Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«IMiD» перенаправляется сюда. Для IMID см. Иммуноопосредованные воспалительные заболевания .
Иммуномодулирующий имидный препарат
Класс препарата
Thalidomide.svg
Талидомид
Идентификаторы класса
ИспользоватьУзловатая лепрозная эритема , множественная миелома , миелодиспластический синдром , острый миелоидный лейкоз и другие иммунологические состояния
Код УВДL04AX
Биологическая мишеньTNF , IL-6 , VEGF , NF-kB и др.
Клинические данные
Drugs.comКлассы наркотиков
В Викиданных

Иммуномодулирующие имидные препараты ( IMiD ) - это класс иммуномодулирующих препаратов [1] (препаратов, регулирующих иммунные ответы ), содержащих имидную группу. Класс IMiD включает талидомид и его аналоги ( леналидомид , помалидомид , ибердомид и апремиласт ). [1] Эти препараты могут также называться «модуляторами цереблона». Цереблон - это белок, на который нацелены препараты этого класса.

Название «IMiD» относится как к «IMD» , что означает «иммуномодулирующее лекарство», так и к формам имида , имидо , имида и имида .

Разработка аналогов талидомида была ускорена открытием антиангиогенных и противовоспалительных свойств препарата, что привело к появлению нового способа борьбы с раком, а также с некоторыми воспалительными заболеваниями после того, как оно было запрещено в 1961 году. Проблемы с талидомидом включали ; тератогенные побочные эффекты, высокая частота других побочных реакций, плохая растворимость в воде и плохое всасывание из кишечника.

В 1998 году талидомид был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения при впервые выявленной множественной миеломе (ММ) в соответствии со строгими правилами. [2] Это привело к разработке ряда аналогов с меньшим количеством побочных эффектов и повышенной эффективностью, включая леналидомид , помалидомид и апремиласт , все из которых в настоящее время продаются и производятся компанией Celgene .

Поколения [ править ]

Существует три поколения IMiD, каждое последующее поколение лучше переносится и более активно против воспалительных и злокачественных заболеваний. [1]

  • Первое поколение - талидомид
  • Второе поколение - леналидомид и помалидомид
  • Третье поколение - апремиласт

История [ править ]

Основная статья: талидомид

Талидомид был первоначально выпущен в Федеративной Республике Германии (Западная Германия) под маркой Contergan 1 октября 1957 года компанией Chemie Grünenthal (ныне Grünenthal ). Препарат в основном назначали как успокаивающее или снотворное, но его также использовали как противорвотное средство при утреннем недомогании у беременных женщин. Препарат был запрещен в 1961 году после того, как были обнаружены его тератогенные свойства. Проблемы с талидомидом заключались, помимо тератогенных побочных эффектов, в высокой частоте других побочных реакций наряду с плохой растворимостью в воде и абсорбцией изкишечник . [3] [4] Побочные реакции включают периферическую невропатию у подавляющего большинства пациентов, запоры , тромбоэмболию и дерматологические осложнения. [5]

Спустя четыре года после того, как талидомид был снят с продажи из-за его способности вызывать серьезные врожденные дефекты, его противовоспалительные свойства были обнаружены, когда пациенты, страдающие узловатой лепрозной эритемой (ENL), использовали талидомид в качестве седативного средства, и это уменьшало как клинические признаки, так и симптомы болезнь. В 1991 г. было обнаружено, что талидомид ингибирует фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) (5a Sampaio, Sarno, Galilly Cohn and Kaplan, JEM 173 (3) 699-703, 1991). TNF-α - цитокин, продуцируемый макрофагами.иммунной системы, а также медиатор воспалительного ответа. Таким образом, препарат эффективен против некоторых воспалительных заболеваний, таких как ENL (6a Sampaio, Kaplan, Miranda, Nery ..... JID 168 (2) 408-414 2008). В 1994 г. было обнаружено, что талидомид обладает антиангиогенной активностью [6] и противоопухолевой активностью [7], что послужило толчком для начала клинических испытаний рака, включая множественную миелому. Открытие противовоспалительной, антиангиогенной и противоопухолевой активности талидомида повысило интерес к дальнейшим исследованиям и синтезу более безопасных аналогов. [8] [9]

Леналидомид - это первый аналог талидомида, который поступил на рынок. Он значительно более эффективен, чем его исходное лекарство, только с двумя различиями на молекулярном уровне, с добавленной аминогруппой в положении 4 фталоильного кольца и удалением карбонильной группы из фталоильного кольца. [10] Разработка леналидомида началась в конце 1990-х годов, а клинические испытания леналидомида начались в 2000 году. В октябре 2001 года леналидомид получил статус сирот для лечения ММ. В середине 2002 г. он перешел в фазу II, а к началу 2003 г. - в фазу III. В феврале 2003 г. FDA предоставило леналидомиду ускоренный статус для лечения рецидивирующего или рефрактерного ММ. [8] В 2006 г. он был одобрен для лечения ММ вместе с дексаметазоном, а в 2007 г.Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). В 2008 году в ходе исследования фазы II была выявлена ​​эффективность лечения неходжкинской лимфомы . [11]

Помалидомид (3-аминоталидомид) был вторым аналогом талидомида, поступившим в клинику, будучи более мощным, чем оба его предшественника. [12] Впервые сообщалось в 2001 году, что помалидомид напрямую ингибирует пролиферацию миеломных клеток и, таким образом, ингибирует ММ как в опухоли, так и в сосудистых отделах. [13] Эта двойная активность помалидомида делает его более эффективным, чем талидомид, как in vitro, так и in vivo . [14] Этот эффект не связан с ингибированием TNF-α, поскольку сильнодействующие ингибиторы TNF-α, такие как ролипрам и пентоксифиллин, не ингибируют ни рост миеломных клеток, ни ангиогенез. [9] Сообщалось о повышении регуляции интерферона гамма, ИЛ-2 и ИЛ-10 для помалидомида, что может способствовать его антиангиогенной и противомиеломной активности.

