6α, 7α-тригидрокси-5β-холановая кислота), а у других видов есть гидроксильная группа в положении 23 боковой цепи.

Урсодезоксихолевая кислота была впервые выделена из медвежьей желчи , которая веками использовалась в медицине. Его структура напоминает хенодезоксихолевую кислоту, но с 7-гидроксильной группой в β-положении. [1]

Обетихолевая кислота , 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, представляет собой полусинтетическую желчную кислоту с большей активностью как агонист FXR, которая изучается в качестве фармацевтического агента.

Гормональные действия [ править ]

Желчные кислоты также действуют как стероидные гормоны, секретируемые печенью, всасываемые из кишечника и имеющие различные прямые метаболические действия в организме через ядерный рецептор Фарнезоидный рецептор X (FXR), также известный под названием гена NR1H4 . [15] [16] [17] Другой рецептор желчной кислоты - это рецептор клеточной мембраны, известный как рецептор 1 желчной кислоты, связанный с G-белком, или TGR5 . Многие из их функций как сигнальных молекул в печени и кишечнике заключаются в активации FXR, тогда как TGR5 может участвовать в метаболических, эндокринных и неврологических функциях. [7]

Регуляция синтеза [ править ]

Как поверхностно-активные вещества или детергенты , желчные кислоты потенциально токсичны для клеток, поэтому их концентрации строго регулируются. Активация FXR в печени подавляет синтез желчных кислот и является одним из механизмов контроля с обратной связью, когда уровни желчных кислот слишком высоки. Во-вторых, активация FXR желчными кислотами во время абсорбции в кишечнике увеличивает транскрипцию и синтез FGF19 , который затем подавляет синтез желчных кислот в печени. [18]

Метаболические функции [ править ]

Новые доказательства , ассоциирует активации Fxr с изменениями в триглицерида метаболизма , метаболизма глюкозы и роста печени. [7] [19]

Другие взаимодействия [ править ]

Желчные кислоты связываются с некоторыми другими белками в дополнение к их рецепторам гормонов (FXR и TGR5) и их переносчикам. Среди этих белковых мишеней фермент N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD) генерирует биоактивные липидные амиды (например, эндогенный каннабиноид анандамид ), которые играют важную роль в нескольких физиологических механизмах, включая стрессовые и болевые реакции, аппетит и продолжительность жизни. NAPE-PLD управляет прямым перекрестным взаимодействием между сигналами амидов липидов и физиологией желчных кислот. [13]

Клиническое значение [ править ]

Гиперлипидемия [ править ]

Поскольку желчные кислоты состоят из эндогенного холестерина, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот снижает уровень холестерина. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая реабсорбцию. При этом большее количество эндогенного холестерина направляется на производство желчных кислот, тем самым снижая уровень холестерина. Затем секвестрированные желчные кислоты выводятся с калом. [20]

Холестаз [ править ]

Тесты на желчные кислоты полезны как в медицине, так и в ветеринарии, поскольку они помогают в диагностике ряда состояний, включая типы холестаза, такие как внутрипеченочный холестаз при беременности , портосистемное шунтирование и микрососудистая дисплазия печени у собак. [21] Структурные или функциональные аномалии желчевыводящей системы приводят к увеличению билирубина ( желтуха ) и желчных кислот в крови. Желчные кислоты связаны с зудом ( зудом ), который часто встречается при холестатических состояниях, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит иливнутрипеченочный холестаз беременности . [22] При этих холестатических расстройствах в течение многих лет применялось лечение урсодезоксихолевой кислотой . [23] [24]

Желчные камни [ править ]

Основная статья: камни в желчном пузыре

Взаимосвязь желчных кислот с насыщением холестерина в желчи и осаждение холестерина с образованием желчных камней было тщательно изучено. Камни в желчном пузыре могут быть результатом повышенного насыщения холестерином или билирубином или застоя желчи. Более низкие концентрации желчных кислот или фосфолипидов в желчи снижают растворимость холестерина и приводят к образованию микрокристаллов. Пероральная терапия хенодезоксихолевой кислотой и / или урсодезоксихолевой кислотой использовалась для растворения холестериновых желчных камней. [25] [26] [27] Камни могут рецидивировать после прекращения лечения. Терапия желчной кислотой может быть полезной для предотвращения образования камней в определенных обстоятельствах, например, после бариатрической операции . [28]

Диарея желчной кислоты [ править ]

