Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ликсисенатид
Клинические данные
Торговые наименованияЛиксумиа (ЕС), Адликсин (США)
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa617005
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Подкожный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.210.612 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 215 H 347 N 61 O 65 S
Молярная масса4 858 0,56  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Ликсисенатид (торговое название Lyxumia в Европейском союзе и Adlyxin в США, производится Sanofi ) представляет собой инъекционный агонист рецептора GLP-1 для лечения диабета 2 типа .

Медицинское использование [ править ]

Ликсисенатид используется в качестве дополнения к диете и упражнениям для лечения диабета 2 типа . [1] В Европейском Союзе его использование ограничено добавлением к инсулиновой терапии . [2] [3] По состоянию на 2017 год неясно, влияют ли они на риск смерти человека. [4]

Он предоставляется в автоинъекторе, содержащем четырнадцать доз, и вводится подкожно. [1]

Ликсисенатид не следует применять людям, у которых есть проблемы с опорожнением желудка . [1] Ликсисенатид задерживает опорожнение желудка, что может повлиять на скорость действия других препаратов, принимаемых внутрь. [1]

Ликсисенатид при нейродегенеративных заболеваниях [ править ]

Результаты исследования, проведенного McClean PL et al. продемонстрировали, что агонисты рецептора GLP-1 лираглутид и ликсисенатид, которые представлены на рынке в качестве средств лечения диабета 2 типа, являются перспективными в качестве потенциальных лекарственных средств лечения болезни Альцгеймера AD. Ликсисенатид был одинаково эффективен при более низкой дозе по сравнению с лираглутидом по некоторым измеряемым параметрам после десяти недель ежедневных внутрибрюшинных инъекций лираглутида (2,5 или 25 нмоль / кг), ликсисенатида (1 или 10 нмоль / кг) или физиологического раствора APP / PS1. мышей в возрасте, когда амилоидные бляшки уже образовались. При анализе синаптической пластичности в гиппокампе, LTP сильно увеличивался у мышей APP / PS1 под действием любого препарата, с большей эффективностью при использовании ликсисенатида. Уменьшение количества синапсов, наблюдаемое у мышей APP / PS1, предотвращалось двумя препаратами.Нагрузка на амилоидные бляшки и конго-красные положительные бляшки с плотным ядром в коре были снижены обоими препаратами при всех дозах. Хронический воспалительный ответ (активация микроглии) также снижался на все виды лечения.[5] Cai HY et al. продемонстрировал в исследовании, что ликсисенатид может уменьшать количество амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления в гиппокампе 12-месячных самок мышей APP / PS1 / tau; активация сигнального пути PKA-CREB и ингибирование p38-MAPK могут быть важными механизмами нейрозащитной функции ликсисенатида. Таким образом, ликсисенатид может иметь потенциал для разработки в качестве нового средства для лечения БА [6].Лю Вет соавторов обнаружил интересные результаты при сравнении эксендина-4 (10 нмоль / кг), лираглутида (25 нмоль / кг) и ликсисенатида (10 нмоль / кг), было обнаружено, что эксендин-4 не проявлял защитных эффектов при выбранной дозе. , в то время как и лираглутид, и ликсисенатид показали эффекты в предотвращении вызванного МРТР двигательного нарушения (ротарод, локомоция в открытом поле, каталепсия), снижение уровней тирозингидроксилазы (ТГ) (синтез дофамина) в черной субстанции и базальных ганглиях, снижение проапоптотической сигнальной молекулы BAX и увеличение антиапоптотической сигнальной молекулы B-клеточной лимфомы-2. Предыдущие результаты показывают, что и лираглутид, и ликсисенатид превосходят эксендин-4, и оба препарата перспективны в качестве нового средства лечения болезни Паркинсона [7].Другое исследование, проведенное Керри Хантером и соавт. профилировали агонисты рецепторов GLP-1 лираглутид и ликсисенатид. Оценивали кинетику пересечения гематоэнцефалического барьера (BBB), активацию GLP-1R путем измерения уровней цАМФ и физиологические эффекты в мозге на пролиферацию нейрональных стволовых клеток и нейрогенез. Оба препарата смогли преодолеть ГЭБ. Ликсисенатид пересекал ГЭБ во всех испытанных дозах (2,5, 25 или 250 нмоль / кг, внутрибрюшинно) при измерении через 30 минут после инъекции и при 2,5-25 нмоль / кг внутрибрюшинно. Через 3 часа после инъекции. Ликсисенатид также усиливал нейрогенез в головном мозге. Лираглутид пересекал ГЭБ при 25 и 250 нмоль / кг, внутрибрюшинно. но не было обнаружено увеличения при 2,5 нмоль / кг, внутрибрюшинно. Через 30 мин после инъекции и при 250 нмоль / кг внутрибрюшинно. через 3 часа после инъекции. Лираглутид и ликсисенатид повышали уровень цАМФ в головном мозге, при этом ликсисенатид был более эффективным.Предыдущие результаты предполагают, что эти новые аналоги инкретина пересекают ГЭБ, проявляя физиологическую активность и нейрогенез в головном мозге, что делает их хорошими кандидатами для использования в качестве лечения нейродегенеративных заболеваний.[8]