Рисунок 1: Хронологический обзор истории талидомида и его аналогов

Развитие [ править ]

Молекула талидомида представляет собой синтетическое производное глутаминовой кислоты и состоит из глутаримидного кольца и фталоильного кольца (рис. 5). [15] [16] Его название по ИЮПАК - 2- (2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион, и он имеет один хиральный центр. [15] После того, как было сообщено о селективном ингибировании талидомидом TNF-α , новые усилия были приложены к клинической разработке талидомида. Клиническая разработка привела к открытию новых аналогов, направленных на улучшение активности и уменьшение побочных эффектов. [8] [17]

Клинически талидомид всегда использовался как рацемат . Обычно S - изомер связан с печально известным тератогенным действием талидомида, а R- изомер лишен тератогенных свойств, но обладает седативным действием [8], однако эта точка зрения широко обсуждается, и утверждается, что модель на животных эти различные R- и S- эффекты наблюдались при нечувствительности к тератогенным эффектам талидомида. Более поздние сообщения о кроликах, которые являются чувствительным видом, выявили тератогенные эффекты обоих изомеров. [8] [15] [16] [17]Более того, энантиомеры талидомида, как было показано, взаимно превращаются in vivo из-за кислого хирального водорода в асимметричном центре (показано для аналога ЕМ-12 на Фигуре 3) [16] [17], так что план введения очищенного единственный энантиомер во избежание тератогенных эффектов, скорее всего, будет напрасным. [8] [15] [16]

Разработка леналидомида и помалидомида [ править ]

Рисунок 3: Молекулярная структура EM-12, аналог талидомида. Кислый хиральный водород выделен

Один из интересующих аналогов представляет собой изоиндолиноновое замещение фталоильного кольца. Ему было присвоено название ЭМ-12 (рисунок 3). Считалось, что эта замена увеличивает биодоступность вещества из-за повышенной стабильности. Сообщалось, что эта молекула является даже более сильным тератогенным агентом, чем талидомид, для крыс, кроликов и обезьян. Кроме того, эти аналоги являются более сильными ингибиторами ангиогенеза, чем талидомид. [13] Кроме того, амино-талидомид и амино-ЕМ-12 были мощными ингибиторами TNF-α. [16] Эти два аналога позже получили название леналидомид, который является амино аналогом ЕМ-12, и помалидомид, амино аналог талидомида. [8]

Разработка апремиласта [ править ]

Рисунок 4: Молекулярная структура апремиласта, аналога талидомида

После обнаружения нового набора аналогов талидомида, а именно 3- (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) -3- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты (не показана), которые ингибировали PDE4 деятельность началась работа по оптимизации деятельности. Для этой цели исследователи использовали известную структурную составляющую , 3,4-диалкоксифенил, которая является признанным фармакофором в ингибиторах PDE4, таких как ролипрам (рис. 6) и рофлумиласт.и добавил его в структуру ранее упомянутой аналоговой серии. После настройки структуры и тестирования различных замен в положении 4 фталоильного кольца и карбоксильной кислоты исследователи наконец обнаружили молекулу, которая эффективно ингибирует PDE4 и TNF-α, которую они позже назвали апремиластом (рис. 4). S -энантиомера апремиласт был выбран , так как он был более активный энантиомер. [15] Поскольку в структуре апремиласта отсутствует кислотный хиральный водород, он не должен рацемизироваться in vivo , в отличие от талидомида, леналидомида и помалидомида. [16] [17]


Медицинское использование [ править ]

В первую очередь IMiD используются в медицине для лечения рака и аутоиммунных заболеваний (включая то, что является ответом на инфекционную лепру ). [18] Показания к применению этих агентов, получивших одобрение регулирующих органов, включают: [19]

  • Миелодиспластический синдром , предшествующее острому миелоидному лейкозу
  • Узловатая эритема , осложнение проказы
  • Множественная миелома

Показания не по назначению, при которых они кажутся многообещающими методами лечения, включают: [20]

  • Лимфома Ходжкина
  • Амилоидоз, связанный с легкими цепями (AL)
  • Первичный миелофиброз (ПМФ)
  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
  • Рак простаты
  • Метастатический почечно-клеточный рак (мПКР)

Талидомид [ править ]

Талидомид был одобрен FDA для ЭНЛ и ММ в сочетании с дексаметазоном . EMA также одобрило его для лечения ММ в сочетании с преднизоном и / или мелфаланом . Показания для сирот со стороны FDA включают болезнь трансплантат против хозяина , микобактериальную инфекцию, рецидивирующие афтозные язвы , тяжелый рецидивирующий афтозный стоматит , первичные злокачественные новообразования головного мозга, СПИД-ассоциированный синдром истощения , болезнь Крона , саркому Капоши , миелодиспластический синдром и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток . [21] [22]

Леналидомид [ править ]

Леналидомид одобрен почти в 70 странах в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с ММ, которые ранее получали хотя бы одну терапию. Показания для сирот включают диффузную В-крупноклеточную лимфому , хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфому из мантийных клеток . Леналидомид также одобрен для лечения трансфузионно-зависимой анемии из-за миелодиспластических синдромов низкого или среднего риска 1, связанных с цитогенетической аномалией делеции 5q с дополнительными цитогенетическими аномалиями или без них в США, Канаде, Швейцарии, Австралии, Новой Зеландии, Малайзии, Израиле и других странах. несколько стран Латинской Америки, при этом заявка на регистрациюв настоящее время оценивается в ряде других стран. [23] [24] Многочисленные клинические испытания уже находятся в стадии разработки или проводятся для изучения дальнейшего использования леналидомида, отдельно или в комбинации с другими лекарствами. Некоторые из этих показаний включают острый миелоидный лейкоз , фолликулярную лимфому , лимфому MALT , макроглобулинемию Вальденстрема , красную волчанку , лимфому Ходжкина , миелодиспластический синдром и многое другое. [25] [26]

Помалидомид [ править ]

Помалидомид был представлен на одобрение FDA 26 апреля 2012 г. [27], а 21 июня было объявлено, что препарат пройдет стандартную проверку FDA. Заявка на регистрацию сбыта была подана в EMA 21 июня 2012 года, решение по которой могло быть принято уже в начале 2013 года. EMA уже присвоило помалидомиду статус сиротства при первичном миелофиброзе , MM, системном склерозе , постполицитемии и пост-эссенциальном миелофиброзе тромбоцитемии. [28]

Апремиласт [ править ]

По состоянию на сентябрь 2012 г. апремиласт находится в фазе III испытаний на псориаз и в фазе II испытаний на ревматоидный артрит . Также исследуется эффективность при анкилозирующем спондилите . [29] По состоянию на март 2014 г. апремиласт был одобрен для лечения псориатического артрита. [30] В сентябре 2014 года FDA США одобрило апремиласт для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени.

