Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Финголимод
Финголимод structure.svg
Финголимод-3D-шары-by-AHRLS-2011.png
Клинические данные
Торговые наименованияГиленья
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa611006
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутрь ( капсулы )
Класс препаратаИммунодепрессанты
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 63115 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL314854 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID40167363
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 33 N O 2
Молярная масса307,478  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Финголимод , продаваемый под торговой маркой Gilenya , представляет собой иммуномодулирующий препарат, который в основном используется для лечения рассеянного склероза (РС). [1] Финголимод - модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата , который секвестрирует лимфоциты в лимфатических узлах, предотвращая их участие в аутоиммунной реакции. Сообщалось, что он снижает частоту рецидивов ремиттирующего рассеянного склероза примерно наполовину за двухлетний период. [2] Кокрановский систематический обзор 2016 г. пришел к выводу, что лечение людей с ремиттирующим РС эффективно снижает вероятностьострые воспалительные рецидивы с потенциально незначительным влиянием или отсутствием эффекта на прогрессирование инвалидности по сравнению с плацебо . [3] риск / польза профиля по сравнению с другими терапии болезни модифицирования неясные из - за отсутствия прямых сравнений. [3]

Медицинское использование [ править ]

Финголимод применяется при лечении рецидивирующей формы рассеянного склероза . Его эффект у пациентов с первично-прогрессирующим РС не ясен. Его также можно использовать при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии . [1]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами финголимода были насморк, [ неопределенная ] головная боль [4], усиление переноса гамма-глутамила (≤15%), диарея (13%), тошнота (13%), боль в животе (11%) [ 4] и усталость. Сообщалось о нескольких случаях рака кожи, о которых также сообщалось у пациентов, принимавших натализумаб (Tysabri), одобренный препарат для лечения РС. [5] Финголимод также был связан с потенциально смертельными инфекциями, брадикардией и, в 2009 году, случаем фокального энцефалита с кровотечением, воспалением головного мозга с кровотечением. [6] Два человека умерли: один от инфекции герпеса мозга, а второй от опоясывающего герпеса.. Неясно, был ли причиной событий препарат. [7] По состоянию на 2015 год также произошло как минимум три случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии . [8]

Также известно, что финголимод вызывает отек желтого пятна , что приводит к ухудшению зрения. [9] [10] Таким образом, при приеме этого лекарства требуется частое обследование глаз.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) посоветовал врачам повысить уровень контроля людей после первой дозы препарата. Это включает мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) перед лечением, а затем непрерывно в течение первых шести часов после первой дозы, а также измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений каждый час. [11]

В Соединенных Штатах финголимод необходимо отпускать вместе с руководством по лекарствам, которое содержит важную информацию о его применении и рисках. [12] Серьезные риски включают замедление сердечного ритма, особенно после первой дозы. [12] Финголимод может увеличить риск серьезных инфекций. [12] Пациенты должны находиться под наблюдением на наличие инфекции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения. [12] Редкая инфекция головного мозга, которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности, называемая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), наблюдалась у пациентов, получавших препарат. [12] Случаи ПМЛ обычно возникают у пациентов с ослабленной иммунной системой. [12]Финголимод может вызвать проблемы со зрением. [12] Это может увеличить риск отека и сужения кровеносных сосудов головного мозга (синдром задней обратимой энцефалопатии). [12] Другие серьезные риски включают проблемы с дыханием, повреждение печени, повышение артериального давления и рак кожи. [12] Финголимод может нанести вред развивающемуся плоду; Медицинские работники должны информировать женщин детородного возраста о потенциальном риске для плода и использовать эффективные средства контрацепции. [12]

Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) говорится , что рассеянный склероз лекарство Fingolimod (Gilenya) не должна использоваться для беременных женщин и у женщин в состоянии иметь детей , которые не используют эффективные противозачаточные. [13]

Структура и механизм [ править ]

Он получен из мириоцина (ISP-1), метаболита гриба Isaria sinclairii . Это является структурным аналогом из сфингозина и фосфорилируется с помощью сфингозина киназы в клетке ( что наиболее важно сфингозинкиназа 2). [14] [15] [16] Считается, что молекулярная биология фосфофинголимода заключается в его активности в отношении одного из пяти сфингозин-1-фосфатных рецепторов, S1PR1 . [17] Фосфофинголимод вызывает интернализацию рецепторов S1P, которые секвестрируют лимфоциты.в лимфатических узлах, препятствуя их перемещению в центральную нервную систему и вызывая рецидив рассеянного склероза .

