Препарат энантиомерно является фармацевтическая , который доступен в одной конкретной энантиомерной форме. Большинство биологических молекул (белков, сахаров и т. Д.) Присутствует только в одной из многих хиральных форм, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы лекарственного средства по-разному (или не связываются вообще) с рецепторами- мишенями . Один энантиомер лекарственного средства может иметь желаемый положительный эффект, в то время как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, а иногда даже положительные, но совершенно разные эффекты. [1]Прогресс в области промышленных химических процессов сделали это экономически выгодным для фармацевтических производителей , чтобы принимать лекарства , которые были первоначально продаваемые в виде рацемической смеси , и на рынке индивидуальных энантиомеров, либо в частности , для производства желаемого энантиомера или путем решения в рацемической смеси . В индивидуальном порядке Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры некоторых лекарств под другим названием, чем рацемическая смесь. [2]Патентное ведомство США также выдавало патенты на отдельные энантиомеры определенных лекарств в каждом конкретном случае. Регулирующий контроль для утверждения маркетинга (безопасность и эффективность) и патентования (права собственности) является независимым и различается от страны к стране.
Важность [ править ]
Селективность - очень важная часть органического синтеза. В научных статьях, касающихся синтеза, селективность часто указывается в таблицах вместе с процентным выходом и другими условиями реакции. Хотя в научной литературе селективность считается важной, было сложно эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарственных средств. Основная проблема селективности в фармацевтике заключается в том, что большой процент синтеза лекарств по своей природе не является селективными реакциями, а в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров - химическое превращение их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомерыв отличие от энантиомеров имеют совершенно разные физические свойства - точки кипения, точки плавления, сдвиги ЯМР, растворимость - и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация . Это дополнительный этап в процессе синтеза, который нежелателен с производственной точки зрения. [3] В результате синтезируется и продается ряд фармацевтических препаратов в виде рацемической смеси энантиомеров в случаях, когда менее эффективный энантиомер является доброкачественным. Однако путем идентификации и специальной очистки энантиомера, который эффективно связывается с его соответствующим сайтом связывания в организме, для достижения желаемого эффекта потребуется меньшее количество лекарства. [4]
Критерии [ править ]
Согласно FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Чтобы профилировать различные стереоизомеры энантиопчистых препаратов, производителям настоятельно рекомендуется разработать количественные анализы для индивидуальных энантиомеров в образцах in vivo на ранней стадии разработки.
В идеале основные фармакологические активности изомеров следует сравнивать в системах in vitro на животных. В случаях, когда токсические данные присутствуют за пределами естественного продолжения фармакологического действия лекарственного средства, должна быть проведена токсикологическая оценка отдельных рассматриваемых изомеров. [5]
Патентование [ править ]
Когда лекарства защищены патентом, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, может производить, продавать и, в конечном итоге, получать от них прибыль. Срок действия патента варьируется от страны к стране, а также от лекарства; в США срок действия большинства патентов на лекарства составляет около двадцати лет. [6] По истечении срока действия патента препарат может производиться и продаваться другими компаниями, после чего его называют дженериком.. Его доступность на рынке в качестве непатентованного препарата устраняет монополию патентообладателя, тем самым стимулируя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что обеспечивает доступность жизненно важных и важных лекарств для населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент путем создания новой версии препарата, которая значительно изменена по сравнению с исходным соединением. [7] Патентоспособность различных изомеров было спорно в течение последних десяти лет , и был проведен ряд соответствующих юридических вопросов. Принимая решения, суды рассматривали такие факторы, как: (i) Был ли рацемат известен в предшествующем уровне техники. (ii) трудность разделения энантиомеров. (iii) стереоселективностьсоответствующего рецептора. (iv) Другие второстепенные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно назревших потребностей в данной области. Решения, принятые по этим вопросам, различались, и нет четкого ответа на вопрос о законности патентования стереоизомеров. Эти вопросы решаются в индивидуальном порядке. [8] Учитывая количество фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются как рацемические смеси , вполне вероятно, что вопрос о патентоспособности будет продолжаться в ближайшем будущем.