Побочные эффекты [ править ]

Основными токсическими эффектами одобренных IMiD являются периферическая нейропатия , тромбоцитопения , анемия и венозная тромбоэмболия . [20] Может быть повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, особенно острого миелоидного лейкоза у тех, кто получает IMiD. [20]

Тератогенность [ править ]

Тератогенность талидомида была предметом многочисленных споров, и на протяжении многих лет было предложено множество гипотез . Двумя наиболее известными из них были гипотеза антиангиогенеза и гипотеза модели окислительного стресса, со значительными экспериментальными данными, подтверждающими эти две гипотезы относительно тератогенности талидомида. [31]

Недавно появились новые открытия, которые предполагают новый механизм тератогенности. Cereblon является 51 к Да белок локализован в цитоплазме , ядре и периферической мембраны клеток в многочисленных частях тела. [32] Он действует как компонент убиквитинлигазы E3 , регулируя различные процессы развития, включая эмбриогенез , канцерогенез и регуляцию клеточного цикла, посредством деградации ( убиквитинирования).) неизвестных субстратов. Было показано, что талидомид связывается с церблоном, ингибируя активность убиквитинлигазы Е3, что приводит к накоплению субстратов лигазы и подавлению фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и FGF10 . Это нарушает положительную обратную связь между двумя факторами роста, что может вызвать как множественные врожденные дефекты, так и противомиеломные эффекты.

Полученные данные также подтверждают гипотезу о том, что увеличение экспрессии церблона является важным элементом противомиеломного эффекта как леналидомида, так и помалидомида. [31] Экспрессия цереблонов была в три раза выше у пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с пациентами, не отвечающими на лечение, и более высокая экспрессия цереблонов была также связана с частичным или полным ответом, тогда как более низкая экспрессия была связана со стабильным или прогрессирующим заболеванием. [32]

Механизм действия [ править ]

Их механизм действия не совсем ясен, но известно, что они подавляют выработку фактора некроза опухоли , интерлейкина 6 и иммуноглобулина G и VEGF (что приводит к его антиангиогенным эффектам), костимулируют Т-клетки и NK-клетки и увеличивает выработку интерферона гамма и интерлейкина 2 . [33] [34] [35] Их тератогенные эффекты, по-видимому, опосредованы связыванием с церблоном . [36] Апремиласт, с другой стороны, ингибирует PDE4 . [20]

Считается, что талидомид и его аналоги, леналидомид и помалидомид, действуют аналогичным образом, хотя их точный механизм действия еще полностью не изучен. Считается, что при различных заболеваниях они действуют через разные механизмы. Чистый эффект, вероятно, связан с сочетанием разных механизмов. Однако считается, что апремиласт действует через другой механизм и поэтому будет обсуждаться отдельно. Механизм действия будет объяснен в свете сегодняшних знаний, в основном, в MM (Рисунок 2).

Талидомид, леналидомид и помалидомид [ править ]

Рисунок 2: Механизм TLP при множественной миеломе. TLP относится к талидомиду, леналидомиду и помалидомиду.

Изменение производства цитокинов [ править ]

Талидомид и его иммуномодулирующие аналоги изменяют продукцию воспалительных цитокинов TNF-α, IL-1 , IL-6 , IL-12 и противовоспалительного цитокина IL-10 . [32] Считается, что аналоги подавляют выработку TNF-α, причем аналоги в пробирке в 50 000 раз сильнее, чем исходное лекарственное средство талидомид. [37] Предполагается, что этот механизм связан с усилением деградации мРНК TNF-α , что приводит к уменьшению количества секретируемого провоспалительного цитокина. [38]Это объясняет эффект талидомида при назначении пациентам с ЭНЛ, поскольку у них обычно наблюдается высокий уровень TNF-α в крови и при дерматологических поражениях. [8] Напротив, анализ in vitro продемонстрировал, что TNF-α фактически усиливается при активации Т-клеток, где CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты стимулировались анти-CD3 [8] [37], что позже было подтверждено в ранней фазе испытаний. вовлекающие солидные опухоли и воспалительные дерматологические заболевания. [38] ИЛ-12 - еще один цитокин, который подавляется и усиливается талидомидом и его аналогами. Когда моноциты стимулируются липополисахаридамиПродукция IL-12 подавляется, но во время стимуляции Т-лимфоцитов продукция увеличивается. [37]

Считается, что леналидомид примерно в 1000 раз более эффективен in vitro, чем талидомид, по противовоспалительным свойствам, а помалидомид примерно в 10 раз сильнее, чем леналидомид. Однако стоит отметить, что при сравнении леналидомида и помалидомида клиническая значимость более высокой активности in vitro неясна, поскольку максимальная переносимая доза помалидомида составляет 2 мг в день по сравнению с 25 мг для леналидомида, что приводит к снижению концентрации лекарственного средства в плазме крови в 10-100 раз. помалидомид. [39]

Активация Т-клеток [ править ]

Талидомид и его аналоги помогают костимуляции Т-клеток через комплекс B7 - CD28 , фосфорилируя тирозин на рецепторе CD28. [8] Данные in vitro свидетельствуют о том, что эта костимуляция приводит к увеличению высвобождения цитокинов типа Th1 IFN-γ и IL-2, что дополнительно стимулирует пролиферацию клональных Т-клеток, а также пролиферацию и активность естественных клеток-киллеров . Это усиливает естественную и зависимую от антител клеточную цитотоксичность . [40] Леналидомид и помалидомид примерно в 100-1000 раз более эффективны в стимулировании клональной пролиферации Т-клеток, чем талидомид. Кроме того, in vitroданные свидетельствуют о том, что помалидомид превращает клетки Th2 в Th1 за счет усиления фактора транскрипции T-bet . [32]

Антиангиогенез [ править ]

Сообщалось, что ангиогенез или рост новых кровеносных сосудов соответствует прогрессированию ММ, где фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептор, bFGF [8] и IL-6 [37], по-видимому, необходимы для миграции эндотелиальных клеток во время ангиогенеза. Талидомид и его аналоги , как полагают , для подавления ангиогенеза посредством модуляции указанных выше факторов , где активность анти-ангиогенной активности для леналидомида и pomalidomide в 2-3 раза выше , чем талидомид в различном в естественных условиях анализов, [41] Талидомид также был показано, что он блокирует активность NF-κB посредством блокирования IL-6, и было показано, что NF-κB участвует в ангиогенезе.[37] Ингибирование TNF-α не является механизмом подавления ангиогенеза талидомидом, поскольку многие другие ингибиторы TNF-α не подавляют ангиогенез. [6]

Противоопухолевая активность [ править ]