Нефосфорилированная часть финголимода, которая является преобладающей формой лекарственного средства в организме, также является активной молекулой. Нефосфорилированный финголимод снижает способность цитотоксических CD8 Т-клеток убивать свои клетки-мишени с помощью другого механизма, который включает путь арахидоновой кислоты, не связанный с рецепторами сфигозинфосфата. [18] Это имеет значение как для повышения восприимчивости к вирусным инфекциям, так и для повышения терапевтической эффективности при рассеянном склерозе. [18]

Кроме того, финголимод превращает макрофаги в противовоспалительный фенотип M2. Он модулирует их пролиферацию, морфологию и высвобождение цитокинов посредством ингибирования временного катионного канала рецепторного потенциала, подсемейства M, члена 7. ( TRPM7 ). [19]

Наконец, было обнаружено, что у финголимода есть и другие молекулярные мишени и функции. Fingolimod было сообщено быть каннабиноидных рецепторов антагонист, [20] cPLA2 ингибитора [21] и церамид - синтазы ингибитор. [22] [23] Также сообщалось, что он стимулирует процесс восстановления глиальных клеток и глиальных клеток-предшественников после повреждения. [24]

История [ править ]

Финголимод, впервые синтезированный в 1992 году компанией Yoshitomi Pharmaceuticals , был получен из иммунодепрессивного природного продукта, мириоцина (ISP-I), путем химической модификации. Мириоцин был выделен из культурального бульона типа энтомопатогенного гриба ( Isaria sinclairii ), который был средством вечной молодости в традиционной китайской медицине. [25] Демонстрируя положительные результаты как in vitro (реакция смешанных лимфоцитов), так и in vivo (продление времени выживания трансплантата кожи крысы ), мириоцин был модифицирован с помощью ряда шагов, чтобы получить финголимод, кодовое название в то время FTY720. [26]В недавнем обзоре освещаются синтетические методы, механизм действия и потенциальные применения этой молекулы. [27] Исследования зависимости структурной активности (SAR) гомологов мириоцина и частично синтетических производных показали, что конфигурация у углерода, несущего 3-гидроксигруппу или 14-кетон, 6-двойную связь и 4-гидроксигруппу, не соответствует Важное значение для его активности и упрощения структуры ISP-I было сделано в попытке снизить токсичность и улучшить способность лекарства. [25]

Удаление функциональных групп боковых цепей и удаление хиральных центров было частью процесса упрощения, и было получено промежуточное соединение (ISP-I-28) с карбоновой кислотой мириоцина, преобразованной в гидроксиметильную группу. Было обнаружено, что ISP-I-28 менее токсичен и более эффективен для удлинения времени аллотрансплантата кожи крысы, чем ISP-1.

В сентябре 2010 года финголимод стал первым пероральным модифицирующим заболевание лекарством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для уменьшения рецидивов и задержки прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза. [28] [29] В апреле 2011 года Novartis заявила, что препарат будет доступен в канадских аптеках. [30] [31] В марте 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило препарат для использования в Европейском союзе. [32]

В 2015 году, после того как конкурент-генерик обратился в Управление по патентам и товарным знакам США, патентное ведомство отменило патентные претензии Novartis, заявив, что они очевидны. Novartis подала апелляцию, и федеральный округ поддержал решение патентного ведомства в апреле 2017 года, в результате чего вероятность появления дженериков на рынке к 2019 году высока [33].

В декабре 2019 года дженерик финголимода был одобрен в США для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС) у взрослых. [12] FDA предоставило разрешения на применение генериков финголимода компаниям HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited и Sun Pharmaceutical Industries Limited. [12]

19 июля 2019 года финголимод получил быстрое разрешение на использование в Китае. [34]

9 января 2020 года коллегия судей Апелляционного суда Федерального округа поставила под сомнение действительность последнего оставшегося патента оранжевой книги, защищающего Gilenya. [35]

Специальные предупреждения [ править ]

