Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Первый случай вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ ) был зарегистрирован в Соединенных Штатах в начале 1980-х годов. Было обнаружено множество лекарств для лечения этого заболевания, но мутации вируса и устойчивость к ним затрудняют разработку. Интеграза - это вирусный фермент, который интегрирует ретровирусную ДНК в геном клетки-хозяина . Ингибиторы интегразы - это новый класс препаратов, используемых для лечения ВИЧ. Первый ингибитор интегразы, ралтегравир , был одобрен в 2007 году, а другие препараты проходили клинические испытания в 2011 году.

История [ править ]

Организм использует свою иммунную систему, чтобы защитить себя от бактерий, вирусов и других болезнетворных существ, а когда это не удается, возникают болезни иммунодефицита. Одним из таких заболеваний является синдром приобретенного иммунодефицита ( СПИД ), который чаще всего возникает в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). [1] Были идентифицированы два тесно связанных типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 . В то время как ВИЧ-2 распространяется в Индии и Западной Африке, ВИЧ-1 более опасен и является причиной номер один СПИДа во всем мире. Хотя у некоторых пациентов наблюдаются разные результаты, в большинстве случаев у людей, инфицированных ВИЧ, развивается СПИД и в конечном итоге они умирают от оппортунистических инфекций.или рак . Интеграция с ретровирусным геномом имеет решающее значение для экспрессии генов и репликации вирусов . Вирусный геном обратно транскрибируется в ДНК инфицированной клетки с помощью обратной транскриптазы вируса , затем ДНК интегрируется в хромосомы клетки-хозяина с помощью вирусной интегразы. РНК-транскрипты производятся из интегрированной вирусной ДНК и служат как мРНК для управления синтезом вирусных белков, так и геномами РНК новых вирусных частиц. Вирусные частицы покидают клетку, отпочковываясь от плазматической мембраны, каждая из которых заключена в мембранную оболочку . [2]

В этом процессе интеграза ВИЧ-1 играет важную роль и поэтому является очень многообещающей мишенью для разработки лекарств против СПИДа. Селективный дизайн лекарств возможен, поскольку интеграза ВИЧ-1 не имеет известного клеточного эквивалента. [3] Многие ингибиторы интегразы были обнаружены и разработаны , но лишь немногие из молекул были развиты и дошли до фазы II или III фазы , в клинических испытаниях . Raltegravir (торговая марка Isentress) получил ускоренное одобрение от США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в октябре 2007 года и в регионе EMEA (теперь EMA ) в декабре 2007 года [4] [5] Он был продан в качестве антиретровирусных препаратов(АРВ) для взрослых, инфицированных ВИЧ-1, которые уже подвергались как минимум трем классам АРВ-препаратов и продемонстрировали множественную лекарственную устойчивость. В целом существует две основные группы ингибиторов интегразы; Ингибиторы переноса интегразы (INSTI) и ингибиторы связывания интегразы (INBI). INSTI ограничивают связывание преинтеграционного комплекса ( PIC ) и ДНК хозяина, а INBI ограничивают связывание интегразы и вирусной ДНК. Ралтегравир - это ингибитор интегразы INSTI, который подавляет репликацию как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2. Он более эффективен, чем другие ранее известные ингибиторы интегразы, а также вызывает меньше побочных эффектов. Ралтегравир, Эльвитегравир, Долутегравир и Биктегравир - единственные ингибиторы интегразы ВИЧ-1, используемые для лечения ВИЧ-инфекций S / GSK1349572 . [4] [6] [7][8]

Фермент интегразы ВИЧ-1 [ править ]

Интеграза ВИЧ-1 (ИН) является ключевым ферментом в механизме репликации ретровирусов. [9] Он отвечает за перенос кодируемой вирусом ДНК в хромосому хозяина, что является необходимым событием при репликации ретровирусов. [10] Поскольку ИН не имеет эквивалента в клетке-хозяине, ингибиторы интегразы имеют высокий терапевтический индекс, поскольку они не мешают нормальным клеточным процессам. [11]