Избыточная концентрация желчных кислот в толстой кишке является причиной хронической диареи . Обычно это обнаруживается, когда подвздошная кишка повреждена или была удалена хирургическим путем, как при болезни Крона , или вызывает состояние, напоминающее синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д). Это состояние диареи желчных кислот / мальабсорбции желчных кислот можно диагностировать с помощью теста SeHCAT и лечить секвестрантами желчных кислот . [29]

Желчные кислоты и рак толстой кишки [ править ]

Желчные кислоты могут иметь некоторое значение в развитии колоректального рака . [30] Дезоксихолевая кислота (DCA) увеличивается в содержимом толстой кишки человека в ответ на диету с высоким содержанием жиров. [31] В популяциях с высокой заболеваемостью колоректальным раком концентрация желчных кислот в кале выше, [32] [33], и эта ассоциация предполагает, что повышенное воздействие желчных кислот на толстую кишку может играть роль в развитии рака. В одном конкретном сравнении концентрации DCA в фекалиях у коренных африканцев в Южной Африке (которые придерживаются диеты с низким содержанием жиров) по сравнению с афроамериканцами (которые придерживаются диеты с высоким содержанием жиров) составляли 7,30 против 37,51 нмоль / г сырого веса стула. [34] У коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки - менее 1: 100 000 [35], по сравнению с высоким показателем заболеваемости среди афроамериканцев мужского пола 72: 100 000. [36]

Экспериментальные исследования также предполагают механизмы образования желчных кислот при раке толстой кишки. Воздействие высоких концентраций DCA на клетки толстой кишки увеличивает образование активных форм кислорода , вызывая окислительный стресс, а также увеличивает повреждение ДНК. [37] У мышей, получавших диету с добавлением DCA, имитирующего уровни DCA в толстой кишке у людей на диете с высоким содержанием жиров, развивалась неоплазия толстой кишки , включая аденомы и аденокарциномы ( рак ), в отличие от мышей, получавших контрольную диету, производящих одну десятую уровня DCA в толстой кишке, у которых отсутствие новообразований толстой кишки. [38] [39]

Эффекты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в изменении риска колоректального рака изучались в нескольких исследованиях, особенно при первичном склерозирующем холангите и воспалительном заболевании кишечника , с различными результатами, частично связанными с дозировкой. [40] [41] Генетические вариации ключевого фермента синтеза желчной кислоты, CYP7A1 , повлияли на эффективность УДХК в профилактике колоректальной аденомы в большом исследовании. [42]

Дерматология [ править ]