FDA выпустило предупреждение о том, что при прекращении приема финголимода рассеянный склероз (РС) может стать намного хуже, чем до начала приема финголимода или во время его приема, и может привести к необратимой инвалидности. [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Финголимода гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Дата обращения 9 августа 2015 .
  2. Перейти ↑ Sanford M (август 2014). «Финголимод: обзор его использования при ремиттирующем рассеянном склерозе». Наркотики . 74 (12): 1411–33. DOI : 10.1007 / s40265-014-0264-у . PMID 25063048 . S2CID 42807019 .  
  3. ^ а б Ла Мантия, Лоредана; Трамасере, Ирэн; Фирвана, Белал; Паккетти, Илария; Паламбо, Роберто; Филиппини, Грациелла (19 апреля 2016 г.). «Финголимод при ремиттирующем рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 : CD009371. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009371.pub2 . ISSN 1469-493X . PMID 27091121 .  
  4. ^ a b «UpToDate» . www.uptodate.com . Проверено 24 июня 2019 .
  5. ^ "Хорошие новости для орального препарата MS Fingolimod" . Webmd.com. 16 апреля 2008 . Проверено 30 сентября 2013 года .
  6. ^ Leypoldt F, Münchau A, Moeller F, Бестер M, Gerloff C, Heesen C (март 2009). «Геморрагический очаговый энцефалит при лечении финголимодом (FTY720): описание случая». Неврология . 72 (11): 1022–4. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000344567.51394.e3 . PMID 19289744 . S2CID 8523513 .  
  7. ^ «MS-UK | Информация о рассеянном склерозе, линия помощи, поддержка, новости о РС и исследования» .
  8. Рианна Брукс, Меган (18 августа 2015 г.). «Третий случай ПМЛ с финголимодом (Гиленья) при РС» . Medscape . Проверено 20 августа 2015 года .
  9. ^ Jain N, Bhatti MT (февраль 2012 г.). «Связанный с финголимодом макулярный отек: частота, выявление и лечение». Неврология . 78 (9): 672–80. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e318248deea . PMID 22371414 . S2CID 11742356 .  
  10. ↑ Jain N, Bhatti MT (апрель 2012 г.). «Макулярный отек, связанный с финголимодом» (PDF) . EyeNet . 78 (9): 672–80. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e318248deea . PMID 22371414 . S2CID 11742356 . Архивировано из оригинального (PDF) 16 июня 2016 года . Проверено 20 августа 2015 года .   
  11. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - Новости и события - Европейское агентство по лекарственным средствам начинает обзор Gilenya (финголимод)» . Ema.europa.eu. 20 января 2012 . Проверено 30 сентября 2013 года .
  12. ^ a b c d e f g h i j k l «FDA одобряет первые дженерики Gilenya» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 5 декабря 2019. Архивировано 5 декабря 2019 года . Дата обращения 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  13. ^ «Обновленные ограничения для Gilenya: лекарства от рассеянного склероза, которые нельзя использовать во время беременности» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 26 июля 2019 . Проверено 12 июля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  14. ^ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, S Spiegel (ноябрь 2003). «Иммунодепрессант FTY720 фосфорилируется сфингозинкиназой типа 2» . Письма FEBS . 554 (1–2): 189–93. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 01168-2 . PMID 14596938 . S2CID 41465940 .  
  15. ^ Биллих А, Bornancin Р, Р Dévay, Mechtcheriakova Д, Urtz Н, Baumruker Т (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование иммуномодулирующего препарата FTY720 сфингозинкиназами» . Журнал биологической химии . 278 (48): 47408–15. DOI : 10.1074 / jbc.M307687200 . PMID 13129923 .  Бесплатный полный текст
  16. ^ Санчес Т, Эстрада-Эрнандес Т, Пайк JH, В МТ, Венкатараман К, Бринкман В, Claffey К, Хнул Т (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование и действие иммуномодулятора FTY720 ингибирует сосудистую проницаемость, вызванную фактором роста эндотелиальных клеток сосудов» . Журнал биологической химии . 278 (47): 47281–90. DOI : 10.1074 / jbc.M306896200 . PMID 12954648 . 
  17. ^ Хнул Т, Ли МДж, Ancellin N, Пайк JH, Kluk МДж (ноябрь 2001 г.). «Лизофосфолипиды - рецепторные открытия». Наука . 294 (5548): 1875–8. Bibcode : 2001Sci ... 294.1875H . DOI : 10.1126 / science.1065323 . PMID 11729304 . S2CID 46727063 .  
  18. ^ a b Ntranos A, Hall O, Робинсон Д.П., Гришкан И.В., Шотт Д.Т., Този Д.М., Кляйн С.Л., Калабрези, Пенсильвания, Гоке, AR (май 2014 г.). «FTY720 нарушает функцию CD8 Т-клеток независимо от сфингозин-1-фосфатного пути» . Журнал нейроиммунологии . 270 (1–2): 13–21. DOI : 10.1016 / j.jneuroim.2014.03.007 . PMID 24680062 . S2CID 206276944 .  