Структура [ править ]

IN принадлежит, как механически, так и структурно, к суперсемейству полинуклеотидилтрансфераз 10 и состоит из 288 аминокислот, которые образуют белок 32 кДа. [9] Ретровирусы кодируют свои ферменты (протеазу, обратную транскриптазу и интегразу) геном POL с 3'-концом, кодирующим ИН. [11]

Рисунок 1: Структурные домены интегразы ВИЧ-1

IN состоит из 3 структурно независимых функциональных доменов (см. Рисунок 1): [9]

1. N-концевой домен (NTD) включает в себя аминокислоты 1–50 и содержит два остатка гистидина (His12 и His16) и два остатка цистеина (Cys40 и Cys43), все из которых абсолютно консервативны и образуют мотив цинкового пальца HHCC. . [9] [12] Единичные мутации любого из этих четырех остатков снижают ферментативную активность ИН. [11] Мотив «цинковые пальцы» HHCC хелатирует один атом цинка на один IN- мономер . NTD требуется для образования мультимеров более высокого порядка, что, по-видимому, является его основной ролью. [12] [13] Для мультимеризации требуется атом цинка, который стабилизирует складку. [12]

2. Каталитический коровой домен (CCD), который включает аминокислоты 51-212, содержит активный сайт IN, но он не может катализировать интеграцию в отсутствие NTD и CTD (C-концевой домен). [11] CCD содержит три абсолютно консервативных отрицательно заряженных аминокислоты; D64, D116 и E152. [9] Эти аминокислоты образуют мотив DDE, который координирует ионы двухвалентных металлов (Mg 2+ или Mn 2+ ). Эти ионы металлов необходимы для катализа интеграции. [12] [13] ПЗС-матрица имеет смешанную β- и α-структуру с пятью β-листами и шестью α-спиралями , которые связаны гибкими петлями. [12]Гибкие петли допускают конформационные изменения, необходимые для 3´- обработки вирусной ДНК и реакций переноса цепи (STF), которые являются двумя ключевыми этапами реакции интеграции. [9] CCD важен для этих стадий, и замена любого из остатков в мотиве DDE резко ингибирует активность IN. [12]

3. С-концевой домен (CTD), который включает в себя аминокислоты 213–288, неспецифически связывает ДНК, и его взаимодействие с NTD и CCD необходимо для активностей процессинга IN 3´ и переноса цепи. [11] [12] CTD - наименее консервативный из трех доменов. [12] ИН действует как мультимер, и для стадии 3´-процессинга требуется димеризация , при этом тетрамерный ИН катализирует реакцию переноса цепи.

Функция [ править ]

Интеграция ВИЧ-1 происходит посредством многоступенчатого процесса, который включает две каталитические реакции: 3'-эндонуклеолитический процессинг концов провирусной ДНК (называемый 3'-процессингом) и интеграцию 3'-процессированной вирусной ДНК в клеточную ДНК (называемый переносом цепи). [6] В 3'-процессинге IN связывается с короткой последовательностью, расположенной на любом конце длинного концевого повтора (LTR) вирусной ДНК, и катализирует эндонуклеотидное расщепление. Это приводит к удалению динуклеотида с каждого из 3'-концов LTR. Затем расщепленную ДНК используют в качестве субстрата для интеграции или переноса цепи. [9] Перенос цепи - это реакция переэтерификации с участием прямого нуклеофильногоатака 3´гидроксигруппы двух новых процессированных концов 3´-ДНК вируса на фосфодиэфирный остов ДНК-мишени хозяина. [14] Это приводит к ковалентной вставке вирусной ДНК в геном инфицированной клетки. Перенос цепи происходит одновременно на обоих концах молекулы вирусной ДНК со смещением ровно на пять пар оснований между двумя противоположными точками вставки. [9] Реакция интеграции завершается удалением неспаренных динуклеотидов с 5'-концов вирусной ДНК, репарацией одноцепочечных разрывов, созданных между вирусной и целевой молекулами ДНК, и лигированием 3'-концов с 5'-концами. концы ДНК хозяина. [9] [14] Двухвалентные металлы, Mg 2+ или Mn 2+, необходимы для этапов 3'-процессинга и переноса цепи, а также для сборки IN на специфической вирусной донорской ДНК с образованием комплекса, способного выполнять любую функцию. Поскольку содержание магния (Mg 2+ ) по сравнению с марганцем (Mn 2+ ) в клетках человека превышает 1000000 раз, магний кажется более доступным двухвалентным кофактором для интеграции. [6]

