Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эверолимус
Everolimus.svg
Эверолимус мяч-и-палка.png
Клинические данные
ПроизношениеЭверолимус / ˌ ɛ v ə г oʊ л ə м ə с /
Торговые наименованияАфинитор, Зортресс
Другие имена42- O - (2-гидроксиэтил) рапамицин , RAD001
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa609032
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада~ 30 часов [2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID0040599
ECHA InfoCard100.149.896
Химические и физические данные
ФормулаC 53 H 83 N O 14
Молярная масса958,240  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Эверолимус является препарат используется в качестве иммунодепрессанта , чтобы предотвратить отказ от трансплантации органов и при лечении почечно - клеточного рака и других опухолей. [ требуется медицинская ссылка ] Также было проведено много исследований эверолимуса и других ингибиторов mTOR в качестве таргетной терапии для использования при ряде видов рака. [ требуется медицинская цитата ]

Это 40- O - (2-гидроксиэтил) производное сиролимуса и действует аналогично сиролимусу в качестве ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). [ требуется медицинская цитата ]

Он продается компанией Novartis под торговыми марками Zortress (США) и Certican (Европейский Союз и другие страны) в трансплантационной медицине и как Afinitor (общие опухоли) и Votubia (опухоли в результате TSC ) в онкологии. Эверолимус также доступен от Биокон под торговой маркой Evertor . [ необходима цитата ]

Медицинское использование [ править ]

Эверолимус одобрен при различных состояниях:

  • Распространенный рак почки (одобрено FDA США в марте 2009 г.) [3]
  • Профилактика отторжения органа после трансплантации почки (US FDA, апрель 2010 г.) [4]
  • Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA), связанная с туберозным склерозом (TS) у пациентов, которые не подходят для хирургического вмешательства (US FDA, октябрь 2010 г.) [5]
  • Прогрессирующие или метастатические нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, которые невозможно удалить хирургическим путем (май 2011 г.) [6]
  • Рак молочной железы у женщин в постменопаузе с распространенным раком гормонально-рецепторного и HER2-отрицательного типа, в сочетании с экземестаном (US FDA, июль 2012 г.) [7]
  • Профилактика отторжения органов после трансплантации печени (февраль 2013 г.)
  • Прогрессирующие, хорошо дифференцированные нефункциональные нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного (ЖКТ) или легочного происхождения с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим заболеванием (US FDA, февраль 2016 г.). [8]
  • Парциальные приступы, ассоциированные с комплексом туберозного склероза, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше. (FDA США, апрель 2018 г.). [9]

Национальная служба здравоохранения Великобритании [ править ]

Национальную службу здравоохранения Англии критиковали за задержки в принятии решения о назначении эверолимуса для лечения туберозного склероза . 20 врачей направили правлению письмо в поддержку благотворительной ассоциации туберозного склероза, в котором говорилось, что «около 32 пациентов с острой потребностью, врачи которых считают лечение эверолимусом лучшим или единственным вариантом, не имеют никакой надежды на доступ к финансированию. Большинство из них ждали многих. месяцев. Примерно половина этих пациентов находится в непосредственной опасности катастрофического события (почечное кровотечение или почечная недостаточность) с высоким риском предотвратимой смерти ». [10]В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Рудвик, родители ребенка, страдающего туберозным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов на оплату лечения своей дочери Бетани, у которой опухоль головного мозга и почек. и печени и страдает до 50 эпилептических припадков в день. [11]

Клинические испытания [ править ]

По состоянию на октябрь 2010 г. проводятся испытания фазы III рака желудка , гепатоцеллюлярной карциномы и лимфомы . [12] В 2012 г. сообщалось об экспериментальном применении эверолимуса при резистентной хронической реакции «трансплантат против хозяина» . [13]

Результаты промежуточных испытаний фазы III, проведенных в 2011 году, показали, что добавление афинитора (эверолимуса) к терапии экземестаном против распространенного рака молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией только экземестаном. [14]

Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что чувствительность к эверолимусу варьируется у разных пациентов в зависимости от их опухолевых геномов. [15] Группа пациентов с метастазирующей карциномой мочевого пузыря на поздней стадии (NCT00805129) [16], получавших эверолимус, выявила одного пациента, у которого был полный ответ на лечение эверолимусом в течение 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с другими эталонными геномами и с геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в TSC1 приводят к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени рецидива рака. Мутировавший TSC1, по-видимому, сделал эти опухоли уязвимыми для лечения эверолимусом. [ требуется медицинская цитата ]