Побочные эффекты [ править ]

Примерно в 0,1% случаев у людей наблюдались анафилактические реакции на ликсисенатид, и примерно в 0,2% случаев препарат вызывал панкреатит . [1] Использование с инсулином или сульфонилмочевиной может вызвать гипогликемию. [1] В некоторых случаях у людей без заболевания почек было острое повреждение почек, а у некоторых людей с существующим заболеванием почек состояние ухудшилось. [1] Поскольку ликсисенатид представляет собой пептид, у людей может развиваться и развивается иммунный ответ на него, который в конечном итоге делает препарат неэффективным; Люди, у которых выработались антитела к ликсисенатиду, как правило, имеют больше воспалений в месте инъекции. [1]

По крайней мере, у 5% людей после приема ликсисенатида возникали тошнота, рвота, диарея, головная боль или головокружение. [1]

Механизм действия [ править ]

Ликсисенатид является представителем класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 , каждый из которых активирует рецептор GLP-1 . GLP-1 - это гормон, который помогает бета-клеткам поджелудочной железы секретировать инсулин в ответ на высокий уровень сахара в крови. Поскольку он работает как обычный гормон, инсулин выделяется только при высоком уровне сахара в крови. Как и GLP-1, он также замедляет опорожнение желудка. [2]

Химия [ править ]

Ликсисенатикс представляет собой пептид, состоящий из 44 аминокислот с амидной группой на его С-конце. [1]

был описан как «дез-38-пролин-эксендина-4 ( Heloderma suspectum ) - (1-39) -peptidylpenta- л -lysyl- л -lysinamide», то есть он является производным от первых 39 аминокислот в последовательности из пептид эксендин-4 , который был выделен из яда монстра Gila , исключая пролин в положении 38 и добавляя шесть остатков лизина . Его полная последовательность такова: [9]

H– His - Gly - Glu –Gly– Thr - Phe –Thr– Ser - Asp - Leu –Ser– Lys - Gln - Met –Glu – Glu – Glu– Ala - Val - Arg –Leu – Phe– Ile –Glu– Trp –Leu – Lys– Asn –Gly – Gly– Pro –Ser – Ser – Gly – Ala – Pro – Pro – Ser – Lys – Lys – Lys – Lys – Lys – Lys – NH 2

История [ править ]

Он был создан компанией Zealand Pharma A / S из Дании; [10] в 2003 году Зеландия передала лицензию компании Sanofi, которая разработала препарат. [11] Ликсисенатид был одобрен Европейской комиссией 1 февраля 2013 г. [2] Санофи представила NDA в США, которое было принято на рассмотрение FDA США в феврале 2013 г. [12], но после обсуждения с FDA по поводу Данные по безопасности сердечно-сосудистой системы включены в пакет (начиная с 2008 года FDA потребовало более достоверных данных о безопасности сердечно-сосудистых заболеваний для новых препаратов от диабета после разногласий вокруг рисков Avandia ) [13]Санофи решила отменить NDA и дождаться результатов исследования фазы III, завершение которого намечалось на 2015 год. [14] [15] Поскольку препарат был первым агонистом GLP-1, который можно было принимать один раз в день, продажи прогнозы на 2013 год составляли 500 миллионов евро в год к 2018 году. [15] Санофи повторно подала заявку, которую FDA приняло в сентябре 2015 года, к тому времени Санофи уступила лидерство в области антидиабетических препаратов Ново Нордиск . [16] Ликсисенатид получил одобрение FDA 28 июля 2016 г. [17]

В 2010 году Зеланд и Sanofi продлили лицензионное соглашение , чтобы позволить Sanofi разработать комбинированную терапию в ликсисенатид с применением инсулина гларгин , который был самым продаваемым наркотиков Санофи в то время, с объемом продаж около 3000000000 € в 2009 году [18] Sanofi планируется начать испытание фазы III в том же году. [18] Санофи представила NDA в декабре 2015 года для комбинации под названием LixiLan, и она была рассмотрена тем же Консультативным комитетом FDA по эндокринологическим и метаболическим препаратам, который рассматривал ликсисенатид в качестве единственного агента. [19] [20] В мае 2016 года голосованием 12 против 2 несколько членов комитета выразили оговорки по поводу планов Санофи предложить две ручки с разным соотношением инсулина гларгина и ликсисенатида - одну для людей, которые никогда не принимали инсулин, а другую - для людей, которые принимали инсулин. ; были также опасения относительно того, как обращаться с дозированием при переходе людей с режима приема одного препарата на комбинированный. [19] [21] [22] В августе 2016 года FDA сообщило Санофи, что оно откладывает окончательное решение на три месяца, и запросило у Санофи дополнительные данные о том, как люди использовали устройства доставки. [23]