Механизм действия [ править ]

Рисунок 2: Интеграция вирусной РНК в ДНК клетки-хозяина

Существует несколько способов воздействия на интегразу, но ингибирование переноса цепи является наиболее интуитивно очевидным и легко реализуемым на сегодняшний день. Другие мишени включают, например, белковые домены за пределами активного сайта IN. Домены взаимодействуют с вирусной ДНК или ДНК хозяина и важны для связывания с ферментом. Возможно нарушить функции фермента, разрушив или удалив эти связывания. PIC - это мультимерная белковая структура внутри клетки-хозяина, состоящая как из вирусных, так и из хозяйских белков. Интеграза является частью вирусного компонента ПОС. Считается, что вирусные белки PIC и белки хозяина модулируют внутреннюю активность фермента, перемещают PIC к ядру и прямую интеграцию вирусной ДНК в транскрипционно активную область генома хозяина.Если бы было возможно исключить определенные белки из PIC, это заблокировало бы способность вируса интегрироваться в геном хозяина. Процесс, при котором ретровирусная РНК транскрибируется в ДНК, а затем интегрируется в геном клетки-хозяина, показан на рисунке 2.[8]

Ингибиторы переноса цепи IN (INSTI) [ править ]

Mg 2+ и Mn 2+ являются критическими кофакторами в фазе интеграции. Инактивация этих кофакторов (например, посредством хелатирования) вызывает функциональное нарушение ИН. Эта концепция дает исследователям возможность конструировать и разрабатывать высокоэффективные ингибиторы ИН (INI). Фактически, все низкомолекулярные INI ВИЧ-1, которые сейчас исследуются, содержат структурный мотив, который координирует два двухвалентных иона магния в активном центре фермента. [6]

Ралтегравир и элвитегравир обладают одним и тем же механизмом действия против интегразы: связываться с активным центром ионов Mg 2+ . [8] Конкурентные ингибиторы напрямую конкурируют с вирусной ДНК за связывание с интегразой, чтобы ингибировать процессинг 3'-конца. [15] При этом ингибиторы полностью блокируют связывание активного сайта с ДНК-мишенью. Это ингибирование называется ингибированием переноса цепи . [8]

Ингибирование взаимодействия LEDGF / p75-интегразы [ править ]

Фактор роста, происходящий из эпителия хрусталика ( LEDGF / p75 ), является белком-хозяином, который связывается с интегразой и имеет решающее значение для репликации вируса. Механизм действия точно не известен, но данные свидетельствуют о том, что LEDGF / p75 направляет интегразу для вставки вирусной ДНК в транскрипционно активные сайты генома хозяина. Ингибиторы этого белка уже разрабатываются и запатентованы. Они, вероятно, будут высоко специфичными и менее склонными к развитию резистентности. [8]

Ингибиторы связывания ИН [ править ]

Другим классом INI могут быть ингибиторы связывания IN (INBI), такие как V-165. V-165 представляет собой соединение, ингибирующее интеграцию, но без очевидного воздействия на синтез вирусной ДНК. Когда был изучен механизм действия, было показано, что V-165 препятствует образованию вирусного комплекса ДНК-ИН. Из-за своего мешающего действия он классифицируется как ингибитор связывания ИН. Другие соединения, такие как стирилхинолины, имеют аналогичный механизм, конкурируя с субстратом LTR за связывание IN. [16]