Примеры [ править ]
В следующей таблице перечислены лекарственные средства, которые были доступны и в рацемической и одно- энантиомера формы.
| Рацемическая смесь | Одиночный энантиомер |
|---|---|
| Амлодипин (Норваск) | Левамлодипин (EsCordi Cor) |
| Амфетамин (бензедрин) | Декстроамфетамин (Декседрин) |
| Бупивакаин (маркин) | Левобупивакаин (Чирокаин) |
| Цетиризин (Zyrtec / Reactine) | Левоцетиризин (Ксизал) |
| Хлорфенамин ( МНН ) Хлорфенирамин ( USAN ) (Хлор-Триметон) | Дексхлорфенирамин (поларамин) |
| Циталопрам (Целекса / Ципрамил) | Эсциталопрам (Лексапро / Ципралекс) |
| Фенфлурамин (Pondimin) | Дексфенфлурамин (Редукс) |
| Формотерол (Форадил) | Арформотерол (Брована) |
| Ибупрофен (Адвил / Мотрин) | Дексибупрофен (Серактил) |
| Кетамин (Кеталар) | Эскетамин (Кетанест С) |
| Кетопрофен (Актрон) | Декскетопрофена (Keral) |
| Метилфенидат (Риталин) | Дексметилфенидат ( Фокалин ) |
| Милнаципран (Иксел / Савелла) | Левомилнаципран (Фетцима) |
| Модафинил (Провигил) | Армодафинил (Нувигил) |
| Офлоксацин (Флоксин) | Левофлоксацин (Levaquin) |
| Омепразол (Прилосек) | Эзомепразол (Нексиум) |
| Сальбутамол (Вентолин) | Левальбутерол (Xopenex) |
| Зопиклон (Имоване / Зимоване) | Эсзопиклон ( Лунеста ) |
Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры имеют заметно различающиеся эффекты:
- Талидомид : Талидомид является рацемическим веществом. Один энантиомер эффективен против утреннего недомогания , а другой - тератогенный . Однако энантиомеры превращаются друг в друга in vivo . [9] В результате дозирование одноэнантиомерной формы препарата по-прежнему будет приводить к тому, что оба энантиомера в конечном итоге будут присутствовать в сыворотке крови пациента, и, таким образом, не предотвратит побочные эффекты - в лучшем случае, это может уменьшить их, если скорость преобразование in vivo может быть замедлено. [10]
- Этамбутол : в то время как ( S , S ) - (+) - энантиомер используется для лечения туберкулеза , ( R , R ) - (-) - этамбутол вызывает слепоту. [11]
- Напроксен : ( S ) - (+) - напроксен используется для лечения боли при артрите, но ( R ) - (-) - напроксен вызывает отравление печени без анальгетического эффекта.
- Сайты стероидных рецепторов также проявляют стереоизомерную специфичность.
- Пенициллин деятельность «s является stereodependent. Антибиотик должен имитировать цепи D- аланина, которые встречаются в клеточных стенках бактерий, чтобы реагировать с ферментом бактериальной транспептидазы и впоследствии ингибировать его.
- Пропранолол : L- пропранолол является мощным антагонистом адренорецепторов , тогда как D- пропранолол - нет. Однако оба обладают местноанестезирующим действием.
- Меторфан: L- изомер меторфана, левометорфан , является сильнодействующим опиоидным анальгетиком, а D- изомер, декстрометорфан , является диссоциативным подавителем кашля.
- Карведилол : ( S ) - (-) - изомер взаимодействует с адренорецепторами со в 100 раз большей эффективностью как блокатор β-адренорецепторов, чем ( R ) - (+) - изомер. Однако оба изомера примерно одинаковы по активности блокаторов альфа-адренорецепторов .
