В энзимологии , A микросомальной эпоксид гидролазы ( МЕН ) ( ЕС 3.3.2.9 ) представляет собой фермент , который катализирует в гидролиза реакцию между эпоксидом и водой с образованием диола .
Микросомальная эпоксидгидролаза | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 3.3.2.9 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
|
Этот фермент играет роль в поглощении солей желчных кислот в толстом кишечнике . Он функционирует как Na + -зависимый переносчик. Этот фермент участвует в метаболизме ксенобиотиков по цитохрома Р450 . Было установлено, что мЭГ играет большую роль в детоксикации и биоактивации широкого спектра субстратов, таких как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), которые известны своими канцерогенными свойствами. [1]
Человеческий гомолог микросомальной эпоксидгидролазы - EPHX1, расположен на хромосоме 1 . [2]
Номенклатура
Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз , в особенности действующих на эфирные связи (эфирные гидролазы). Систематическое название данного фермента класса цис-стильбена-оксид гидролазы. Другие широко используемые названия включают эпоксидгидратазу (неоднозначно), микросомальную эпоксидгидратазу (неоднозначно), эпоксидгидразу, микросомальную эпоксидгидразу, арен-оксидгидратазу (неоднозначно), бензо [a] пирен-4,5-оксидгидратазу, бензо (a ) пирен-4,5-эпоксидгидратаза, арилэпоксидгидраза (неоднозначно), цис-эпоксидгидролаза и mEH.
Состав
Эпоксидгидролаза микросом представляет собой единую полипептидную цепь, состоящую из 455 аминокислот с молекулярной массой 52,96 килодальтон. Известно , что N-концевой участок фермента отвечает за закрепление белка к клеточной мембране , [3] в то время как С-концевой участок фермента содержит каталитические остатки . [4] Эпоксидгидролаза микросом принадлежит к суперсемейству α / β-гидролазных складчатых ферментов. [5] Центром всех ферментов сворачивания α / β-гидролазы является альфа / бета-лист, состоящий из 8 бета-цепей, соединенных 6 альфа-спиралями . [6] [7] Трехмерная структура mEH была выяснена из Aspergillus niger. [4] Хотя 3D-моделирование фермента mEH млекопитающих (EPHX1) не было решено, общая гомология между mEH грибов и млекопитающих относительно высока. [8] [9] [10] Эта высокая гомология позволила выяснить общую общую структуру и последующий каталитический механизм EPHX1 у людей путем сравнения с существующими структурами грибкового mEH.
Механизм
Ферменты складчатости α / β-гидролазы используют каталитическую триаду в своем активном центре . Каталитическая триада, присутствующая в микросомальной эпоксидгидролазе, состоит из глутамина , гистидина и аспарагиновой кислоты . [10] подложка расположена в ориентации сбалансирована для нуклеофильной атаки через водород стабилизацию связующей из двух соседних тирозина остатков [11] [12] Предлагаемый механизм для MEH-катализируемой реакции первым включает в себя нуклеофильную атаку на оксирано кольце подложки от остатка аспарагиновой кислоты рядом с активным центром, который образует промежуточный эфир . [13] Второй этап этого механизма - гидролиз сложного эфира, который происходит активированной молекулой воды. [14] Активации воды способствует отрыв протонов через каталитическую триаду между молекулой воды, глутамином и гистидином. [15] После гидролиза субстрат освобождается от связи с остатком аспарагиновой кислоты, высвобождая диольный продукт из активного центра фермента. [16]
Активный центр этого фермента находится в гидрофобном кармане фермента, что, в свою очередь, приводит к предпочтительной реакционной способности фермента с молекулами с гидрофобными боковыми цепями. [17] [11] Фермент mEH обычно связывается с небольшими органическими эпоксидами, такими как эпоксид стирола и оксид цис-стирола. mEH не катализирует гидролиз более объемных молекул, поскольку их большие боковые цепи могут стерически нарушить систему реле заряда, отвечающую за активацию воды. [11]
Функция
У людей mEH был обнаружен в яичниках , легких , почках , лимфоцитах , эпителиальных клетках и печени . [18] Эпоксидгидролаза микросом служит защитным ферментом против потенциально вредных малых молекул, происходящих из внешней среды. [19] Этот гидролиз генотоксичных эпоксидов вызывает последующие эффекты в нескольких путях передачи сигнала, делая этот фермент важным для метаболизма. [20] [21]
Актуальность болезни
Эпоксидгидролаза микросом играет большую роль в своем воздействии на здоровье человека. Исследования показали, что мутации EPHX1 у людей могут быть причиной гиперхоланемии, [22] преэклампсии , [23] [24] и могут способствовать развитию гидантоинового синдрома плода . [25] Исследования также показывают, что материнский полиморфизм EPHX1 у беременных женщин был связан с лицевыми пороками у детей, рожденных от женщин, принимавших фенитоин в течение первого триместра беременности. [26] Хотя mEH участвует в защите здоровья человека посредством детоксикации различных веществ в окружающей среде, было обнаружено, что он способствует активации канцерогенов . [1]
mEH детоксифицирует реактивные эпоксиды, которые обычно образуются из сигаретного дыма , и поэтому предполагается, что мутации в EPHX1 у людей могут влиять на предрасположенность человека к ХОБЛ , эмфиземе и раку легких . Некоторые источники показали , что лица , пострадавших от ХОБЛ имеют более высокую скорость , содержащий под-активный вариант гена EPHX1, но также показали , что гиперактивный вариант гена был также найден в более высоких частотах , у лиц , пострадавших от болезни , а также. [27] [28] Другие исследования предоставили доказательства, подтверждающие идею о том, что варианты EPHX1 не влияют на восприимчивость к заболеванию, но вносят вклад в тяжесть заболевания. [1] Роль, которую мЭГ играет при раке легких и ХОБЛ, до сих пор полностью не выяснена, поскольку данные по этой теме в литературе не являются полностью единодушными. [29]
Есть некоторые свидетельства того, что варианты mEH могут способствовать возникновению детской астмы в сочетании с вариантами гена GSTP1 . [30]
По сравнению с растворимой эпоксидгидролазой вклад mEH в метаболизм полезных эпоксидных жирных кислот, таких как эпоксиэйкозатриеновая кислота , считается незначительным, поскольку они являются относительно бедными субстратами mEH in vitro . Тем не менее, in vivo было обнаружено, что mEH может играть значительную роль в регуляции уровней EET [31] [32] и, следовательно, ингибирование mEH или двойное ингибирование mEH и sEH может иметь терапевтический потенциал. Были исследованы ингибиторы mEH на основе амидов, аминов и мочевины. [33] На основании наиболее эффективных описанных ингибиторов, амид с объемным альфа-заместителем и фенильное кольцо с липофильными группами в мета-положениях, по-видимому, являются ключевыми фармакофорными единицами. [34]
Общее влияние mEH на здоровье человека все еще обсуждается: некоторые источники находят доказательства того, что сверхактивный ген EPHX1 является виновником некоторых заболеваний, в то время как другие данные подтверждают, что недостаточно активный вариант является причиной других.