Желчные кислоты можно использовать в подкожных инъекциях для удаления нежелательного жира (см. Мезотерапия ). Дезоксихолевая кислота в качестве инъекционного препарата получила одобрение FDA для растворения подкожного жира. [43] Исследования фазы III показали значительный ответ, хотя у многих субъектов наблюдались легкие побочные реакции в виде синяков, отеков, боли, онемения, эритемы и упругости вокруг обработанной области. [44] [45]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Hofmann AF, Hagey LR, Krasowski MD (февраль 2010 г.). «Желчные соли позвоночных: структурные вариации и возможное эволюционное значение» . J. Lipid Res . 51 (2): 226–46. DOI : 10.1194 / jlr.R000042 . PMC  2803226 . PMID  19638645 .
  2. ^ Б с д е е г Russell DW (2003). «Ферменты, регуляция и генетика синтеза желчных кислот». Анну. Rev. Biochem . 72 : 137–74. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.72.121801.161712 . PMID 12543708 . 
  3. ^ a b c d e f g h Chiang JY (октябрь 2009 г.). «Желчные кислоты: регуляция синтеза» . J. Lipid Res . 50 (10): 1955–66. DOI : 10,1194 / jlr.R900010-JLR200 . PMC 2739756 . PMID 19346330 .  
  4. ^ a b Кэри, MC .; Малый, DM. (Октябрь 1972 г.). «Мицеллообразование солями желчных кислот. Физико-химические и термодинамические соображения». Arch Intern Med . 130 (4): 506–27. DOI : 10,1001 / archinte.1972.03650040040005 . PMID 4562149 . 
  5. ^ a b c d e Хофманн А.Ф. (1999). «Постоянное значение желчных кислот при заболеваниях печени и кишечника» . Arch. Междунар. Med . 159 (22): 2647–58. DOI : 10,1001 / archinte.159.22.2647 . PMID 10597755 . 
  6. ^ a b Hofmann AF, Borgström B (февраль 1964 г.). «Внутрипросветная фаза переваривания жира у человека: содержание липидов мицеллярной и масляной фаз кишечного содержимого, полученного во время переваривания и всасывания жиров» . J. Clin. Инвестируйте . 43 (2): 247–57. DOI : 10.1172 / JCI104909 . PMC 289518 . PMID 14162533 .  
  7. ^ a b c d Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (ноябрь 2009 г.). «Рецепторы, активируемые желчной кислотой: нацеливание на TGR5 и фарнезоид-X-рецептор при нарушениях липидов и глюкозы». Trends Pharmacol. Sci . 30 (11): 570–80. DOI : 10.1016 / j.tips.2009.08.001 . PMID 19758712 . 
  8. ^ 'Основы медицинской биохимии, Либерман, Маркс и Смит, редакторы, p432, 2007'
  9. ^ a b c Hofmann AF (октябрь 1963 г.). «Функция солей желчных кислот в абсорбции жиров. Растворитель свойства разбавленных мицеллярных растворов конъюгированных солей желчных кислот» . Biochem. Дж . 89 : 57–68. DOI : 10.1042 / bj0890057 . PMC 1202272 . PMID 14097367 .  
  10. Перейти ↑ Li T, Chiang JY (2014). «Передача сигналов желчной кислоты при метаболических заболеваниях и лекарственной терапии» . Pharmacol. Ред . 66 (4): 948–83. DOI : 10,1124 / pr.113.008201 . PMC 4180336 . PMID 25073467 .  
  11. ^ Nagahashi МЫ, Takabe К, Ль Р, Пэн К, Ван Х, Ван У, Хаит NC, Ван Х, Allegood JC, Ямад А, Аояга Т, Лян Дж, Pandak WM, Spiegel S, Hylemon ПБ, Чжоу Н (2015 ). «Конъюгированный активированный желчной кислотой рецептор S1P 2 является ключевым регулятором сфингозинкиназы 2 и экспрессии печеночных генов» . Гепатология . 61 (4): 1216–26. DOI : 10.1002 / hep.27592 . PMC 4376566 . PMID 25363242 .  
  12. ^ Wiemuth Д, Сахин Н, ВН Falkenburger, Лефевр СМ, Васмут ОН, Грюндер S (2012). «BASIC - чувствительный к желчным кислотам ионный канал, сильно выраженный в желчных протоках». FASEB J . 26 (10): 4122–30. DOI : 10.1096 / fj.12-207043 . PMID 22735174 . 
  13. ^ а б Маготти П., Бауэр I, Игараси М., Бабаголи М., Маротта Р., Пиомелли Д., Гарау Г. (2015). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами» . Структура . 23 (3): 598–604. DOI : 10.1016 / j.str.2014.12.018 . PMC 4351732 . PMID 25684574 .  
  14. ^ Margheritis, Е, Кастеллани В, Magotti Р, S Перуцци, Romeo Е, Ж Natali, мостарда S, Gioiello А, Piomelli D, Гарау G (2016). «Распознавание желчных кислот с помощью NAPE-PLD» . ACS Химическая биология . 11 (10): 2908–2914. DOI : 10.1021 / acschembio.6b00624 . PMC 5074845 . PMID 27571266 .  
  15. ^ Макишима М, Окамото А.Ю., Репа Дж. Дж. И др. (Май 1999 г.). «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Наука . 284 (5418): 1362–5. Bibcode : 1999Sci ... 284.1362M . DOI : 10.1126 / science.284.5418.1362 . PMID 10334992 . 