Считается, что противоопухолевая активность талидомида in vivo обусловлена ​​мощным антиангиогенным действием, а также изменениями экспрессии цитокинов. Исследования in vitro апоптоза в клетках ММ показали, что при обработке талидомидом и его аналогами повышается активность каспазы-8 . Это вызывает перекрестный обмен сигналами апоптоза между каспазой-8 и каспазой-9, что приводит к косвенной активации активности каспазы-9. [32] [38] Дальнейшая противоопухолевая активность опосредуется посредством ингибирования апоптозного белка-2 [41] и эффектов IGF-1 , способствующих выживанию , что увеличивает чувствительность к гибели клеток, опосредованной FAS.и усиление связанного с TNF лиганда, индуцирующего апоптоз . [38] Также было показано, что они вызывают дозозависимую остановку клеточного цикла G0 / G1 в клеточных линиях лейкемии [37], где аналоги показали в 100 раз большую эффективность, чем талидомид. [39]

Среда костного мозга [ править ]

Роль ангиогенеза в поддержании миеломы была впервые обнаружена Vacca в 1994 году. [42] Они обнаружили, что усиление ангиогенеза костного мозга коррелирует с ростом миеломы, а поддерживающие стромальные клетки являются важным источником ангиогенных молекул при миеломе. Считается, что это главный компонент механизма in vivo, с помощью которого талидомид подавляет множественную миелому.

Кроме того, считается, что воспалительные реакции в костном мозге способствуют развитию многих гематологических заболеваний. Секреция IL-6 стромальными клетками костного мозга (BMSC) и секреция молекул адгезии VCAM-1 , ICAM-1 и LFA индуцируются в присутствии TNF-α и адгезии клеток MM к BMSC. IL-6 способствует пролиферации клеточных линий MM и ингибированию Fas-опосредованного апоптоза in vitro. [38] Талидомид и его аналоги непосредственно снижают повышающую регуляцию IL-6 и опосредованно через TNF-α, тем самым уменьшая секрецию молекул адгезии, что приводит к меньшему количеству клеток MM, прикрепляющихся к BMSC. Остеокласты становятся очень активными во время ММ, что приводит крезорбция костей и секреция различных факторов выживания ММ. Они снижают уровни молекул адгезии, которые имеют первостепенное значение для активации остеокластов, уменьшают образование клеток, которые образуют остеокласты, и подавляют катепсин К , важную цистеиновую протеазу, экспрессируемую в остеокластах. [41]

Апремиласт [ править ]

In vitro апремиласт снижает активность PDE4, что приводит к увеличению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных и неиммунных типах клеток, частично ингибируя продукцию многих провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IFN-γ IL- 2, ИЛ-12 и ИЛ-23 и повышение выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10. [29] [43] Апремиласт по эффективности ингибирования продукции TNF-α аналогичен леналидомиду. [44]

Связь структура-деятельность [ править ]

Рисунок 5: Талидомид с обозначенной кольцевой системой

Поскольку механизм действия талидомида и его аналогов полностью не ясен, а биорецептор для этих веществ не идентифицирован, понимание взаимосвязи между структурой и активностью талидомида и его аналогов в основном получено на основе молекулярного моделирования и продолжающихся исследований. . [17] [45] Информация о SAR талидомида и его аналогов все еще обрабатывается, поэтому любые тенденции, подробно описанные здесь, наблюдаются в ходе отдельных исследований. Исследования в основном сосредоточены на улучшении ингибирования TNF-α и PDE4 талидомида [8] [15], а также противоангиогенезной активности. [46] [47]

Ингибиторы TNF-α (не через PDE4) [ править ]

Исследования показали, что замена во фталоильном кольце увеличивает ингибирующую активность TNF-α (рис. 5). Замещение аминогруппы проверяли в различных местах фталоильного кольца (C4, C5, C6, C7) талидомида и ЕМ-12 (описанного ранее). Добавление аминогруппы в месте C4 как на талидомиде, так и на ЕМ-12 привело к гораздо более сильному ингибированию TNF-α. Это также показало, что аминогруппа должна находиться прямо напротив карбонильной группы в изоиндолиноновой кольцевой системе для наиболее сильной активности. [48] Эти аналоги не ингибируют PDE4 и, следовательно, не действуют путем ингибирования PDE4. Другие добавления более длинных и больших групп в положения C4 и C5 фталоильной кольцевой системы талидомида, некоторые с олефиномфункциональность, были протестированы с различными результатами. Повышенный ингибирующий эффект по сравнению с талидомидом был отмечен для групп, у которых атом кислорода был присоединен непосредственно к олефину C5 или C4. Добавление йода и брома в C4 или C5 приводило к равной или пониженной активности по сравнению с талидомидом. [49] Эти группы не сравнивались с леналидомидом или помалидомидом.

Ингибиторы PDE4 [ править ]

Рисунок 6: Ролипрам, выделяющий 3,4-диалкоксифенильный фрагмент
Рисунок 7: Общая структура аналогов талидомида, ингибирующих PDE4

Обычная структура аналогов, которые ингибируют TNF-α посредством ингибирования PDE4, получают на основе гидролиза глутаримидного кольца талидомида. Эти аналоги не содержат кислого хирального водорода, в отличие от талидомида, и поэтому можно ожидать, что они будут хирально стабильными. [16]

На фенильном кольце 3,4-диалкоксифенильный фрагмент (фиг. 6) является известным фармакофором в ингибиторах PDE4, таких как ролипрам . Оптимальная активность достигается с метоксигруппой в 4-м положении (X2) и большей группой, такой как циклопентокси в 3-м положении углерода (X3). Однако аналоги талидомида, ингибирующие PDE4, не соответствуют SAR аналогов ролипрама. Для аналогов талидомида этоксигруппа в X3 и метоксигруппа в X2, где X1 представляет собой просто водород, давали самое высокое ингибирование PDE4 и TNF-α. [15] Заменители большего размера, чем диэтокси в позиции X2 – X3, имели пониженную активность. Эффекты этих замен, по-видимому, опосредованы стерическими эффектами. [16]