Дизайн лекарств [ править ]

Привязка [ править ]

INSTI плотно и специфически связываются с IN, который связан с концами ДНК, хелатируя ионы двухвалентных металлов (Mg 2+ ), которые координируются каталитической триадой, то есть мотивом DDE. [9] Мотив DDE расположен в CCD IN и является активным сайтом фермента, поэтому INSTI являются так называемыми ингибиторами активного сайта. INSTI связываются со специфическим сайтом, близким к мотиву DDE IN, сайту, который присутствует только в конформации, которая возникает после процессинга 3´ концов вирусной ДНК. Вирусная ДНК вполне может составлять часть сайта связывания ингибитора. Связывание представляет собой форму аллостерического ингибирования, поскольку оно подразумевает блокировку специфического комплекса интеграза-вирусная ДНК. [12]Это приводит к селективному ингибированию реакции переноса цепи без значительного влияния на реакцию 3´-процессинга. [9] Таким образом, INSTI могут быть более специфичными и селективно связываться с сайтом связывания целевой ДНК и, следовательно, быть менее токсичными, чем бифункциональные ингибиторы, которые способны связываться как с донорскими, так и с целевыми сайтами связывания. [12]

INBI также связываются с IN, но механизм действия неизвестен, поэтому привязка не может быть подробно описана. [16]

Взаимосвязь структурной деятельности (SAR) [ править ]

Рисунок 3: Взаимосвязь структурной активности элвитегравира и ралтегравира. Бензильная группа в гидрофобном кармане и триада для хелатирования двух ионов Mg 2+ .

Для связывания интегразы необходимы два структурных компонента: гидрофобная бензильная группа, которая зарывается в высокогидрофобный карман рядом с активным центром; и хелатирующая триада, которая связывается с двумя ионами Mg 2+ в довольно гидрофильной области, закрепляя ингибитор на поверхности белка (см. рисунок 3). [17] Фактически, все мощные ингибиторы интегразы содержат замещенный бензильный компонент, который имеет решающее значение для поддержания активности 3'-конца присоединения. Удаление бензильной группы предотвращает ингибирующую функцию. [15] Следовательно, липофильные заместители полезны для ингибирования переноса цепи, в частности тиофенил , фуранили (тиофен-2-ил) фенильные замещения. Гетероароматический амин и амид также вызывают усиление ингибирующего действия на 3'-процессинг. [6]

Рисунок 4: Примеры ингибиторов интегразы.

При исследовании ингибиторов ИН на основе катехолов было обнаружено, что поддержание плоской связи с бис-гидроксилированным арильным кольцом увеличивает эффективность. Ингибирующая активность может быть дополнительно оптимизирована путем включения метахлор-заместителя, усиливающего взаимодействие бензильной группы с соседним гидрофобным карманом (см. Рисунок 4: Структуры AG). [8]

Бензилзамещенная гидроксильная группа (рис. 4 H) улучшает способность к хелатированию металлов (по сравнению со структурой J на ​​рис. 4), в то время как метоксигруппа (I) намного менее эффективна из-за стерического конфликта дополнительной метильной группы с каталитическими металлами . [15]

При исследовании дикетопроизводных центральное пиррольное кольцо структуры K на рис. 4 был заменен серией ароматических систем, имеющих различные схемы замещения. Это обеспечивало оптимальную относительную ориентацию цепи сайта бензила и дикетокислоты (DKA). Структура L на рис. 4 привел к 100-кратному увеличению активности. [18]

Benard et al (2004) синтезировали INI с хинолиновой субъединицей и дополнительным ароматическим кольцом, связанным функционализированными спейсерами, такими как амид, гидразид , мочевина и гидроксипроп-1-ен-3-он. Они обнаружили, что дервивативы, содержащие амидную группу, были наиболее многообещающими. [18] [19] Синтезируя серию стирилхинонов, исследователи обнаружили, что карбоксильная группа в C-7, гидроксильная группа в C-8 в субъединице хинолина и вспомогательное фенильное кольцо (Рисунок 4: Структура M) необходимы для ингибирования, хотя переделки кольца допускаются. Две гидроксильные группы на вспомогательном фенильном кольце также необходимы для ингибирующего действия. [18]