  16. ↑ Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK и др. (Май 1999 г.). «Желчные кислоты: природные лиганды для орфанного ядерного рецептора». Наука . 284 (5418): 1365–8. Bibcode : 1999Sci ... 284.1365P . DOI : 10.1126 / science.284.5418.1365 . PMID 10334993 . 
  17. Перейти ↑ Wang H, Chen J, Hollister K, Sowers LC, Forman BM (май 1999). «Эндогенные желчные кислоты являются лигандами ядерного рецептора FXR / BAR». Мол. Cell . 3 (5): 543–53. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80348-2 . PMID 10360171 . 
  18. ^ Ким, я; Ан, Ш; Инагаки, Т; Чой, М; Ито, S; Guo, GL; Kliewer, SA; Гонсалес, FJ (2007). «Дифференциальная регуляция гомеостаза желчных кислот рецептором фарнезоида X в печени и кишечнике» . Журнал липидных исследований . 48 (12): 2664–72. DOI : 10,1194 / jlr.M700330-JLR200 . PMID 17720959 . 
  19. ^ Шапиро, Хагит; Колодзейчик, Александра А .; Halstuch, Daniel; Елинав, Эран (16.01.2018). «Желчные кислоты в метаболизме глюкозы при здоровье и болезни» . Журнал экспериментальной медицины . 215 (2): 383–396. DOI : 10,1084 / jem.20171965 . ISSN 0022-1007 . PMC 5789421 . PMID 29339445 .   
  20. ^ Davidson MH (2011). «Систематический обзор терапии секвестрантами желчных кислот у детей с семейной гиперхолестеринемией». J Clin Lipidol . 5 (2): 76–81. DOI : 10.1016 / j.jacl.2011.01.005 . PMID 21392720 . 
  21. ^ Allen L, Стоби D, Mauldin Г.Н., Baer KE (январь 1999). «Клинико-патологические особенности собак с микрососудистой дисплазией печени с портосистемными шунтами и без них: 42 случая (1991–1996)». Варенье. Вет. Med. Доц . 214 (2): 218–20. PMID 9926012 . 
  22. ^ Pusl T, Beuers U (2007). «Внутрипеченочный холестаз беременных» . Orphanet J Rare Dis . 2 : 26. DOI : 10,1186 / 1750-1172-2-26 . PMC 1891276 . PMID 17535422 .  
  23. ^ Poupon RE, Balkau B, E ESCHWEGE, Poupon R (май 1991). «Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC». N. Engl. J. Med . 324 (22): 1548–54. DOI : 10.1056 / NEJM199105303242204 . PMID 1674105 . 
  24. ↑ Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA (декабрь 2005 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременных: рандомизированное контролируемое исследование по сравнению дексаметазона и урсодезоксихолевой кислоты». Гепатология . 42 (6): 1399–405. DOI : 10.1002 / hep.20952 . PMID 16317669 . 
  25. ^ Danzinger RG, Hofmann AF, Schoenfield LJ, чертополох JL (январь 1972). «Растворение холестериновых камней в желчном пузыре хенодезоксихолевой кислотой». N. Engl. J. Med . 286 (1): 1–8. DOI : 10.1056 / NEJM197201062860101 . PMID 5006919 . 
  26. ^ Thistle JL, Hofmann AF (сентябрь 1973). «Эффективность и специфичность терапии хенодезоксихолевой кислотой для растворения камней в желчном пузыре». N. Engl. J. Med . 289 (13): 655–9. DOI : 10.1056 / NEJM197309272891303 . PMID 4580472 . 
  27. ^ Петрони М.Л., Джазрави Р.П., Пацци П. и др. (Январь 2001 г.). «Урсодезоксихолевая кислота отдельно или с хенодезоксихолевой кислотой для растворения холестериновых камней в желчном пузыре: рандомизированное многоцентровое исследование. Британо-итальянская группа по изучению желчных камней» . Алимент. Pharmacol. Ther . 15 (1): 123–8. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.2001.00853.x . PMID 11136285 . 
  28. ^ Uy MC, Talingdan-Te MC, Эспиноса WZ, Daez ML, Ong JP (декабрь 2008). «Урсодезоксихолевая кислота в профилактике образования камней в желчном пузыре после бариатрической хирургии: метаанализ». Obes Surg . 18 (12): 1532–8. DOI : 10.1007 / s11695-008-9587-7 . PMID 18574646 . S2CID 207302960 .  
  29. ^ Паттни, S; Уолтерс, младший (2009). «Последние достижения в понимании мальабсорбции желчных кислот» . Британский медицинский бюллетень . 92 : 79–93. DOI : 10.1093 / BMB / ldp032 . PMID 19900947 . 
  30. ^ Degirolamo C, Модика S, Палашано G, Moschetta A (2011). «Желчные кислоты и рак толстой кишки: разгадка ядерных рецепторов». Trends Mol Med . 17 (10): 564–72. DOI : 10.1016 / j.molmed.2011.05.010 . PMID 21724466 . 