Фаза 2a рандомизированных, плацебо-контролируемое клиническое испытание эверолимус опубликованное в 2014 году показали , что эверолимус улучшила реакцию на вакцину гриппа на 20% у здоровых пожилых добровольцев. [17] Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2а, опубликованное в 2018 году, показало, что эверолимус в сочетании с дактолисибом снижает частоту зарегистрированных инфекций у пожилых людей. [17]

Механизм [ править ]

По сравнению с исходным соединением рапамицином , эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 и практически не влияет на комплекс mTORC2 . [18] Это может привести к гиперактивации киназы AKT посредством ингибирования петли отрицательной обратной связи mTORC1, не подавляя при этом положительную обратную связь mTORC2 с AKT. Это повышение AKT может привести к более длительному выживанию некоторых типов клеток. [ необходима медицинская ссылка ] Таким образом, эверолимус оказывает важное влияние на рост клеток, пролиферацию клеток и выживаемость клеток.

Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает адаптивную терапию переноса клеток . [19]

Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и иммунной системе, что позволяет предположить, что избирательное ингибирование mTORC1 такими препаратами, как эверолимус, может обеспечить многие из преимуществ рапамицина без связанной с ним непереносимости глюкозы и иммуносупрессии . [18]

TSC1 и TSC2 , гены, участвующие в туберозном склерозе , действуют как гены-супрессоры опухолей, регулируя активность mTORC1. Таким образом, потеря или инактивация одного из этих генов приводит к активации mTORC1. [20]

Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12 , который напрямую взаимодействует с mTORC1, ингибируя его передачу сигналов ниже по течению. Как следствие, мРНК, которые кодируют белки, участвующие в клеточном цикле и в процессе гликолиза, нарушаются или изменяются, и рост опухоли подавляется. [20]

Побочные реакции [ править ]

В исследовании с применением 10 мг / день у пациентов с НЭО желудочно-кишечного или легочного происхождения сообщалось: «Эверолимус был прекращен из-за побочных реакций у 29% пациентов, а снижение или отсрочка дозы потребовалось у 70% пациентов, получавших эверолимус. Серьезные побочные реакции возникли у 42% пациентов, получавших эверолимус, включая 3 фатальных события (сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность и септический шок). Наиболее частыми побочными реакциями (частота более или равной 30%) были стоматит, инфекции, диарея, периферические отеки, усталость. и сыпь. Наиболее частыми обнаруженными аномалиями крови (частота более или равной 50%) были анемия, гиперхолестеринемия, лимфопения, повышенный уровень аспартаттрансаминазы (AST) и гипергликемия натощак ». [8]

Роль в трансплантации сердца [ править ]

Эверолимус может иметь значение при трансплантации сердца, поскольку при таких трансплантатах он снижает хроническую васкулопатию аллотрансплантата . Он также может играть роль, аналогичную сиролимусу, при трансплантации почек и других трансплантатах. [21]

Роль в трансплантации печени [ править ]

Хотя сиролимус вызвал опасения по поводу использования ингибиторов m-TOR у реципиентов трансплантации печени из-за возможного раннего тромбоза печеночной артерии и потери трансплантата, использование эверолимуса в условиях трансплантации печени является многообещающим. Дженг и др., [22]в своем исследовании 43 пациентов пришли к выводу о безопасности эверолимуса на ранней стадии после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было отмечено тромбоза печеночной артерии или раневой инфекции. Также была выявлена ​​возможная роль эверолимуса в уменьшении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Целевой минимальный уровень 3 нг / мл через 3 месяца оказался полезным у реципиентов с нарушением функции почек до трансплантации. В их исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью было отмечено значительное восстановление функции почек, тогда как у 3 было отмечено дальнейшее ухудшение, одному из которых потребовался гемодиализ. [23] Недавно опубликованный отчет Тората.и другие. показали положительное влияние на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), когда эверолимус использовался в качестве первичной иммуносупрессии, начиная уже в первую неделю после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT). [24] В их ретроспективном и проспективном анализе, проведенном в больнице Китайского медицинского университета на Тайване , когорта исследования (n = 66) была разделена на две группы в зависимости от послеоперационной иммуносупрессии. Группа А: пациенты с ГЦК, получавшие иммуносупрессивный режим на основе эверолимуса + такролимуса (n = 37). Группа B: пациенты с ГЦК, которые получали стандартный режим иммуносупрессии на основе такролимуса без эверолимуса (n = 29). Целевой минимальный уровень для EVR составлял от 3 до 5 нг / мл, а для TAC - от 8 до 10 нг / мл.1-летняя, 3-летняя и 4-летняя общая выживаемость, достигнутая для пациентов группы A (группа эверолимуса), составила 94,95%, 86,48% и 86,48%, соответственно, в то время как для пациентов группы B она составила 82,75%, 68,96% и 62,06%. соответственно ( p = 0,0217). В первом 12-месячном отчете о продолжающемся многоцентровом проспективном исследовании Эверолимуса по ЛПНП (исследование H2307), Jeng LB et al. показали 0% рецидивов ГЦК в группе эверолимуса через 12 месяцев. [25] Jeng LB пришел к выводу, что раннее введение эверолимуса + восстановленного такролимуса не уступало стандартному такролимусу с точки зрения эффективности и функции почек через 12 месяцев, с рецидивом ГЦК только у контрольных пациентов с такролимусом.

