Диабет и глухота ( DAD ) или унаследованный от матери диабет и глухота ( MIDD ) или митохондриальный диабет - это подтип диабета, который вызывается точечной мутацией в позиции 3243 митохондриальной ДНК человека , которая состоит из кольцевого генома. Это влияет на ген, кодирующий tRNALeu . [1] [2] Поскольку митохондриальная ДНК вносится в эмбрион ооцитом, а не сперматозоидами , это заболевание наследуется только от материнской семьи. [1]Как видно из названия, MIDD характеризуется диабетом и нейросенсорной тугоухостью . [1]
Диабет и глухота | |
---|---|
Другие названия | Сахарный диабет и глухота, наследуемые по материнской линии, MIDD, синдром Баллинджера-Уоллеса, сахарный диабет II типа с глухотой, |
Это состояние передается по митохондриальной наследственности. |
Признаки и симптомы
Как следует из названия, пациенты с MIDD подвержены нейросенсорной тугоухости . [1] Это начинается с уменьшением восприятия на частотах выше примерно 5 кГц , которая постепенно снижается, в течение многих лет, к серьезной потере слуха на всех частотах . [1] Диабет, сопровождающий потерю слуха, может быть похож на диабет типа 1 или диабета 2 типа ; однако диабет типа 1 является более распространенной формой из двух. MIDD также был связан с рядом других проблем, включая дисфункцию почек , желудочно-кишечные проблемы и кардиомиопатию . [3]
Генетика
Проникновение и возраст начала
MIDD представляет 1% людей, страдающих диабетом . Более 85% людей, несущих мутацию в митохондриальной ДНК в позиции 3243, имеют симптомы диабета. Средний возраст, в котором людям с MIDD обычно ставят диагноз, составляет 37 лет, но было замечено, что он колеблется от 11 до 68 лет. Из этих людей с диабетом, несущих мутацию митохондриальной ДНК в позиции 3243, 75% страдают нейросенсорной тугоухостью . [1] В этих случаях потеря слуха обычно возникает до начала диабета и характеризуется снижением восприятия высоких частот тонов. [3] Связанная с диабетом потеря слуха обычно встречается чаще и быстрее уменьшается у мужчин, чем у женщин. [4]
Влияние мутации на tRNALeu (UUR)
Митохондрии имеют собственный кольцевой геном, содержащий 37 генов , 22 из которых кодируют тРНК . [5] Эти тРНК играют важную роль в синтезе белка , транспортируя аминокислоты к рибосомам . [1] MIDD вызывается заменой A на G в митохондриальной ДНК в позиции 3243, которая кодирует tRNALeu (UUR). [1] Эта мутация обычно находится в гетероплазматической форме. Мутация в этом гене (A3243G) вызывает дестабилизацию нативной конформации , а также димеризацию в tRNALeu (UUR). Уридин в антикодоновой первой позиции tRNALeu (UUR) обычно пост - транскрипционно изменен , чтобы обеспечить правильное кодон признания. Такая модификация известна как модификация таурина , которая уменьшается в результате неправильной структуры tRNALeu (UUR). [6] Неправильная структура tRNALeu (UUR) также приводит к снижению аминоацилирования . [5] Мутация также приводит к снижению функции тРНК и, следовательно, к синтезу белка . [7]
Метаболические характеристики диабета при MIDD
Мутация A3243G в митохондриальной ДНК может присутствовать в любой ткани, однако чаще она присутствует в тканях с более низкой скоростью репликации , таких как мышцы . [3] Наличие этой мутации может привести к снижению потребления кислорода в результате снижения функции дыхательной цепи и снижения окислительного фосфорилирования . [8] У некоторых людей это снижение функции дыхательной цепи, как предполагается, вызвано несбалансированным количеством белков , которые кодируются митохондриальной ДНК , из-за присутствия мутации A3243G. [3] Однако в других людях, то же самое количество митохондриальных белков генерируются, но их устойчивость нарушена из - за неправильное включение аминокислот в то UUR кодонов этих митохондриального мРНКа . Это результат мутировавшего tRNALeu (UUR) с его пониженной функцией в синтезе белка . [8] Снижение функции дыхательной цепи в результате мутации митохондриальной ДНК может привести к снижению производства АТФ . Это снижение АТФ может иметь пагубные последствия для других процессов в организме. Одним из таких процессов является секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы . [3] В бета-клетках поджелудочной железы точные уровни АТФ / АДФ регулируют открытие и закрытие канала КАТФ, который контролирует секрецию инсулина . Когда мутации в митохондриях нарушают соотношение АТФ / АДФ , этот канал не может функционировать должным образом, и это может привести к дефициту инсулина у человека . [3] Поскольку у человека наступает более поздний возраст, было высказано предположение, что возраст играет роль, наряду со снижением отношения АТФ / АДФ , к медленному ухудшению функции В-клеток . [3]