Для позиции Y был исследован ряд групп. Замещенные амиды, размер которых превышает размер метиламида (CONHCH 3 ), снижают активность ингибирования PDE4. [16] Используя карбоновую кислоту в качестве отправной точки, амидная группа имеет аналогичную активность ингибирования PDE4, но обе группы, как было показано, были значительно менее эффективны, чем группа сложного метилового эфира, у которой было примерно шестикратное увеличение ингибирующей активности PDE4. Сульфоновая группа имела такое же ингибирование PDE4, что и группа метилового эфира. Наилучшее ингибирование PDE4 наблюдалось при присоединении нитрильной группы, которая имеет в 32 раза большую ингибирующую активность PDE4, чем карбоксильная кислота. [15] Заместители в Y, приводящие к увеличению ингибирующей активности PDE4, таким образом, следовали в следующем порядке:

COOH ≤ CONH 2 ≤ COOCH 3 ≤ SO 2 CH 3 <CN

Были изучены замены во фталоильном кольце, и было замечено, что нитрогруппы в месте C4 или C5 снижали активность, но замещение C4 или C5 амино резко увеличивало ее. [16] Когда было исследовано замещение в положении 4 (Z) фталоильного кольца, гидроксильные и метоксигруппы, по-видимому, сделали аналог менее мощным ингибитором PDE4. Увеличение активности наблюдали с амино и диметиламино в аналогичной степени, но метильная группа улучшала активность больше, чем вышеупомянутые группы. 4- N- ацетиламиногруппа имела немного более низкую ингибирующую активность в отношении PDE4 по сравнению с метильной группой, но увеличивала ингибирующую активность соединения TNF-α в дополнительной степени. [15] Заместители в Z, ведущие к увеличению ингибирующей активности PDE4, таким образом, следовали в следующем порядке:

N (CH 3 ) 2 ≤ NH 2 <NHC (O) CH 3 <CH 3

Ингибирование ангиогенеза [ править ]

Рисунок 8: Общая структура аналогов талидомида с ингибированием ангиогенеза

Для активности ингибирования ангиогенеза, по- видимому, требуется интактное глутаримидное кольцо. Различные группы были протестированы в позиции R. Вещества, содержащие соли азота в качестве R-группы, показали хорошую активность. Улучшенная ингибирующая активность ангиогенеза может быть обусловлена ​​повышенной растворимостью или тем, что положительно заряженный азот добавил взаимодействие с активным сайтом. Тетрафторирование фталоильного кольца, по-видимому, увеличивает ингибирование ангиогенеза. [46]

Синтез [ править ]

Ниже описаны схемы синтеза талидомида, леналидомида, помалидомида и апремиласта, как указано в известной первичной литературе . Обратите внимание, что эти схемы синтеза не обязательно отражают стратегии органического синтеза, используемые для синтеза этих отдельных химических соединений.

Талидомид [ править ]

Схема 1: Синтез талидомида, старая методика
Схема 2: новый синтез талидомида, двухстадийная реакция

Синтез талидомида обычно проводят, как показано на схеме 1. Этот синтез представляет собой достаточно упрощенный трехступенчатый процесс. Обратной стороной этого процесса, однако, является то, что последняя стадия требует высокотемпературной реакции в расплаве, которая требует многократной перекристаллизации и не соответствует стандартному оборудованию.

Схема 2 представляет собой новый путь синтеза, который был разработан для того, чтобы сделать реакцию более прямой и обеспечить более высокие выходы. В этом способе в качестве исходного материала используется L- глутамин, а не L- глутаминовая кислота, и, позволяя ему реагировать с N- карбетоксифталимидом, получают N- фталоил- L- глутамин (4) с выходом 50–70%. Затем вещество 4 перемешивают в смеси с карбонилдиимидазолом ( CDI ) с достаточным количеством 4-диметиламинопиридина ( DMAP ) в тетрагидрофуране ( THF ), чтобы катализировать реакцию, и нагревают до кипения с обратным холодильником.в течение 15–18 часов. При кипячении из смеси выкристаллизовывается талидомид. Заключительный этап дает выход талидомида 85–93%, в результате чего общий выход составляет 43–63%. [50]

Леналидомид и помалидомид [ править ]

Схема 3: Синтез помалидомида

Оба аналогов аминокислот получают из конденсации 3-аминопиперидин-2,6-диона (соединение 3) , которое синтезируется в два этапа реакции из коммерчески доступного Cbz - L -glutamine. Cbz- л -glutamine обрабатывают CDI в ТГФ кипятят с обратным холодильником с получением CBZ-aminoglutarimide. Для удаления защитной группы Cbz был проведен гидрогенолиз под давлением водорода 50-60 фунтов на квадратный дюйм с 10% Pd / C, смешанным с этилацетатом и HCl. Полученный гидрохлорид (соединение 3 на схеме 3) затем подвергали взаимодействию с 3-нитрофталевым ангидридом в кипящей уксусной кислоте с получением 4-нитрозамещенного аналога талидомида и нитрогруппы, затем восстанавливали с помощьюгидрирование с получением помалидомида. [48]

Схема 4: Синтез леналидомида

Леналидомид синтезируется аналогичным образом с использованием соединения 3 (3-аминопиперидин-2,6-дион), обработанного нитрозамещенным метил-2- (бромметил) бензоатом, и гидрирования нитрогруппы. [48]

Апремиласт [ править ]

Схема 5: Синтез апремиласта

При синтезе апремиласта соединение 3 на схеме 5 получают с выходом 41% из соединения 2, обработанного гексаметилдисилазидом лития , в смеси с диметилсульфоном лития и эфиратом трифторида бора. Разделение соединения 3 было достигнуто обработкой его N- ацетил- L- лейцином с образованием 3S. На последней стадии затем используют конденсацию 3- N- ацетиламинофталевого ангидрида с 3S с получением апремиласта (1S) с выходом 75%. [15]

Фармакокинетика [ править ]

Талидомид [ править ]

Основная статья: талидомид
Талидомид
Т макс [препарат]4–6 часов по предметам с ММ [51]
Связывание с белками55–65% [52]
МетаболитыГидролизованные метаболиты [52]
Период полураспада [t 1/2 ]5,5–7,6 часов [52]

Леналидомид [ править ]

Основная статья: Леналидомид
Леналидомид
Т макс [препарат]0,6–1,5 часа у здоровых людей [53]

0,5–4 часа у субъектов с ММ [54]

Связывание с белками~ 30% [53]
МетаболитыЕще не изучено [53]
Период полураспада [t 1/2 ]3 часа у здоровых субъектов [53]
3,1–4,2 часа у субъектов с ММ [54]

Помалидомид [ править ]

Основная статья: Помалидомид
Помалидомид
Т макс [препарат]0,5–8 часов [55]
Связывание с белкамиНеизвестный
МетаболитыНеизвестный
Период полураспада [t 1/2 ]6,2–7,9 часов [55]