Использование в сосудистых стентах [ править ]

Эверолимус используется в коронарных стентах с лекарственным покрытием в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза . Abbott Vascular производит стент с эверолимусным покрытием (EES) под названием Xience Alpine. Он использует платформу стентов из хрома-кобальта Multi-Link Vision и эверолимус Novartis. Продукт широко доступен по всему миру, включая США, Европейский Союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также продает EES, недавними предложениями являются Promus Elite и Synergy. [ необходима цитата ]

Использование при старении [ править ]

Ингибирование mTOR , молекулярной мишени эверолимуса, увеличивает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей [26], а ингибирование mTOR было предложено в качестве терапии против старения. Эверолимус использовался в клинических испытаниях Новартис, и было показано, что краткосрочное лечение усиливает реакцию на вакцину против гриппа у пожилых людей, возможно, за счет обращения вспять иммунного старения . [27] Лечение мышей эверолимусом снижает метаболические побочные эффекты по сравнению с сиролимусом . [18]

См. Также [ править ]

  • ингибиторы mTOR

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ Formica RN, Lorber KM, Friedman AL, Bia MJ, Lakkis F, Smith JD, Lorber MI (март 2004 г.). «Развивающийся опыт использования эверолимуса в клинической трансплантации». Трансплантация . 36 (2 доп.): 495S – 499S. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2004.01.015 . PMID  15041395 .
  3. ^ «Афинитор одобрен в США в качестве первого средства для лечения пациентов с запущенным раком почки после неэффективности сунитиниба или сорафениба» (пресс-релиз). Новартис . 30 марта 2009 . Проверено 6 апреля 2009 года .
  4. ^ «Новартис получает одобрение FDA США на Зортресс (эверолимус) для предотвращения отторжения органов у взрослых реципиентов почечного трансплантата» (пресс-релиз). Новартис . 22 апреля 2010. Архивировано из оригинала 25 апреля 2010 года . Проверено 26 апреля 2010 года .
  5. ^ "Афинитор Novartis одобрен FDA для лечения опухолей SEGA при туберозном склерозе" . 1 ноября 2010 г.
  6. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm254350.htm
  7. ^ «FDA США одобряет препарат Новартис Афинитор для лечения рака груди» . Рейтер . 20 июля 2012 г.
  8. ^ а б Эверолимус (Афинитор). Февраль 2016 г.
  9. ^ Эверолимус (Афинитор). Апрель 2018 г.
  10. ^ Линтерн, Shaun (14 апреля 2015). «Задержки в политике могут привести к« предотвратимой смерти », - предупреждают врачи NHS England» . Журнал службы здравоохранения . Проверено 20 апреля 2015 года .
  11. ^ "Пара вынуждена продать дом после того, как NHS отказалась финансировать лечение дочери от редкой болезни" . Daily Express. 11 мая 2015 . Дата обращения 12 мая 2015 .
  12. ^ http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/novartis-afinitor-cleared-by-fda-for-treating-sega-tumors-in-tuberous-sclerosis/81244159/
  13. ^ Lutz M, Kapp M, Grigoleit GU, Stuhler G, Einsele H, Mielke S (апрель 2012 г.). «Спасательная терапия с эверолимусом улучшает качество жизни пациентов с рефрактерной хронической болезнью трансплантат против хозяина» (PDF) . Пересадка костного мозга . 47 (S1): S410 – S411.
  14. ^ «Положительные данные испытаний побуждают Novartis планировать регистрацию рака молочной железы для Afinitor к концу года» . 2011 г.
  15. ^ Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI, Al-Ahmadie H, Scott SN, Janakiraman M, Pirun M, Sander C, Socci ND, Ostrovnaya I, Viale A, Heguy A, Peng L, Chan TA, Bochner B, Bajorin DF , Бергер М.Ф., Тейлор Б.С., Солит ДБ (октябрь 2012 г.). «Секвенирование генома определяет основу чувствительности к эверолимусу» . Наука . 338 (6104): 221. Bibcode : 2012Sci ... 338..221I . DOI : 10.1126 / science.1226344 . PMC 3633467 . PMID 22923433 .  
  16. ^ [1]
  17. ^ а б Жаворонков А (2020). «Геропротекторные и сеноремедиативные стратегии для снижения коморбидности, частоты инфицирования, тяжести и летальности при герофильных и геролавических инфекциях» . Старение . 12 (8): 6492–6510. DOI : 10.18632 / старение.102988 . PMC 7202545 . PMID 32229705 .  