Фармакофор [ править ]

Рисунок 5: Связывание DKA с аминокислотными остатками DDE интегразы

Поскольку информация о критической структуре катализа интегразы ВИЧ недостаточна, трудно найти точный фармакофор для его ингибирования. Wang et al (2010) надеялись, что, изучая SAR и фармакофор каркаса с двойным ингибитором, уделяя особое внимание как интегразе, так и обратной транскриптазе (RT), можно будет наблюдать активность против интегразы. Изучая SAR ингибиторов интегразы ВИЧ, можно было обнаружить, что для оптимального ингибирования интегразы фармакофор требует региоспецифической (N-1) DKA определенной длины. Функциональность DKA или ее гетероциклический биоизостер, которые избирательно ингибируют перенос цепи, по-видимому, присутствуют во всех основных хемотипах ингибиторов интегразы. [17]Как подробно описано в обсуждении SAR выше, двумя необходимыми структурными компонентами INI являются бензилгидрофобный фрагмент и хелатирующая триада для связывания ионов Mg 2+ . Чтобы триада могла связывать ионы Mg 2+ , она должна быть ионизирована (см. Рис. 5), и, таким образом, биоизостер фармакофоров также должен быть ионизирован, а биоизостер фармакофоров бензила должен быть очень гидрофобным. [11] [17]

Однако, несмотря на предыдущие успехи в клинической разработке (ралтегравир), детальная модель связывания отсутствует, поэтому оказалось трудно структурировать основу дизайна ингибиторов интегразы. Когда фармакофор салициловой кислоты и катехола были объединены, были созданы новые химические основы. Соседние гидроксильные и карбоксильные группы салициловой кислоты могут связываться с ионами металлов и служить их фармакофором. Полигидроксилированные ароматические ингибиторы в основном активны против реакций переноса цепи и 3'-процессинга, что предполагает механизм, нацеленный на обе стадии. Это очень важная часть соединения, поскольку она может использоваться для связывания с двухвалентным металлом в активном центре ИН и, как таковая, быть эффективной против вирусных штаммов, устойчивых к специфическим ингибиторам переноса цепи. [6] [17]

Сопротивление [ править ]

Было обнаружено, что более 60 вариантов мутаций INSTI вызывают устойчивость in vivo и in vitro . Из-за этих мутаций и развития резистентности ингибиторы менее эффективны против вируса. [9] Устойчивость к INI соответствует устойчивости к другим АРВ-препаратам. Первая резистентность к IN вызывается первичными мутациями, которые снижают чувствительность к INI, в сочетании с вторичными мутациями, которые дополнительно снижают чувствительность к вирусу и / или восстанавливают пониженную пригодность вируса. Во-вторых, существует генетический барьер для устойчивости к INI, определяемый количеством мутаций, необходимых для потери клинической активности INI. В-третьих, между INI существует обширная, но неполная перекрестная резистентность . [13]Петля, содержащая аминокислотные остатки 140–149, расположена в домене каталитического ядра и важна для функции IN, как упоминалось ранее. Эта петля является гибкой, и хотя ее роль не совсем известна, она считается важной, а ее функции - критическими для связывания ДНК. Эта устойчивость проявляется в мутациях в этой кодирующей области IN. [9] Устойчивость к ралтегравиру и элвитегравиру в первую очередь обусловлена ​​одними и теми же путями мутаций, но для каждого из препаратов также присутствуют другие первичные мутации. [10] Некоторые мутации повышают устойчивость к лекарствам в большей степени, чем другие. Например, один из наиболее распространенных путей мутации увеличивает устойчивость к ралтегравиру до 100 раз больше, чем второй наиболее распространенный путь. [9]Устойчивость к ингибитору интегразы S / GSK1349572 все еще разрабатывается, и устойчивость не была полностью охарактеризована. Когда он оценивался вместе с первичными мутациями ралтегравира и элвитегравира, он не показал перекрестной устойчивости, что означает, что он может быть полезен против вирусов, устойчивых к лекарствам. [7] Ралтегравир имеет ограниченное кишечное всасывание, и поэтому резистентность не может быть преодолена назначением более высоких доз. Гарантированно, что новые препараты преодолевают этот фармакологический недостаток и получают достаточно высокие концентрации в плазме, чтобы воздействовать на устойчивые к ралтегравиру вирусы. [7]