Апремиласт [ править ]

Основная статья: Апремиласт
Апремиласт
Т макс [препарат]1,5–2 часа у здоровых людей [56]

В среднем 2 часа у пациентов с тяжелым псориазом бляшечного типа [57]

Связывание с белками~ 90% [15]
МетаболитыГлюкуронид O- десметилапремиласта и
деметилированный апремиласт вместе с продуктами гидролиза [56]
Период полураспада [t 1/2 ]8,2 часа [57]

См. Также [ править ]

  • Рак
  • Множественная миелома
  • Дизайн лекарств
  • Талидомид
  • Леналидомид
  • Помалидомид
  • Апремиласт
  • Органическая химия
  • Кризис здоровья
  • Иммуномодулирующая терапия
  • Иммунодепрессант
  • Иммуномодулирующий препарат

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Knight, R (август 2005 г.). «IMiDs: новый класс иммуномодуляторов». Семинары по онкологии . 32 (4 Приложение 5): S24 – S30. DOI : 10,1053 / j.seminoncol.2005.06.018 . PMID  16085014 .
  2. Перейти ↑ Aragon-Ching AB, Li H, Gardner ER, Figg WD ​​(2007). «Аналоги талидомида как противоопухолевые препараты» . Недавние открытия Pat Anticancer Drug Discov . 2 (2): 167–174. DOI : 10.2174 / 157489207780832478 . PMC 2048745 . PMID 17975653 .  
  3. ^ Восстановление фортуны: Как поносит Drug Стало спасительный агент в «войне» против рака - Onco'Zine - Международный онкологической сеть (30 ноября 2013 года ) архивного 3 января 2014 года, в Archive.today
  4. ^ Mazzoccoli, L; Кадозо, SH; Amarante, GW; де Соуза, МВ; Домингес, Р. Мачадо, Массачусетс; de Almeida, MV; Тейшейра, ХК (июль 2012 г.). «Новые аналоги талидомида из диаминов подавляют выработку провоспалительных цитокинов и экспрессию CD80, одновременно повышая уровень IL-10». Биомедицина и фармакотерапия . 66 (5): 323–9. DOI : 10.1016 / j.biopha.2012.05.001 . PMID 22770990 . 
  5. ^ Prommer, EE (20 октября 2009). «Обзорная статья: Паллиативная онкология: талидомид». Американский журнал хосписов и паллиативной медицины . 27 (3): 198–204. DOI : 10.1177 / 1049909109348981 . PMID 19843880 . S2CID 24167431 .  
  6. ^ a b Д'Амато Р.Дж., Локнан М.С., Флинн Э., Фолкман Дж. (апрель 1994 г.). «Талидомид - ингибитор ангиогенеза» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (9): 4082–5. Полномочный код : 1994PNAS ... 91.4082D . DOI : 10.1073 / pnas.91.9.4082 . PMC 43727 . PMID 7513432 .  
  7. ^ Verheul НМ, Panigrahy D, J Юань, D'Amato RJ (январь 1999). «Комбинированная пероральная антиангиогенная терапия с талидомидом и сулиндаком подавляет рост опухоли у кроликов» . Br. J. Рак . 79 (1): 114–8. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6690020 . PMC 2362163 . PMID 10408702 .  
  8. ^ Б с д е е г ч я J K L Бартлетта, Дж Блейка; Дредж, Кейт; Далглиш, Ангус Г. (1 апреля 2004 г.). «Хронология: эволюция талидомида и его производных IMiD как противораковых агентов». Обзоры природы Рак . 4 (4): 314–322. DOI : 10.1038 / nrc1323 . PMID 15057291 . S2CID 7293027 .  
  9. ^ a b D'Amato RJ, Lentzsch S, Anderson KC, Rogers MS (декабрь 2001 г.). «Механизм действия талидомида и 3-аминоталидомида при множественной миеломе». Семин. Онкол . 28 (6): 597–601. DOI : 10.1016 / S0093-7754 (01) 90031-4 . PMID 11740816 . 
  10. ↑ Циммерман, Тодд (1 мая 2009 г.). «Иммуномодуляторы в онкологии». Последние новости о терапии рака . 3 (4): 170–181. DOI : 10.1016 / j.uct.2009.03.003 .
  11. ^ Zeldis, Джером Б.; Рыцарь, Роберт; Хусейн, Мохамад; Чопра, Раджеш; Мюллер, Джордж (1 марта 2011 г.). «Обзор истории, свойств и использования иммуномодулирующего соединения леналидомид». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1222 (1): 76–82. Bibcode : 2011NYASA1222 ... 76Z . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2011.05974.x . PMID 21434945 . S2CID 5336195 .  
  12. ^ http://vectorblog.org/2013/04/from-thalidomide-to-pomalyst-better-living-through-chemistry/
  13. ^ а б Д'Амато, RJ; Lentzsch, S; Андерсон, KC; Роджерс, MS (декабрь 2001 г.). «Механизм действия талидомида и 3-аминоталидомида при множественной миеломе». Семинары по онкологии . 28 (6): 597–601. DOI : 10.1016 / S0093-7754 (01) 90031-4 . PMID 11740816 . 
  14. ^ Lentzsch S, Rogers MS, LeBlanc R и др. (Апрель 2002 г.). «S-3-амино-фталимидо-глутаримид подавляет ангиогенез и рост B-клеточных неоплазий у мышей». Cancer Res . 62 (8): 2300–5. PMID 11956087 . 
  15. ^ a b c d e f g h i j k Man, Hon-Wah; Шафер, Питер; Вонг, Лу Минь; Паттерсон, Ребекка Т .; Corral, Laura G .; Раймон, Хизер; Близ, Кейт; Лейстен, Джим; Ширли, Майкл А .; Тан, Ян; Babusis, Darius M .; Чен, Роджер; Стирлинг, Дэйв; Мюллер, Джордж У. (26 марта 2009 г.). "Открытие ( S ) - N - {2- [1- (3-этокси-4-метоксифенил) -2-метансульфонилэтил] -1,3-диоксо-2,3-дигидро- 1H- изоиндол-4-ила } ацетамид (апремиласт), сильнодействующий и активный при пероральном применении ингибитор фосфодиэстеразы 4 и фактора некроза опухоли-α ». Журнал медицинской химии . 52 (6): 1522–4. Дои: 10.1021 / jm900210d . PMID  19256507 .
  16. ^ a b c d e f g h i j Muller, George W .; Corral, Laura G .; Шир, Мэри Дж .; Ван, Хуа; Морейра, Андре; Каплан, Гилла; Стирлинг, Дэвид И. (1 января 1996 г.). «Структурные модификации талидомида производят аналоги с повышенной активностью ингибирования фактора некроза опухоли». Журнал медицинской химии . 39 (17): 3238–3240. DOI : 10.1021 / jm9603328 . PMID 8765505 . 
