Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GTx-758
GTX-758 structure.png
Клинические данные
Другие именаCapesaris
Пути
администрирования		Устно
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 13 F 2 N O 3
Молярная масса341,314  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

GTx-758 (предварительная торговая марка Capesaris ) представляет собой синтетический нестероидный эстроген, который разрабатывается GTx, Inc. для лечения распространенного рака простаты . [1] По состоянию на 2016 год он завершил два клинических испытания фазы II . [2]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

GTx-758 действует в качестве селективного агониста этого рецептора эстрогена (ER), с более чем 10-кратным предпочтением активации ERα по отношению к ERβ ( EC 50 = 2,1 и 27 нМ, соответственно). [1] Селективность GTx-758 в отношении ERα по сравнению с ERβ может вызывать снижение гиперкоагуляции и тромбофилию, поскольку эстрадиол непосредственно вызывает эти эффекты в тромбоцитах через активацию ERβ, которая является преобладающей изоформой ER, экспрессируемой в тромбоцитах. [1] Было сказано, что подавление уровня свободного тестостерона за счет вызванного активацией ERα увеличения печеночного глобулина, связывающего половые гормоныПродукция (SHBG) является основным механизмом действия GTx-758 при лечении рака простаты. [3]

Химия [ править ]

GTx-758 является ди - фенил бензамидом и имеет подобную структуру , чтобы stilbestrol производные , такие как диэтилстильбэстрол и трифенилэтилен производные , такие как хлортрианизно . [1]

Исследование [ править ]

Доклинические исследования [ править ]

В исследованиях на животных GTx-758 обратимо подавляет концентрацию тестостерона до кастрированного уровня, уменьшает размер простаты и уровень простатоспецифического антигена (ПСА), но не вызывает типичных побочных эффектов, связанных с гиперэстрогенизмом (или гипоэстрогенизмом ), включая приливы жара , потерю костной массы , тромбофилия , гиперкоагуляция или увеличение жировых отложений . [1] В отличие от диэтилстильбестрола , GTx-758 также не вызывает гинекомастию.у самцов обезьян, несмотря на аналогичное подавление уровней тестостерона до кастрированного диапазона (≤50 нг / дл) и заметное снижение уровня ПСА. [4]

Клинические исследования [ править ]

В клиническом испытании фазы II 1000 мг / день и 2000 мг / день GTx-758 по сравнению с лейпрорелином для лечения рака простаты , GTx-758 подавлял уровни общего тестостерона в меньшей степени, чем лейпрорелин, но снижал уровни свободного тестостерона и ПСА до в большей степени, что предполагает превосходную эффективность. [3] GTx-758 увеличивал средний уровень SHBG на 495% (при 1000 мг / день) и 583% (при 2000 мг / день), что, как считалось, объясняло большее относительное снижение уровней свободного тестостерона. [3] В группе GTx-758 наблюдалось значительно меньшее количество побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогена . [3]Например, частота приливов для GTx-758 была более чем в 4 раза ниже, уровни C-концевого телопептида (CTX) и костной специфической щелочной фосфатазы (BSAP) (маркеры обновления костной ткани ) увеличивались в группе лейпрорелина, но снижались. в группе GTx-758 (что указывает на благоприятный эффект сохранения костей для GTx-758), а уровни инсулиноподобного фактора роста-1 (которые положительно связаны с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, а также с прогрессированием рака простаты) увеличились в в группе лейпрорелина, но снизился в группе GTx-758. [3] При использовании GTx-758 не сообщалось о случаях гинекомастии. [3]Однако более высокая частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) наблюдалась при приеме GTx-78 (4,1%) по сравнению с лейпрорелином (0,0%), что привело к досрочному прекращению клинического исследования. [3] Препарат хорошо переносился, за исключением ВТЭ. [3] В настоящее время проводятся исследования с более низкими дозами GTx-758 в качестве вторичной гормональной терапии при раке простаты, чтобы увидеть, минимизируют ли такие дозы частоту ВТЭ. [3]

В последующем клиническом испытании фазы II 150 мг / день и 250 мг / день GTx-758 при устойчивом к кастрации раке простаты GTx-758 увеличивал медианные уровни SHBG на 301% (при 250 мг / день), снижал уровни свободного тестостерона на медиана 44% и снижение уровня ПСА. [5] Как и в предыдущем клиническом испытании фазы II, GTx-758 считался хорошо переносимым и улучшал параметры костей, но все же оставались два, возможно, связанных с лекарством тяжелых побочных эффекта (ВТЭ и инфаркт миокарда ). [5]

См. Также [ править ]

  • Список исследуемых гормональных средств § Эстрогеники
  • 16α-LE2
  • ЭРА-45
  • ЭРА-63
  • Пропилпиразолетриол

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Coss, Christopher C .; Джонс, Аманда; Parke, Deanna N .; Нараянан, Рамеш; Барретт, Кристина М .; Кирби, Джеффри Д.; Веверка, Карен А .; Miller, Duane D .; Мортон, Рональд А .; Steiner, Mitchell S .; Далтон, Джеймс Т. (2012). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты» . Эндокринология . 153 (3): 1070–1081. DOI : 10.1210 / en.2011-1608 . ISSN  0013-7227 . PMID  22294742 .
  2. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800027833
  3. ^ a b c d e f g h i Yu EY, Getzenberg RH, Coss CC, Gittelman MM, Keane T, Tutrone R, Belkoff L, Given R, Bass J, Chu F, Gambla M, Gaylis F, Bailen J, Hancock ML, Смит Дж., Далтон Дж. Т., Штайнер М.С. (2015). «Селективный агонист альфа-рецептора эстрогена GTx-758 снижает уровень тестостерона с уменьшением побочных эффектов андрогенной депривации у мужчин с распространенным раком простаты». Евро. Урол . 67 (2): 334–41. DOI : 10.1016 / j.eururo.2014.06.011 . PMID 24968970 . 
  4. ^ Джонс, Аманда; Getzenberg, Роберт H .; Далтон, Джеймс Т .; Веверка, Карен А. (2011). «1448 ОРАЛЬНОЕ АДМИНИСТРАЦИЯ GTX-758, ВЫБОРНОГО АГОНИСТА ERα, ВЫЗЫВАЕТ ХИМИЧЕСКИЙ КАСТРАЦИЮ, НО НЕ ГИНЕКОМАСТИЮ У МУЖЧИН ОБЕЗЬЯН» Журнал урологии . 185 (4): e581. DOI : 10.1016 / j.juro.2011.02.1361 . ISSN 0022-5347 . 
  5. ^ а б http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/34/2_suppl/185

Внешние ссылки [ править ]

  • GTx-758 - AdisInsight
  • Трубопровод - GTx