  18. ^ a b c Арриола Апело С.И., Нойман Дж. К., Баар Э. Л., Сайед Ф. А., Каммингс Н. Э., Брар Г. К., Пампер С. П., Кимпл М. Е., Ламминг Д. В. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Ячейка старения . 15 (1): 28–38. DOI : 10.1111 / acel.12405 . PMC 4717280 . PMID 26463117 .  
  19. ^ Ван S, Raybuck А, Shiuan Е, Джин J (2020). «Избирательное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет» . JCI Insight . 5 (15): e139237. DOI : 10,1172 / jci.insight.139237 . PMC 7455083 . PMID 32759497 .  
  20. ^ a b «Архивная копия» . Архивировано из оригинала 8 марта 2014 года . Проверено 26 февраля 2014 года .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  21. ^ Эйзен HJ, Tuzcu Е.М., Dorent R, Kobashigawa Дж, Манчини Д, Valantine-фон Kaeppler HA, Старлинга RC, Соренсен К, М Hummel, Линд Ю.М., Abeywickrama КН, Бернхард Р (август 2003 г.). «Эверолимус для профилактики отторжения аллотрансплантата и васкулопатии у реципиентов сердечного трансплантата». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (9): 847–58. DOI : 10.1056 / NEJMoa022171 . PMID 12944570 . 
  22. ^ Йенг LB, Thorat А, Се YW, Ян HR, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC, Hsu CH (апрель 2014). «Опыт применения эверолимуса на раннем этапе трансплантации печени от живого донора». Трансплантация . 46 (3): 744–8. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2013.11.068 . PMID 24767339 . 
  23. ^ Jeng L, Thorat A, Yang H, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC. Влияние эверолимуса на рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора при использовании на ранней стадии: проспективное исследование в едином центре [аннотация]. Am J Transplant. 2015; 15 (приложение 3). http://www.atcmeetingabstracts.com/abstract/impact-of-everolimus-on-the-hepatocellular-carcinoma-recurrence-after-living-donor-liver-transplantation-when-used-in-early-stage-a- одноцентровое проспективное исследование / . По состоянию на 1 сентября 2015 г.
  24. ^ Thorat A, Йенг LB, Ян HR, Yeh CC, Hsu SC, Chen TH, Пун KS (ноябрь 2017). «Оценка роли эверолимуса в снижении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора для пациентов в соответствии с критериями UCSF: повторное изобретение роли млекопитающих-мишеней ингибиторов рапамицина» . Анналы гепато-билиарно-панкреатической хирургии . 21 (4): 205–211. DOI : 10,14701 / ahbps.2017.21.4.205 . PMC 5736740 . PMID 29264583 .  
  25. ^ Jeng Л. Б., Ли С.Г., Соин А.С., Ли туалет, Suh К.С., Джу ди - джей, Uemoto S, Джох Дж, Yoshizumi Т, Ян кадров, песни GW, Лопес Р, Kochuparampil J, SIPS С, Канеко S, Леви G (декабрь 2017). «Эффективность и безопасность эверолимуса с пониженным содержанием такролимуса у реципиентов трансплантата печени от живых доноров: 12-месячные результаты рандомизированного многоцентрового исследования» . Американский журнал трансплантологии . 18 (6): 1435–1446. DOI : 10.1111 / ajt.14623 . PMID 29237235 . 
  26. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (июль 2009 г.). «Рапамицин, полученный в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Bibcode : 2009Natur.460..392H . DOI : 10,1038 / природа08221 . PMC 2786175 . PMID 19587680 .  
  27. ^ Манник JB, Дель Giudice G, Латтанци М, Валианте Н.М., Praestgaard Дж, Хуанг В, Lonetto М.А., Maecker ХТ, Коварик Дж, Карсон S, Стекло DJ, Klickstein LB (декабрь 2014). «Ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей». Трансляционная медицина науки . 6 (268): 268ra179. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3009892 . PMID 25540326 . S2CID 206685475 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Седрани Р., Коттенс С., Каллен Дж., Шулер В. (август 1998 г.). «Химическая модификация рапамицина: открытие СДЗ РАД». Трансплантация . 30 (5): 2192–4. DOI : 10.1016 / S0041-1345 (98) 00587-9 . PMID  9723437 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Эверолимус» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.