Эпилептогенез - это постепенный процесс, в результате которого в нормальном мозге развивается эпилепсия . Эпилепсия - хроническое заболевание, при котором возникают судороги . [1] Эти изменения в мозге иногда вызывают аномальное, гиперсинхронное срабатывание нейронов , известное как припадок . [2]
Причины
Причины эпилепсии широко классифицируются как генетические, структурные / метаболические или неизвестные. [3] Все, что вызывает эпилепсию, вызывает эпилептогенез, потому что эпилептогенез - это процесс развития эпилепсии. Структурные причины эпилепсии включают нейродегенеративные заболевания , черепно-мозговую травму , инсульт , опухоль головного мозга , инфекции центральной нервной системы и эпилептический статус (длительный приступ или серия приступов, происходящих в быстрой последовательности). [4]
Инкубационный период
После травмы головного мозга часто наступает «тихий» или «латентный период», длящийся месяцы или годы, в течение которого судороги не возникают; [5] Канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд назвал это время между травмой и приступом «тихим периодом странного созревания». [6] В течение этого латентного периода изменения физиологии мозга приводят к развитию эпилепсии. [5] Этот процесс, во время которого формируются гипервозбудимые нейронные сети, называется эпилептогенезом. [5] Если исследователи лучше поймут эпилептогенез, латентный период может позволить медицинским работникам вмешиваться в развитие эпилепсии или уменьшить ее тяжесть. [5]
Патофизиология
Изменения, которые происходят во время эпилептогенеза, плохо изучены, но, как полагают, включают гибель клеток, разрастание аксонов, реорганизацию нейронных сетей, изменения высвобождения нейротрансмиттеров и нейрогенез . [4] Эти изменения вызывают повышенную возбудимость нейронов и могут привести к спонтанным припадкам. [4]
Области мозга, которые очень чувствительны к повреждениям и могут вызывать эпилептогенез, включают структуры височных долей, такие как гиппокамп , миндалевидное тело и грушевидную кору . [5]
Реорганизация нейронов
Помимо химических процессов, может изменяться физическая структура нейронов мозга. При приобретенной эпилепсии как у людей, так и у животных модели пирамидные нейроны теряются и образуются новые синапсы . [2]
Гипервозбудимость, характерная черта эпилептогенеза, при которой вероятность того, что нейронные сети будут активированы, может быть связана с потерей тормозных нейронов, таких как ГАМКергические интернейроны , которые обычно уравновешивают возбудимость других нейронов. [2] Нейронные цепи, которые являются эпилептическими, известны своей гипервозбудимостью и отсутствием нормального баланса глутаматергических нейронов (тех, которые обычно увеличивают возбуждение) и ГАМКергических нейронов (тех, которые его уменьшают). [5] Кроме того, уровни ГАМК и чувствительность рецепторов ГАМК А к нейротрансмиттеру могут снижаться, что приводит к меньшему ингибированию. [2]
Другой предполагаемый механизм эпилептогенеза при ЧМТ заключается в том, что повреждение белого вещества вызывает гипервозбудимость, эффективно подрывая кору головного мозга . [7]
Активация глутаматных рецепторов
Считается, что активация биохимических рецепторов на поверхности нейронов участвует в эпилептогенезе; они включают TrkB нейротрофином рецептор , и оба ИОНОТРОПНЫХ глутаматных рецепторов и метаботропных глутаматных рецепторов (те, которые непосредственно связаны с ионным каналом , и те, которые не являются, соответственно). [1] Каждый из этих типов рецепторов может при активации вызывать увеличение концентрации ионов кальция (Ca 2+ ) в области клетки, на которой расположены рецепторы, и этот Ca 2+ может активировать такие ферменты, как как Src и Fyn, что может привести к эпилептогенезу. [1]
Чрезмерное высвобождение глутамата нейротрансмиттера широко признано важной частью эпилептогенеза на раннем этапе после травмы головного мозга , в том числе у людей. [5] Чрезмерное высвобождение глутамата приводит к эксайтотоксичности , при которой нейроны чрезмерно деполяризованы , внутриклеточные концентрации Ca 2+ резко увеличиваются, что приводит к повреждению или гибели клеток. [5] Избыточная глутаматергическая активность также характерна для нейронных цепей после развития эпилепсии, но глутамат, по-видимому, не играет важной роли в эпилептогенезе в латентный период. [5] Другой фактор повышенной возбудимости может включать снижение концентрации Ca 2+ вне клеток (то есть во внеклеточном пространстве ) и снижение активности АТФазы в глиальных клетках . [2]