Метаболические характеристики глухоты при MIDD
Потеря слуха , вызванная мутацией 3243 митохондриальной ДНК , проявляется в форме прогрессирующей дисфункции улитки . Хотя механизм, с помощью которого мутация в tRNALeu (UUR) вызывает эту дисфункцию улитки , все еще исследуется, была выдвинута гипотеза, что он включает ионные насосы, необходимые для передачи звука . [9] Поскольку мутация в tRNALeu (UUR) приводит к несбалансированному количеству или нестабильности ферментов дыхательной цепи , дыхание и окислительное фосфорилирование снижаются, что приводит к снижению уровня АТФ . [3] [8] Естественно, дефицит АТФ влияет на наиболее метаболически активные органы человека . В состав этих метаболически активных органов входит сосудистая полоска улитки . [1] полоской vascularis и клетки волос , как важно , чтобы звуковой трансдукции, использовать ионные насосы , чтобы регулировать концентрацию ионов , включая K +, Na +, Ca2 + и с использованием АТФ . Без достаточного уровня АТФ эти градиенты концентрации не поддерживаются, и это может привести к гибели клеток как в сосудистой полоске, так и в волосковых клетках , вызывая потерю слуха. [9]
Таблица 1: Метаболически активные органы, которые могут быть затронуты точечной мутацией митохондрий 3243A> G и связанными с ней осложнениями: [1]
Пораженный орган | Сопутствующее осложнение |
---|---|
Ухо ( улитка ) | Нейросенсорная тугоухость |
Мозг ( гипоталамус ) | Невысокий рост |
Глаз | Дистрофия с макулярным узором |
Сердце | Хроническая сердечная недостаточность |
Почка | Фокальный сегментарный гломерулосклероз |
Кишечник | Нарушение всасывания или запор |
Мозг | Штрихи, атрофия из мозжечка или головного мозга |
Мышцы | Миопатия |
Диагностика
Уход
Исходный
Первоначально человека лечат изменениями в диете и гипогликемическими средствами. Это длится недолго до того, как человеку нужно будет начать лечение инсулином (в течение 2 лет после постановки диагноза). [10]
Смотрите также
- Глухота
- Сахарный диабет
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j Мерфи Р., Тернбулл Д. М., Уокер М., Хаттерсли А. Т. «Клинические особенности, диагностика и лечение наследственного по материнской линии диабета и глухоты (MIDD), связанных с точечной митохондриальной мутацией 3243A> G». Диабет . Med. 2008, 25 (4), 383-99. {{doi: 10.1111 / j.1464-5491.2008.02359.x}}
- ^ de Andrade PB, Rubi B, Frigerio F, van den Ouweland JM, Maassen JA, Maechler P. «Связанная с диабетом мутация митохондриальной ДНК A3243G нарушает клеточные метаболические пути, необходимые для функции бета-клеток» Diabetologia . 2006 август; 49 (8): 1816-26. PMID 16736129
- ^ a b c d e f g h Маассен Дж. А., Харт Л. М., Ван Эссен Е., Хайне Р. Дж., Нейпельс Дж., Джахангир Тафречи Р. С., Раап А. К., Янссен Г. М., Лемкес Г. Митохондриальный диабет: молекулярные механизмы и клинические проявления ". Диабет . Февраль 2004; 53 (Приложение 1): S103-9. 14749274
- ^ Uimonen S, Moilanen JS, Sorri M, Hassinen IE, Majamaa K. Нарушение слуха у пациентов с мутацией мтДНК 3243A -> G: фенотип и скорость прогрессирования. Hum Genet . 2001 апр; 108 (4): 284-9. 11379873
- ^ a b Виттенхаген Л. М., Келли СО. Димеризация патогенной митохондриальной тРНК человека. Nat Struct Biol. 2002 август; 9 (8): 586-90 12101407
- ^ 4. Сузуки Т., Сузуки Т., Вада Т., Сайго К., Ватанабе К. Таурин как составная часть митохондриальных тРНК: новое понимание функций таурина и митохондриальных заболеваний человека. EMBO J. 2 декабря 2002; 21 (23): 6581-9. {12456664}
- ^ Flierl A, Reichmann H, Seibel P. Патофизиология переходной мутации MELAS 3243. J Biol Chem. 1997 24 октября; 272 (43): 27189-96 9341162
- ^ a b c Janssen GM, Maassen JA, van Den Ouweland JM. Связанная с диабетом мутация 3243 в гене митохондриальной тРНК (Leu (UUR)) вызывает тяжелую митохондриальную дисфункцию без сильного снижения скорости синтеза белка. J Biol Chem., 1999, 15 октября; 274 (42): 29744-8.10514449
- ^ a b Yamasoba T, Oka Y, Tsukuda K, Nakamura M, Kaga K. Слуховые данные у пациентов с наследственным по материнской линии диабетом и глухотой, несущих точечную мутацию в гене митохондриальной транспортной РНК (Leu) (UUR). Ларингоскоп . 1996 Янв; 106: 49-53 8544627
- ^ «Митохондриальный диабет - Другие типы сахарного диабета - Диапедия, Живой учебник диабета» . www.diapedia.org . Проверено 6 февраля 2018 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|