  31. ^ Редди Б.С., Хэнсон Д., Мангат С. и др. (Сентябрь 1980 г.). «Влияние диеты с высоким содержанием жиров и говядины и режима приготовления говядины в диете на фекальные бактериальные ферменты и фекальные желчные кислоты и нейтральные стерины». J. Nutr . 110 (9): 1880–7. DOI : 10.1093 / JN / 110.9.1880 . PMID 7411244 . 
  32. ^ Хилл MJ (май 1990). «Отток желчи и рак толстой кишки». Мутат. Res . 238 (3): 313–20. DOI : 10.1016 / 0165-1110 (90) 90023-5 . PMID 2188127 . 
  33. ^ Cheah PY (1990). «Гипотезы об этиологии колоректального рака - обзор». Nutr Cancer . 14 (1): 5–13. DOI : 10.1080 / 01635589009514073 . PMID 2195469 . 
  34. ^ Оу Дж, Delany ДП, Чжан М, S Шарма, О'Киф SJ (2012). «Связь между короткоцепочечными жирными кислотами с низким содержанием толстой кишки и высоким содержанием желчных кислот в группах высокого риска рака толстой кишки» . Nutr Cancer . 64 (1): 34–40. DOI : 10.1080 / 01635581.2012.630164 . PMC 6844083 . PMID 22136517 .  
  35. ^ О'Киф SJ, Kidd M, Espitalier-Noel G, Owira P (май 1999). «Редкость рака толстой кишки у африканцев связана с низким потреблением продуктов животного происхождения, а не клетчатки». Являюсь. J. Gastroenterol . 94 (5): 1373–80. PMID 10235221 . 
  36. ^ Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке, 2009 г. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009
  37. Перейти ↑ Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorak K (июль 2009 г.). «Желчные кислоты как эндогенные этиологические агенты при раке желудочно-кишечного тракта» . Мир J. Gastroenterol . 15 (27): 3329–40. DOI : 10,3748 / wjg.15.3329 . PMC 2712893 . PMID 19610133 .  
  38. ^ Бернштейн C, Holubec H, Bhattacharyya AK, et al. (Август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты» . Arch. Toxicol . 85 (8): 863–71. DOI : 10.1007 / s00204-011-0648-7 . PMC 3149672 . PMID 21267546 .  
  39. ^ Прасад А.Р., Прасад S, Нгуен Н, Facista А, Льюис С, Zaitlin В, Бернштейн Н, Бернштейн С (июль 2014). «Новая связанная с диетой мышь-модель рака толстой кишки параллельна раку толстой кишки человека» . Мир J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. DOI : 10,4251 / wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID 25024814 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  40. ^ Singh S, S Кханна, Парди DS, Лофтус Е.В., Talwalkar JA (2013). «Влияние урсодезоксихолевой кислоты на риск колоректальной неоплазии у пациентов с первичным склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и метаанализ». Воспаление. Кишечник . 19 (8): 1631–8. DOI : 10.1097 / MIB.0b013e318286fa61 . PMID 23665966 . S2CID 39918727 .  
  41. ^ Итон Дж. Э., Сильвейра М. Г., Парди Д. С., Синакос Е., Каудли К. В., Лукетич В. А., Харрисон М. Е., МакКэшленд Т., Бефелер А. С., Харнуа Д., Йоргенсен Р., Петц Дж., Линдор К. Д. (2011). «Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты связаны с развитием колоректальной неоплазии у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом» . Являюсь. J. Gastroenterol . 106 (9): 1638–45. DOI : 10.1038 / ajg.2011.156 . PMC 3168684 . PMID 21556038 .  
  42. ^ Wertheim BC, Smith JW, Fang C, Alberts DS, Lance P, Thompson PA (2012). «Риск модификации колоректальной аденомы полиморфизмами CYP7A1 и роль метаболизма желчных кислот в канцерогенезе» . Рак Prev Res (Phila) . 5 (2): 197–204. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0320 . PMC 3400261 . PMID 22058145 .  
  43. ^ "Дезоксихолевая кислота для инъекций" . Медлайн плюс . Проверено 26 августа 2015 года .
  44. ^ Ашер В, Хоффман К, Р Уокер, Липперт S, Wollina U, Havlickova В (2014). «Эффективность, результаты, сообщаемые пациентами, и профиль безопасности ATX-101 (дезоксихолевая кислота), инъекционного препарата для уменьшения нежелательного подкожного жира: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III» . J Eur Acad Dermatol Venereol . 28 (12): 1707–15. DOI : 10.1111 / jdv.12377 . PMC 4263247 . PMID 24605812 .  
  45. ^ Wollina U, Goldman A (2015). «ATX-101 для уменьшения подкожного жира». Эксперт Opin Pharmacother . 16 (5): 755–62. DOI : 10.1517 / 14656566.2015.1019465 . PMID 25724831 . S2CID 23094631 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Желчь + кислоты + и + соли в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Специальный выпуск «Желчные кислоты»