Нарушение гематоэнцефалического барьера
Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) часто возникает после всех поражений головного мозга, которые могут вызвать посттравматическую эпилепсию, например, инсульт, черепно-мозговую травму, инфекцию головного мозга или опухоль головного мозга. [8] На нескольких экспериментальных моделях было показано, что нарушение ГЭБ лежит в основе эпилептогенеза. [9] [10] Кроме того, было показано, что альбумин , наиболее часто встречающийся белок в сыворотке, является агентом, который просачивается из крови в паренхиму мозга в условиях нарушения ГЭБ и вызывает эпилептогенез путем активации бета- рецептора трансформирующего фактора роста на астроциты . [11] [12] [13] Дополнительное исследование показало, что этот процесс опосредуется уникальным воспалительным паттерном [12] [14] и образованием возбуждающих синапсов . [15] Патогенное влияние было приписано также экстравазации других веществ, переносимых кровью, таких как гемосидерин или железо . [7] Железо из гемоглобина , молекулы красных кровяных телец, может приводить к образованию свободных радикалов, которые повреждают клеточные мембраны ; этот процесс был связан с эпилептогенезом. [16]
Уход
Основная цель исследований эпилепсии - определение методов лечения, которые прерывают или обращают вспять эпилептогенез. Исследования в основном на животных моделях предложили широкий спектр возможных противоэпилептогенных стратегий, хотя на сегодняшний день в клинических испытаниях не было продемонстрировано, что такая терапия является противоэпилептогенной. [17] Некоторые противосудорожные препараты, включая леветирацетам и этосуксимид , показали многообещающую активность на животных моделях. Другими многообещающими стратегиями являются ингибирование передачи сигналов интерлейкина 1β лекарствами, такими как VX-765 ; модуляция передачи сигналов сфингозин-1-фосфата лекарствами, такими как финголимод ; активация рапамицина-мишени млекопитающих ( mTOR ) лекарственными средствами, такими как рапамицин ; гормон эритропоэтин ; и, как это ни парадоксально, лекарства, такие как антагонист α2-адренергических рецепторов атипамезол и каннабиноидный антагонист CB1 SR141716A ( римонабант ) с провозбуждающей активностью. Открытие роли, которую играет активация TGF-beta в эпилептогенезе, подняло гипотезу, что блокирование этой передачи сигналов может предотвратить эпилептогенез. Лозартан , широко используемый препарат для лечения гипертонии, предотвращает эпилепсию и способствует заживлению ГЭБ на животных моделях. Тестирование потенциала противоэпилептогенных агентов (например, лозартана) или лечебных препаратов ГЭБ требует наличия биомаркеров для отбора пациентов и последующего наблюдения за лечением. [18] Визуализация разрушения ГЭБ продемонстрировала способность на животных моделях служить биомаркером эпилептогенеза [19], а также было показано, что определенные паттерны ЭЭГ предсказывают эпилепсию на нескольких моделях. [20]
История
На протяжении большей части истории, когда существуют письменные записи по этому вопросу, вероятно, обычно считалось, что эпилепсия возникла в результате сверхъестественного процесса. [21] Даже в медицинской профессии только в 18 веке идеи эпилептогенеза как сверхъестественного явления были отвергнуты. [21] Однако биологические объяснения также существуют давно, и иногда объяснения содержат как биологические, так и сверхъестественные элементы. [21]
Исследовать
Эпилептогенез, происходящий в мозге человека, был смоделирован на различных животных моделях и моделях клеточных культур . [1] Эпилептогенез плохо изучен [5], и растущее понимание этого процесса может помочь исследователям в предотвращении припадков, диагностике эпилепсии [22] и разработке методов лечения для ее предотвращения. [1]
Смотрите также
- Kindling модель
- Посттравматическая эпилепсия
- Посттравматический припадок
Рекомендации
- ^ a b c d e Макнамара Дж.О., Хуанг Ю.З., Леонард А.С. (октябрь 2006 г.). «Молекулярные сигнальные механизмы, лежащие в основе эпилептогенеза». Sci. СТКЕ . 2006 (356): re12. DOI : 10.1126 / stke.3562006re12 . PMID 17033045 .