- Амфетамин и метамфетамин : D- изомеры этих препаратов являются сильными стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС), в то время как L- изомеры не обладают заметным стимулирующим действием на ЦНС, но вместо этого стимулируют периферическую нервную систему. По этой причине L- изомер метамфетамина доступен в виде безрецептурных назальных ингаляторов в некоторых странах, в то время как D- изомер запрещен для медицинского использования во всех странах мира, кроме нескольких, и строго регулируется в этих странах. страны, в которых разрешено его использование в медицинских целях.
- Кетамин : Этот препарат доступен в виде смеси ( S ) - (-) - кетамина, также известного как эскетамин , и ( R ) - (-) - кетамина, также известного как аркетамин . Также доступен чистый эскетамин. Эти два вещества обладают разными диссоциативными и галлюциногенными свойствами, при этом эскетамин в отдельности более эффективен как диссоциативный. [12] Два энантиомера оказывают обратное влияние на скорость метаболизма глюкозы во фронтальной коре головного мозга . [13]
См. Также [ править ]
- Евдизм соотношение
Ссылки [ править ]
- ^ Ariens, EJ (1984). «Стереохимия - основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. DOI : 10.1007 / BF00541922 . PMID 6092093 . S2CID 30916093 .
- ^ Заявление о политике США FDA по разработке новых препаратов стереоизомерных
- ^ Разделение энантиомеров http://www.chemhelper.com/enantiomersep.html. Проверено 13 апреля 2016.
- ^ Оуэнс, Майкл (2003). «Стереохимия в действии лекарств» . Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry . 5 (2): 70–73. DOI : 10,4088 / pcc.v05n0202 . PMC 353039 . PMID 15156233 .
- ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Руководства (Лекарства) - Разработка новых стереоизомерных лекарств» . www.fda.gov . Проверено 15 марта 2016 .
- ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Процесс разработки и утверждения (лекарственные препараты) - часто задаваемые вопросы о патентах и эксклюзивности» . www.fda.gov . Проверено 16 марта 2016 .
- ^ «Патенты на лекарственные препараты и общие фармацевтические препараты» . News-Medical.net . 2010-07-20 . Проверено 16 марта 2016 .
- ^ Содикофф, Брайан. «Патенты на энантиомеры: новаторство или очевидность?» (PDF) . Kattenlaw . Проверено 16 апреля 2016 года .
- ^ Тео СК, Колберн В.А., Трейсвелл В.Г., Кук К.А., Стирлинг Д.И., Яворски М.С., Шеффлер М.А., Томас С.Д., Ласкин О.Л. (2004). «Клиническая фармакокинетика талидомида». Clin. Фармакокинет . 43 (5): 311–327. DOI : 10.2165 / 00003088-200443050-00004 . PMID 15080764 . S2CID 37728304 .
- ^ Смит, Сайлас (2009). «Хиральная токсикология: это то же самое ... только другое» . Токсикологические науки . 110 (1): 4–30. DOI : 10.1093 / toxsci / kfp097 . PMID 19414517 . Проверено 16 апреля 2016 года .
- ^ Падманабхан, Дипак (2013). «Обзор лекарственной изомерии и ее значение» . Int J Appl Basic Med Res . 3 (1): 16–18. DOI : 10.4103 / 2229-516X.112233 . PMC 3678675 . PMID 23776834 .
- Перейти ↑ Trevor, AJ (1985). «Сравнительная фармакология изомеров кетамина. Исследования на добровольцах». Br J Anaesth . 57 (2): 197–203. DOI : 10.1093 / ВпМ / 57.2.197 . PMID 3970799 .
- ^ Волленвейдер, FX; Leenders, KL; Ой, я .; Ад, D .; Ангст, Дж. (1997). «Дифференциальная психопатология и паттерны использования церебральной глюкозы, производимой (S) - и (R) -кетамином у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология . 7 (1): 25–38. DOI : 10.1016 / S0924-977X (96) 00042-9 . PMID 9088882 . S2CID 26861697 .
Внешние ссылки [ править ]
- СМИ, связанные с препаратами Enantiopure на Викискладе?