  17. ^ a b c d e Человек, Хон-Ва; Corral, Laura G; Стирлинг, Дэвид I; Мюллер, Джордж В. (1 октября 2003 г.). «α-Фторзамещенные аналоги талидомида». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (20): 3415–3417. DOI : 10.1016 / S0960-894X (03) 00778-9 . PMID 14505639 . 
  18. ^ Пан, B; Lentzsch, S (октябрь 2012 г.). «Применение и биология иммуномодулирующих препаратов (IMiD) при раке». Фармакология и терапия . 136 (1): 56–68. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2012.07.004 . PMID 22796518 . 
  19. ^ Седларикова, Л; Кубичкова, Л; Севчикова, С; Хайек, Р. (октябрь 2012 г.). «Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при миеломной болезни». Исследование лейкемии . 36 (10): 1218–1224. DOI : 10.1016 / j.leukres.2012.05.010 . PMID 22727252 . 
  20. ^ а б в г Валле, S; Witzens-Harig, M; Jaeger, D; Подар, К (март 2012). «Последняя информация об иммуномодулирующих препаратах (IMiD) при гематологических и солидных злокачественных новообразованиях». Мнение эксперта по фармакотерапии . 13 (4): 473–494. DOI : 10.1517 / 14656566.2012.656091 . PMID 22324734 . S2CID 7981368 .  
  21. ^ «Дозирование таломида (талидомида), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на MedScape . Проверено 18 сентября 2012 года .
  22. ^ "Талидомид Celgene (ранее Thalidomide Pharmion)" . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 18 сентября 2012 года .
  23. ^ «Celgene Biopharmaceutical - Связи с инвесторами - Пресс-релизы» . Архивировано из оригинального 19 января 2013 года . Проверено 18 сентября 2012 года .
  24. ^ «Ревлимид (леналидомид) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылки Medscape . Проверено 18 сентября 2012 года .
  25. ^ "Поиск: леналидомид - Список результатов" . Клинические испытания . Проверено 18 сентября 2012 года .
  26. ^ "Регистр клинических испытаний" . Регистр клинических испытаний ЕС . Проверено 18 сентября 2012 года .
  27. ^ "Celgene представляет помалидомид для утверждения FDA" . Маяк миеломы.
  28. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - Результаты поиска по вашему запросу» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 18 сентября 2012 года .
  29. ^ a b Шафер, Питер (1 июня 2012 г.). «Механизм действия и применение апремиласта при псориазе и псориатическом артрите». Биохимическая фармакология . 83 (12): 1583–1590. DOI : 10.1016 / j.bcp.2012.01.001 . PMID 22257911 . 
  30. ^ «FDA одобряет Otezla для лечения псориатического артрита» . fda.gov . Проверено 13 июня 2014 .
  31. ^ а б Ито, Такуми; Ханда, Хироши (1 марта 2012 г.). «Расшифровка тайны тератогенности талидомида» . Врожденные аномалии . 52 (1): 1–7. DOI : 10.1111 / j.1741-4520.2011.00351.x . PMID 22348778 . 
  32. ^ a b c d e Мартиниани, Роберта; Ди Лорето, Валентина; Ди Сано, Кьяра; Ломбардо, Алессандра; Либерати, Анна Марина (1 января 2012 г.). «Биологическая активность леналидомида и его терапевтические эффекты при множественной миеломе» . Достижения в гематологии . 2012 : 842945. дои : 10,1155 / 2012/842945 . PMC 3417169 . PMID 22919394 .  
  33. ^ Quach, H; Ричи, Д; Стюарт, AK; Neeson, P; Харрисон, S; Смит, MJ; Принц, HM (январь 2010 г.). «Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе» . Лейкоз . 24 (1): 22–32. DOI : 10.1038 / leu.2009.236 . PMC 3922408 . PMID 19907437 .  
  34. ^ Андхаварапу, S; Рой, V (февраль 2013 г.). «Иммуномодулирующие препараты при множественной миеломе» . Гематологическая экспертиза . 6 (1): 69–82. DOI : 10.1586 / ehm.12.62 . PMID 23373782 . S2CID 12782141 .  
  35. ^ Седларикова, Л; Кубичкова, Л; Севчикова, С; Хайек, Р. (октябрь 2012 г.). «Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при миеломной болезни». Исследование лейкемии . 36 (10): 1218–1224. DOI : 10.1016 / j.leukres.2012.05.010 . PMID 22727252 . 
  36. ^ Чанг, XB; Стюарт, АК (2011). «Какова функциональная роль церблона, связывающего талидомид?» . Международный журнал биохимии и молекулярной биологии . 2 (3): 287–94. PMC 3193296 . PMID 22003441 .  
  37. ^ a b c d e f Хуанг, Йен-Та; Hsu, Chih W .; Чиу, Тед Х. (1 сентября 2008 г.). «Талидомид и его аналоги как противораковые средства» . Медицинский журнал Цзы Чи . 20 (3): 188–195. DOI : 10.1016 / S1016-3190 (08) 60034-8 .
  38. ^ a b c d e Мельхерт, Магда; Лист, Алан (1 июля 2007 г.). «Сага о талидомиде». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (7–8): 1489–1499. DOI : 10.1016 / j.biocel.2007.01.022 . PMID 17369076 . 
  39. ^ a b Quach, H; Ричи, Д; Стюарт, AK; Neeson, P; Харрисон, S; Смит, MJ; Принц, HM (12 ноября 2009 г.). «Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе» . Лейкоз . 24 (1): 22–32. DOI : 10.1038 / leu.2009.236 . PMC 3922408 . PMID 19907437 .  
  40. ^ Томас, Шиба К .; Richards, Tiffany A .; Вебер, Донна М. (1 декабря 2007 г.). «Леналидомид при миеломной болезни». Передовая практика и исследования в клинической гематологии . 20 (4): 717–735. DOI : 10.1016 / j.beha.2007.09.002 . PMID 18070715 . 
  41. ^ a b c Котла, Венумадхав; Гоэль, Свати; Нишал, Сангита; Хейк, Кристоф; Вивек, Кумар; Дас, Бхаскар; Верма, Амит (1 января 2009 г.). «Механизм действия леналидомида при злокачественных гематологических заболеваниях» . Журнал гематологии и онкологии . 2 (1): 36. DOI : 10,1186 / 1756-8722-2-36 . PMC 2736171 . PMID 19674465 .  