  19. Перейти ↑ Schilling T, Miralles F, Eder C (ноябрь 2014 г.). «TRPM7 регулирует пролиферацию и поляризацию макрофагов» . Журнал клеточной науки . 127 (Pt 21): 4561–6. DOI : 10,1242 / jcs.151068 . PMC 4215710 . PMID 25205764 .  
  20. ^ Paugh SW, Кэссиди MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE (июль 2006). «Сфингозин и его аналог, иммунодепрессант 2-амино-2- (2- [4-октилфенил] этил) -1,3-пропандиол, взаимодействуют с каннабиноидным рецептором CB1». Молекулярная фармакология . 70 (1): 41–50. DOI : 10,1124 / mol.105.020552 . PMID 16571654 . S2CID 11131541 .  
  21. ^ Payne SG, Oskeritzian CA, Гриффитс R, Субраманян P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, S Spiegel (февраль 2007). «Иммунодепрессант FTY720 ингибирует цитозольную фосфолипазу A2 независимо от рецепторов сфингозин-1-фосфата» . Кровь . 109 (3): 1077–85. DOI : 10.1182 / кровь-2006-03-011437 . PMC 1785128 . PMID 17008548 .  
  22. ↑ Бердышев Е.В., Горшкова И., Скобелева А., Биттман Р., Лу X, Дудек С. М., Мирзапоязова Т., Гарсия Дж. Г., Натараджан В. (февраль 2009 г.). «FTY720 ингибирует церамидсинтазы и регулирует образование дигидросфингозин-1-фосфата в эндотелиальных клетках легких человека» . Журнал биологической химии . 284 (9): 5467–77. DOI : 10.1074 / jbc.M805186200 . PMC 2645812 . PMID 19119142 .  
  23. ^ Лахири S, Парк H, Laviad EL, Лу X, Bittman R, Futerman AH (июнь 2009). «Синтез церамидов модулируется аналогом сфингозина FTY720 через смесь неконкурентного и неконкурентного ингибирования в зависимости от длины цепи ацил-КоА» . Журнал биологической химии . 284 (24): 16090–8. DOI : 10.1074 / jbc.M807438200 . PMC 2713526 . PMID 19357080 .  
  24. ^ Horga A, Монталбан X (май 2008). «FTY720 (финголимод) для рецидивирующего рассеянного склероза». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (5): 699–714. DOI : 10.1586 / 14737175.8.5.699 . PMID 18457527 . S2CID 28071687 .  
  25. ^ а б Адачи К., Чиба К. (сентябрь 2007 г.). «История FTY720. Его открытие и последующее ускорение разработки агонистов сфингозин-1-фосфатных рецепторов в качестве иммуномодуляторов на основе обратной фармакологии» . Перспективы медицинской химии . 1 : 11–23. DOI : 10.1177 / 1177391X0700100002 . PMC 2754916 . PMID 19812733 .  
  26. ^ Фуджит Т, Yoneta М, Такефус R, Sasaki S, Иноуэ К, Kiuchi М, Hirase S, Адачи К, Арита М, Chiba К (1995). «Простые соединения 2-алкил-2-амино-1,3-пропандиолы обладают сильной иммуносупрессивной активностью». Биоорг. Med. Chem. Lett . 5 (8): 847–52. DOI : 10.1016 / 0960-894X (95) 00126-E .
  27. ^ Баласубраманиам S, Шанкаран Г.С., Badle С.С. (2018). «Взгляд на FTY720, иммунодепрессант». Синтез . 50 (5): 968–83. DOI : 10,1055 / с-0036-1591877 .
  28. ^ «FDA одобряет первый пероральный препарат для уменьшения рецидивов РС» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 сентября 2010 года Архивировано из оригинала 14 февраля 2017 года . Дата обращения 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  29. ^ «Пакет утверждения лекарственных средств: торговая марка (общее название) NDA #» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 5 декабря 2019. Архивировано 5 декабря 2019 года . Дата обращения 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  30. ^ Первое оральное лечение РС одобрено для Канады https://vancouversun.com/health/First+oral+treatment+approved+Canada+says+drug+company/4420028/story.html
  31. ^ «Новое лечение РС Novartis получает Уведомление о соответствии в Канаде» . NewsMedical.net. 10 марта 2011 г.
  32. ^ Информация об утверждении EMA для Gilenya
  33. ^ Sagonowsky, Эрик (13 апреля 2017). «Потеря патента Gilenya компании Novartis заставляет рынок РС вступить в бой с ранними генериками» . FiercePharma .
  34. ^ «Ключевой продукт Novartis от рассеянного склероза Gilenya одобрен в Китае» . Новартис (пресс-релиз).
  35. ^ "Запись устных аргументов CAFC" .
  36. ^ «FDA предупреждает о серьезном обострении рассеянного склероза после прекращения приема лекарства Гиленья (финголимод)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 20 ноября 2018. Архивировано 6 декабря 2019 года . Дата обращения 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Финголимод» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Финголимода гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.