Текущий статус [ править ]

Рисунок 6: Структура MK-2048 с выделенным важным фармакофором

Поиск новых путей улучшения лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, продолжается. Учитывая накопленный с 1980-х годов опыт разработки АРВ-препаратов, появление INSTI в качестве нового мощного класса АРВ-препаратов знаменует наступление новой эры в лечении ВИЧ. Разработка успешного лечения INSTI была завершена, когда компания Merck Sharp & Dohme Limited открыла ралтегравир. [12] Условное маркетинговое разрешение было выдано Европейской комиссией в декабре 2007 года, и оно действовало на всей территории Европейского Союза . [20] В 2009 году это разрешение было преобразовано в полное разрешение на продажу.и в том же году FDA изменило разрешение с ускоренного на традиционное и внесло препарат в список АРВ-препаратов первого ряда. [12] [21] Второй препарат INSTI, элвитегравир, был идентифицирован Japan Tobacco, и клинические испытания начались в 2005 году. В 2011 году препарат все еще находился на третьей фазе клинических испытаний, в которых его сравнивают с ралтегравиром на испытуемых, прошедших лечение, и также находится во второй фазе разработки у наивных субъектов в рамках комбинированного лечения. [12] S / GSK1349572 - ингибитор интегразы, открытый ViiV / Shinongi, который вступал в третью фазу клинических испытаний в 2011 году. Этот новый препарат многообещающий, хорошо переносится и пока показывает лучшие результаты, чем ралтегравир и элвитегравир. [22]

Поскольку возникли проблемы с устойчивостью к ралтегравиру и элвитегравиру, ученые начали работу над новыми ингибиторами интегразы второго поколения, такими как MK-2048, который в 2009 году был разработан компанией Merck. Это прототип INSTI второго поколения, который остается эффективным против вирусов, содержащих мутации против ралтегравира и элвитегравира. Механизм действия и SAR MK-2048 такие же, как и у других INSTI, структура MK-2048 показана на рисунке 6 с выделенным основным фармакофором. [23] [24]

Несмотря на то, что лекарственные средства, описанные выше, являются многообещающими, разработке еще предстоит пройти долгий путь, и многое еще неизвестно об эффективности, безопасности и механизме действия этих лекарств. [7]

См. Также [ править ]

  • Ралтегравир
  • Эльвитегравир
  • Интеграза
  • Ингибитор интегразы
  • ВИЧ
  • Обратная транскриптаза
  • МК-2048
  • Долутегравир
  • Биктегравир

Ссылки [ править ]