- ^ а б в г д Армихо Х.А., Вальдисан Э.М., Де Лас-Куэвас I, Куадрадо А (2002). «Успехи физиопатологии эпилептогенеза: молекулярные аспекты». Rev Neurol (на испанском языке). 34 (5): 409–29. PMID 12040510 .
- ^ Noebels, Jeffrey L .; Аволи, Массимо (29.06.2012). Основные механизмы эпилепсии Джаспера . Издательство Оксфордского университета. п. 3. ISBN 9780199746545. Проверено 16 октября 2014 .
- ^ а б в Герман С.Т. (январь 2006 г.). «Клинические испытания по профилактике эпилептогенеза». Epilepsy Res . 68 (1): 35–8. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2005.09.015 . PMID 16377141 .
- ^ Б с д е е г ч я J Арониаду-Андерьяска В., Фрич Б., Ф. Кашу, М. Ф. Брага (февраль 2008 г.). «Патология и патофизиология миндалины при эпилептогенезе и эпилепсии» . Epilepsy Res . 78 (2–3): 102–16. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2007.11.011 . PMC 2272535 . PMID 18226499 .
- ^ «Посттравматическая эпилепсия» . Br , J Med . 2 (6132): 229. 1978. DOI : 10.1136 / bmj.2.6132.229 . PMC 1606365 . PMID 98198 .
- ^ а б Фирлик К.С., Спенсер Д.Д. (2004). «Хирургия посттравматической эпилепсии». В Dodson WE, Avanzini G, Shorvon SD, Fish DR, Perucca E (ред.). Лечение эпилепсии . Оксфорд: Blackwell Science. п. 775. ISBN 0-632-06046-8. Проверено 9 июня 2008 .
- ^ Шевон К.А., Тобочник С., Эйсса Т., Меррикс Е., Гилл Б., Пэрриш Р.Р., Бейтман Л.М., Маккханн Г.М. мл., Эмерсон Р.Г., Тревельян А.Дж. (2019). «Мультимасштабные записи показывают динамическую пространственную структуру судорог у людей» . Neurobiol Dis . 127 : 303–311. DOI : 10.1016 / j.nbd.2019.03.015 . PMC 6588430 . PMID 30898669 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Зайфферт Э., Драйер Дж. П., Ивенс С., Бехманн I, Хайнеманн Ю., Фридман А. (2004). «Продолжительное нарушение гематоэнцефалического барьера вызывает эпилептический очаг в соматосенсорной коре крыс. J» . Неврология . 24 (36): 7829–36. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1751-04.2004 . PMID 15356194 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ ван Влит Е.А., да Коста Араужо С., Редекер С., ван Шайк Р., Ароника Е., Гортер Дж. А. (2007). «Утечка гематоэнцефалического барьера может привести к прогрессированию височной эпилепсии» . Мозг . 130 (2): 521–534. DOI : 10,1093 / мозг / awl318 . PMID 17124188 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Ivens S, Kaufer D, Seiffert E, Bechmann I, Tomkins O, Heinemann U, Friedman A (2007). «Опосредованное рецептором TGF-бета поглощение альбумина астроцитами участвует в неокортикальном эпилептогенезе» . Мозг . 130 (Pt 2): 535–47. DOI : 10,1093 / мозг / awl317 . PMID 17121744 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ а б Cacheaux LP, Ivens S, Дэвид Y, Лахтер AJ, Бар-Кляйн G, Шапира M, Heinemann U, Friedman A, Kaufer D (2009). «Профилирование транскриптома выявляет участие передачи сигналов TGF-бета в эпилептогенезе» . Журнал неврологии . 29 (28): 8927–8935. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0430-09.2009 . PMC 2875073 . PMID 19605630 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Дэвид Y, Флорес LP, Ивенс S, Heinemann U, Kaufer D, Friedman A (2009). «Дисфункция астроцитов в эпилептогенезе: последствия изменения буферизации калия и глутамата?» . Журнал неврологии . 