  42. ^ Вакка А., Рибатти Д., Ронкали Л. и др. (Июль 1994 г.). «Ангиогенез костного мозга и прогрессирование множественной миеломы» . Br. J. Haematol . 87 (3): 503–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.1994.tb08304.x . PMC 3301416 . PMID 7527645 .  
  43. ^ Шафер, PH; Партон, А; Ганди, AK; Капоне, L; Адамс, М; Wu, L; Bartlett, JB; Лавленд, Массачусетс; Гилхар, А; Cheung, YF; Бэйли, GS; Houslay, MD; Мужчина, HW; Мюллер, GW; Стирлинг, Д.И. (1 февраля 2010 г.). «Апремиласт, ингибитор цАМФ-фосфодиэстеразы-4, демонстрирует противовоспалительную активность in vitro и на модели псориаза» . Британский журнал фармакологии . 159 (4): 842–855. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00559.x . PMC 2829210 . PMID 20050849 .  
  44. ^ Микелли, Miranda L. (2011). Цирроз печени: причины, диагностика и лечение . Нью-Йорк: Биомедицинские книги Нова. ISBN 978-1-61209-248-5.
  45. ^ Авила, Каролина Мартинс; Ромейро, Нелильма Коррейя; Sperandio da Silva, Gilberto M .; Сант'Анна, Карлос MR; Barreiro, Eliezer J .; Фрага, Карлос А.М. (1 октября 2006 г.). «Разработка новых моделей CoMFA и CoMSIA 3D-QSAR для противовоспалительных модуляторов TNFα, содержащих фталимид». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (20): 6874–6885. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.06.042 . PMID 16843662 . 
  46. ^ a b Леппер, Эрин Р .; Нг, Сильвия SW; Гютшов, Майкл; Вайс, Майкл; Хаушильдт, Сунна; Хеккер, Томас К .; Луццио, Фредерик А .; Эгер, Курт; Фигг, Уильям Д. (1 апреля 2004 г.). "Сравнительный анализ молекулярного поля и сравнительный анализ показателей молекулярного сходства аналогов талидомида как ингибиторов ангиогенеза". Журнал медицинской химии . 47 (9): 2219–2227. DOI : 10.1021 / jm0304820 . PMID 15084120 . 
  47. ^ Ногучи, Томоми; Фудзимото, Харука; Сано, Хироко; Миядзима, Ацуши; Миячи, Хироюки; Хашимото, Юичи (1 декабря 2005 г.). «Ингибиторы ангиогенеза, полученные из талидомида». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (24): 5509–5513. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.08.086 . PMID 16183272 . 
  48. ^ a b c Мюллер, GW; Chen, R; Huang, SY; Corral, LG; Вонг, Л. М.; Паттерсон, RT; Чен, Y; Каплан, G; Стирлинг, Д.И. (7 июня 1999 г.). «Аминозамещенные аналоги талидомида: сильные ингибиторы производства TNF-альфа». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (11): 1625–30. DOI : 10.1016 / s0960-894x (99) 00250-4 . PMID 10386948 . 
  49. ^ Стюарт, Скотт Дж .; Спаньоло, Даниэль; Поломска, Марта Э .; Грех, Мелвин; Карими, Махдад; Абрахам, Лоуренс Дж. (1 ноября 2007 г.). «Свойства ингибирования синтеза и экспрессии TNF новых аналогов талидомида, полученных с помощью перекрестного связывания Хека». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (21): 5819–5824. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.08.042 . PMID 17851074 . 
  50. ^ Мюллер, Джордж В .; Konnecke, William E .; Смит, Элисон М .; Хетани, Викрам Д. (1 марта 1999 г.). «Краткий двухэтапный синтез талидомида». Исследования и разработки в области органических процессов . 3 (2): 139–140. DOI : 10.1021 / op980201b .
  51. Перейти ↑ Chung, F. (1 сентября 2004 г.). «Фармакокинетика талидомида и образование метаболитов у мышей, кроликов и пациентов с множественной миеломой» . Клинические исследования рака . 10 (17): 5949–5956. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-04-0421 . PMID 15355928 . 
  52. ^ a b c "Краткое описание характеристик продукта: Талидомид Celgene" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 23 сентября 2012 года .
  53. ^ a b c d Armoiry, X .; Aulagner, G .; Факон, Т. (1 июня 2008 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы: обзор» . Журнал клинической фармации и терапии . 33 (3): 219–226. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.2008.00920.x . PMID 18452408 . 
  54. ^ a b Ричардсон, PG (12 июля 2002 г.). «Иммуномодулирующий препарат CC-5013 преодолевает лекарственную устойчивость и хорошо переносится пациентами с рецидивирующей множественной миеломой» . Кровь . 100 (9): 3063–3067. DOI : 10.1182 / кровь-2002-03-0996 . PMID 12384400 . 
  55. ^ a b Schey, SA (15 августа 2004 г.). «Фаза I исследования иммуномодулирующего аналога талидомида, CC-4047, при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе». Журнал клинической онкологии . 22 (16): 3269–3276. DOI : 10.1200 / JCO.2004.10.052 . PMID 15249589 . 
  56. ^ a b Hoffmann, M; Кумар, G; Schafer, P; Cedzik, D; Капоне, L; Фонг, KL; Гу, Z; Heller, D; Feng, H; Surapaneni, S; Ласкин, О; Ву, А (декабрь 2011 г.). «Диспозиция, метаболизм и массовый баланс [ 14 C] апремиласта после перорального приема» . Xenobiotica . 41 (12): 1063–75. DOI : 10.3109 / 00498254.2011.604745 . PMC 3231940 . PMID 21859393 .  
  57. ^ a b Готтлиб, AB; Стробер, Б; Крюгер, Дж. Г.; Rohane, P; Zeldis, JB; Ху, СС; Кипнис, К. (май 2008 г.). «Открытое пилотное исследование с участием одной руки у пациентов с тяжелым псориазом бляшечного типа, получавших пероральный противовоспалительный агент апремиласт». Текущие медицинские исследования и мнения . 24 (5): 1529–38. DOI : 10.1185 / 030079908X301866 . PMID 18419879 . S2CID 72491350 .