  1. ^ Джонсон, Ди Англауб Сильверторн; с Уильямом С. Обером, координатором иллюстраций; Клэр У. Гаррисон, иллюстратор; Эндрю С. Силверторн, клинический консультант; при участии Брюса Р. (2007). Физиология человека: комплексный подход (4-е изд.). Сан-Франциско: Пирсон / Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-6849-9.
  2. ^ Мерфи, Кеннет; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк (2008). Иммунобиология Джейнвей (7-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  3. ^ Помье, Y; Маршан, К; Neamati, N (сентябрь 2000 г.). «Ингибиторы ретровирусной интегразы 2000 г .: актуализация и перспективы». Противовирусные исследования . 47 (3): 139–48. DOI : 10.1016 / S0166-3542 (00) 00112-1 . PMID 10974366 . 
  4. ^ a b Домбровская, Магдалена Моника; Верчинская-Драпало, Алисия (1 января 2007 г.). «Ингибиторы интегразы как новый класс АРВ-терапии» . Обзор ВИЧ и СПИДа . 6 (4): 10–14. DOI : 10.1016 / S1730-1270 (10) 60053-7 .
  5. ^ "Утверждение FDA Isentress (ралтегравир)" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 25 сентября 2011 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  6. ^ Б с д е е Вентилятор, X; Zhang, FH; Аль-Сафи, Род-Айленд; Цзэн, LF; Шабаик, Ы; Дебнат, B; Санчес, TW; Odde, S; Neamati, N; Лонг, YQ (15.08.2011). «Дизайн ингибиторов интегразы ВИЧ-1, нацеленных на каталитический домен, а также его взаимодействие с LEDGF / p75: подход с перескоком каркаса с использованием салицилатных и катехоловых групп» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (16): 4935–52. DOI : 10.1016 / j.bmc.2011.06.058 . PMC 3163123 . PMID 21778063 .  
  7. ^ а б в г Ленц, JC; Rockstroh, JK (апрель 2011 г.). «S / GSK1349572, новый ингибитор интегразы для лечения ВИЧ: перспективы и проблемы». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 20 (4): 537–48. DOI : 10.1517 / 13543784.2011.562189 . PMID 21381981 . 
  8. ^ Б с д е е Pendri, A; Мэнвелл, штат Северная Каролина; Пиз, км; Уокер, Массачусетс (август 2011 г.). «Новые ингибиторы интегразы вируса иммунодефицита человека-1 первого и второго поколения». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 21 (8): 1173–89. DOI : 10.1517 / 13543776.2011.586631 . PMID 21599420 . 
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n Mouscadet, JF; Делелис, О; Marcelin, AG; Чертанов, Л. (август – октябрь 2010 г.). «Устойчивость к ингибиторам интегразы ВИЧ-1: структурная перспектива». Обновления лекарственной устойчивости: обзоры и комментарии по антимикробной и противоопухолевой химиотерапии . 13 (4–5): 139–50. DOI : 10.1016 / j.drup.2010.05.001 . PMID 20570551 . 
  10. ^ а б Кокохоба, Дж; Донг, Би Джей (октябрь 2008 г.). «Ралтегравир: первый ингибитор интегразы ВИЧ». Клиническая терапия . 30 (10): 1747–65. DOI : 10.1016 / j.clinthera.2008.10.012 . PMID 19014832 . 
  11. ^ Б с д е ф Pommier, Ив; Johnson, Allison A .; Маршан, Кристоф (24 февраля 2005 г.). «Ингибиторы интегразы для лечения ВИЧ / СПИДа». Обзоры природы Открытие лекарств . 4 (3): 236–248. DOI : 10.1038 / nrd1660 . PMID 15729361 . 
  12. ^ Б с д е е г ч я J к л м Макколл, ди - джей; Чен, X (январь 2010 г.). «Ингибиторы переноса цепи интегразы ВИЧ-1: открывая новую эру антиретровирусной терапии». Противовирусные исследования . 85 (1): 101–18. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2009.11.004 . PMID 19925830 . 
  13. ^ а б в Бланко, JL; Varghese, V; Ри, SY; Гатель, Дж. М.; Шафер, RW (01.05.2011). «Устойчивость к ингибиторам интегразы ВИЧ-1 и ее клинические последствия» . Журнал инфекционных болезней . 203 (9): 1204–14. DOI : 10.1093 / infdis / jir025 . PMC 3069732 . PMID 21459813 .  