29 (34): 10588–99. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2323-09.2009 . PMC 2875068 . PMID 19710312 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Леви Н., Миликовский Д.З., Баранаускас Г., Виноградов Е., Давид Ю., Кетцеф М., Абутбуль С., Вайсберг И., Каминцкий Л., Флейдервиш И., Фридман А., Монсонего А. (2015). «Дифференциальная передача сигналов TGF-β в глиальных субпопуляциях лежит в основе IL-6-опосредованного эпилептогенеза у мышей» . J Immunol . 195 : 1713–22. DOI : 10.4049 / jimmunol.1401446 . PMID 26136430 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Вайсберг И., Вуд Л., Каминцкий Л., Васкес О., Миликовский Д. З., Александр А., Оппенгейм Х, Ардиццоне С., Беккер А., Фриджерио Ф, Веццани А., Баквалтер М. С., Хугенард-младший, Фридман А., Кауфер Д. (2015). «Альбумин индуцирует возбуждающий синаптогенез через астроцитарную передачу сигналов TGF-β / ALK5 в модели приобретенной эпилепсии после дисфункции гематоэнцефалического барьера» . Neurobiol Dis . 78 : 115–25. DOI : 10.1016 / j.nbd.2015.02.029 . PMC 4426044 . PMID 25836421 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Беги Э (2004). «Этиология эпилепсии». В Dodson WE, Avanzini G, Shorvon SD, Fish DR, Perucca E (ред.). Лечение эпилепсии . Оксфорд: Blackwell Science. п. 61. ISBN 0-632-06046-8. Проверено 9 июня 2008 .
- ^ Камински, RM; Рогавски, Массачусетс; Клитгаард, Х (2014). «Потенциал противосудорожных препаратов и агентов, которые действуют на новые молекулярные мишени в качестве противоэпилептогенного лечения» . Нейротерапия . 11 (2): 385–400. DOI : 10.1007 / s13311-014-0266-1 . PMC 3996125 . PMID 24671870 .
- ^ Friedman A, Bar-Klein G, Serlin Y, Parmet Y, Heinemann U, Kaufer D (2014). «Следует ли вводить лозартан после травмы головного мозга?». Эксперт Rev Neurother . 14 : 1365–75. DOI : 10.1586 / 14737175.2014.972945 . PMID 25346269 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Бар-Кляйн Г., Люблинский С., Каминцкий Л., Нойман И., Векслер Р., Далипай Х., Сенаторов В. В. мл., Свиса Э., Розенбах Д., Элазары Н., Миликовский Д. З., Милк Н., Кассирер М., Росман Ю., Серлин Ю., Эйзенкрафт А. , Хасиды Y, Пармет Y, Kaufer D, Friedman A (2017). «Визуализация дисфункции гематоэнцефалического барьера как биомаркер эпилептогенеза» . Мозг . 140 : 1692–1705. DOI : 10,1093 / мозг / awx073 . PMID 28444141 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Миликовский Д.З., Вайсберг И., Каминцкий Л., Липпманн К., Шефенбауэр О, Фриджерио Ф, Рицци М., Шейнтух Л., Зелиг Д., Офер Дж., Веццани А., Фридман А. (2017). «Электрокортикографическая динамика как новый биомаркер в пяти моделях эпилептогенеза» . J Neurosci . 37 : 4450–4461. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2446-16.2017 . PMC 6596657 . PMID 28330876 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ а б в Иди MJ, Бладин П.Ф. (2001). «Толкование эпилептического процесса». Однажды священная болезнь: история медицинского понимания эпилепсии . Лондон: Джон Либби. п. 80. ISBN 0-86196-607-4. Проверено 12 июня 2008 .
- ^ Leśkiewicz M, Lasoń W (2007). «Нейрохимические механизмы височной эпилепсии: обновленная информация». Prz. Лек. (по польски). 64 (11): 960–4. PMID 18409413 .