Патентная защита ликсисенатида истекает в 2020 г. [24]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j «Адликсин-ликсисенатид, набор для инъекций, раствор адликсин-ликсисенатида» . DailyMed . 11 января 2019 . Дата обращения 7 сентября 2020 .
  2. ^ a b c «Раствор Lyxumia 10 мкг для инъекций - Краткое изложение характеристик продукта (SPC)» . Сборник электронных лекарств Великобритании. 2 мая 2016 . Проверено 21 сентября 2016 года .
  3. ^ "Lyxumia EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 7 сентября 2020 .
  4. ^ Лю Дж, Ли Л., Дэн К., Сюй Ц., Буссе Дж. В., Вандвик ПО и др. (Июнь 2017 г.). «Лечение на основе инкретина и смертность у пациентов с диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ» . BMJ . 357 : j2499. DOI : 10.1136 / bmj.j2499 . PMC 5463186 . PMID 28596247 .  
  5. ^ МакКлин PL, Хельшер C (ноябрь 2014). «Ликсисенатид, лекарство, разработанное для лечения диабета 2 типа, демонстрирует нейропротекторные эффекты на мышиной модели болезни Альцгеймера». Нейрофармакология . 86 : 241–58. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.015 . PMID 25107586 . S2CID 24550291 .  
  6. ↑ Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS (январь 2018). «Ликсисенатид снижает количество амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления в модели болезни Альцгеймера на мышах APP / PS1 / tau». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 495 (1): 1034–1040. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2017.11.114 . PMID 29175324 . 
  7. ^ Лю Вт, Jalewa Дж, Шарма М, Ли G, Li L, Хельшер С (сентябрь 2015). «Нейропротекторные эффекты ликсисенатида и лираглутида в модели болезни Паркинсона на мышах с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином» (PDF) . Неврология . 303 : 42–50. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2015.06.054 . PMID 26141845 . S2CID 35297066 .   
  8. ^ Hunter K, Хельшер C (март 2012). «Лекарства, разработанные для лечения диабета, лираглутид и ликсисенатид, преодолевают гематоэнцефалический барьер и усиливают нейрогенез» . BMC Neuroscience . 13 (1): 33. DOI : 10,1186 / 1471-2202-13-33 . PMC 3352246 . PMID 22443187 .  
  9. ^ «Международные непатентованные названия фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые МНН: Список 61» (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 23 (1): 66f. 2009 г.
  10. ^ Кристенсен M, Кноп FK, Holst JJ, Vilsboll T (август 2009). «Ликсисенатид, новый агонист рецептора GLP-1 для лечения сахарного диабета 2 типа». ID наркотиков . 12 (8): 503–13. PMID 19629885 . 
  11. ↑ Terry M (5 ноября 2015 г.). «В попытке поддержать падающие доходы от диабета Sanofi Inks заключила сделку с Hanmi Pharma на сумму 4,2 миллиарда» . Биокосмический .
  12. ^ «Санофи новая заявка на лекарственный препарат для ликсисенатида принята на рассмотрение FDA» . Drugs.com/PR Newsire. 19 февраля 2013 г.
  13. Перейти ↑ Hughes S (3 июля 2008 г.). «Консультативный комитет FDA рекомендует проводить исследования безопасности лекарств от диабета для сердечно-сосудистой системы» . Medscape .
  14. ^ Nainggolan L (12 сентября 2013). «Санофи отзывает NDA США в отношении агониста GLP-1 ликсисенатида» . Medscape .
  15. ^ a b Хамфрис A (1 декабря 2013 г.). «Достижение эпических масштабов 2013» . PharmaLive .
  16. Перейти ↑ Taylor P (30 сентября 2015 г.). «Ликсисенатид санофи снова находится на рассмотрении FDA» . PM Live .
  17. ^ «FDA одобряет адликсин для лечения диабета 2 типа» . FDA . 28 июля 2016 . Проверено 28 июля +2016 .
  18. ^ a b «Зеландия расширяет лицензию на использование Lixisenatide с SA» . PMLive . 8 июня 2010 г.
  19. ↑ a b Farooq R (24 мая 2016 г.). «Санофи SA (ADR) и диабет: вещи не работают» . Новости деловых финансов . Архивировано из оригинального 23 сентября 2016 года.
  20. ^ "FDA Briefing Document Заседание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам" (PDF) . FDA. 25 мая 2016 года.
  21. ^ Nainggolan L (25 августа 2016). «В США задержка выпуска препарата Санофи GLP-1 / инсулин LixiLan составит 3 месяца» . Medscape .
  22. ^ «Сводный протокол заседания Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам» (PDF) . FDA. 25 мая 2016 года.
  23. ^ Staton T (21 августа 2016). «С задержкой со стороны FDA, Санофи теряет фору в соперничестве с Novo против диабета и комбинированных лекарств» . FiercePharma .
  24. ^ Elkinson S, Keating GM (март 2013). «Ликсисенатид: первое всемирное одобрение». Наркотики . 73 (4): 383–91. DOI : 10.1007 / s40265-013-0033-3 . PMID 23558600 . S2CID 23612106 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Ликсисенатид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.