  14. ^ а б Де Лука, Лаура; Де Грация, Сара; Ферро, Стефания; Гитто, Розария; Господи, фрауке; Дебизер, Зегер; Чимирри, Альба (февраль 2011 г.). «Ингибиторы переноса цепи интегразы ВИЧ-1: дизайн, синтез и молекулярное моделирование». Европейский журнал медицинской химии . 46 (2): 756–764. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2010.12.012 . PMID 21227550 . 
  15. ^ а б в Чен, Х; Цзян, М; Ю, Ф; Hung, M; Джонс, GS; Зейналзадеган, А; Ци, Х; Джин, H; Ким, CU; Сваминатан, S; Чен, JM (2008-07-11). «Моделирование, анализ и проверка новой структуры интегразы ВИЧ дают представление о способах связывания мощных ингибиторов интегразы». Журнал молекулярной биологии . 380 (3): 504–19. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.04.054 . PMID 18565342 . 
  16. ^ a b Hombrouck, A .; Hantson, A .; van Remoortel, B .; Michiels, M .; Vercammen, J .; Rhodes, D .; Tetz, V .; Engelborghs, Y .; Христос, F .; Дебизер, З .; Витвроу, М. (июнь 2007 г.). «Селекция вируса иммунодефицита человека типа 1 против пиранодипиримидина V-165 указывает на мультимодальный механизм действия» . Журнал антимикробной химиотерапии . 59 (6): 1084–95. DOI : 10,1093 / JAC / dkm101 . PMID 17470918 . 
  17. ^ а б в г Ван, Z; Тан, Дж; Salomon, CE; Dreis, CD; Винс, Р. (2010-06-15). «Фармакофор и взаимосвязь между структурой и активностью ингибирования интегразы в двойном каркасе ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и интегразы». Биоорганическая и медицинская химия . 18 (12): 4202–11. DOI : 10.1016 / j.bmc.2010.05.004 . PMID 20576573 . 
  18. ^ а б в Дуби, S; Сатьянараяна, Ю. Д.; Lavania, H (сентябрь 2007 г.). «Разработка ингибиторов интегразы для лечения СПИДа: обзор». Европейский журнал медицинской химии . 42 (9): 1159–68. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2007.01.024 . PMID 17367896 . 
  19. ^ Bénard, C; Zouhiri, F; Норманд-Бейль, М; Данет, М; Desmaële, D; Лех, Н; Mouscadet, JF; Мбемба, G; Thomas, CM; Bonnenfant, S; Ле Брет, М; Д'Анджело, Дж. (17 мая 2004 г.). «Модифицированные линкером производные хинолина, нацеленные на интегразу ВИЧ-1: синтез и биологическая активность». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (10): 2473–6. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.03.005 . PMID 15109635 . 
  20. ^ "Изентресс" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 17 сентября 2011 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  21. ^ «Традиционное одобрение Isentress (ралтегравир)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 25 сентября 2011 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  22. ^ Барнхарт, Мэтью; Джеймс Шелтон (апрель 2011 г.). «Улучшение АРТ, улучшающее схемы антиретровирусной терапии для увеличения глобального доступа к лечению ВИЧ». Журнал исследований СПИДа и ВИЧ . 3 (4): 71–78.
  23. ^ Бар-Маген, Т; Sloan, RD; Донахью, DA; Kuhl, BD; Забейда, А; Сюй, Н; Oliveira, M; Хазуда, диджей; Вайнберг, Массачусетс (сентябрь 2010 г.). «Идентификация новых мутаций, ответственных за устойчивость к MK-2048, ингибитору интегразы второго поколения ВИЧ-1» . Журнал вирусологии . 84 (18): 9210–6. DOI : 10,1128 / JVI.01164-10 . PMC 2937597 . PMID 20610719 .  
  24. ^ Goethals, O; Вос, А; Ван Гиндерен, М; Geluykens, P; Смитс, В; Schols, D; Хертогс, К; Клейтон, Р. (05.07.2010). «Первичные мутации, выбранные in vitro с помощью ралтегравира, приводят к значительным кратным изменениям чувствительности к ингибиторам интегразы первого поколения, но незначительные кратные изменения к ингибиторам с профилями устойчивости второго поколения». Вирусология . 402 (2): 338–46. DOI : 10.1016 / j.virol.2010.03.034 . PMID 20421122 .