Рекомендации
- ^ a b c Киёхара С., Ёсимасу К., Такаяма К., Наканиши И. (январь 2006 г.). «Полиморфизмы EPHX1 и риск рака легких: обзор HuGE». Эпидемиология . 17 (1): 89–99. DOI : 10.1097 / 01.ede.0000187627.70026.23 . PMID 16357600 .
- ^ Джексон MR, Craft JA, Burchell B (сентябрь 1987 г.). «Нуклеотидная и выведенная аминокислотная последовательность микросомальной эпоксидгидролазы печени человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 15 (17): 7188. DOI : 10,1093 / NAR / 15.17.7188 . PMC 306212 . PMID 3502697 .
- ^ Craft JA, Baird S, Lamont M, Burchell B (август 1990). «Мембранная топология эпоксидгидролазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1046 (1): 32–9. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (90) 90091-B . PMID 2397243 .
- ^ а б в PDB : 3G0I ; Zou J, Hallberg BM, Bergfors T, Oesch F, Arand M, Mowbray SL, Jones TA (февраль 2000 г.). "Структура эпоксидгидролазы Aspergillus niger при разрешении 1,8 A: значение для структуры и функции класса микросом млекопитающих эпоксидгидролаз". Структура . 8 (2): 111–22. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (00) 00087-3 . PMID 10673439 .
- ^ Оллис Д.Л., Чеа Э., Циглер М., Дейкстра Б., Фролоу Ф., Франкен С.М., Харел М., Ремингтон С.Дж., Силман И., Шраг Дж., Сассман Д.Л. (апрель 1992 г.). «Гидролазная складка α / β. Разработка, дизайн и выбор белков» (PDF) . Protein Eng . 5 (3): 197–211. DOI : 10,1093 / белок / 5.3.197 . ЛВП : 11370 / 2d4c057d-1a67-437d-ad10-701f7a60f1e6 . PMID 1409539 .
- ^ Оллис Д.Л., Чеа Э., Циглер М., Дейкстра Б., Фролов Ф., Франкен С.М., Харел М., Ремингтон С.Дж., Силман И., Шраг Дж. (Апрель 1992 г.). «Альфа / бета гидролазная складка» (PDF) . Белковая инженерия . 5 (3): 197–211. DOI : 10,1093 / белок / 5.3.197 . ЛВП : 11370 / 2d4c057d-1a67-437d-ad10-701f7a60f1e6 . PMID 1409539 .
- ^ Карр П.Д., Оллис Д.Л. (2009). «Альфа / бета гидролазная складка: обновление». Буквы о белках и пептидах . 16 (10): 1137–48. DOI : 10.2174 / 092986609789071298 . PMID 19508187 .
- ^ Аранд М, Оеш Ф (14 февраля 2002 г.). Ксенобиотические эпоксидные гидролазы млекопитающих . Ферментные системы, метаболизирующие лекарства и другие ксенобиотики . John Wiley & Sons, Ltd., стр. 459–483. DOI : 10.1002 / 0470846305.ch12 . ISBN 9780470846308.
- ^ Аранд М., Хеммер Х., Дюрк Х., Баратти Дж., Архелас А., Фурстосс Р., Оеш Ф. (ноябрь 1999 г.). «Клонирование и молекулярная характеристика растворимой эпоксидгидролазы из Aspergillus niger, которая связана с микросомальной эпоксидгидролазой млекопитающих» . Биохимический журнал . 344 (1): 273–80. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3440273 . PMC 1220641 . PMID 10548561 .
- ^ а б в Аранд М., Мюллер Ф., Мекки А., Хинц В., Урбан П., Помпон Д., Келлнер Р., Оеш Ф. (январь 1999 г.). «Каталитическая триада микросомальной эпоксидгидролазы: замена Glu404 на Asp приводит к сильному увеличению скорости оборота» . Биохимический журнал . 337 (1): 37–43. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3370037 . PMC 1219933 . PMID 9854022 .
- ^ а б в г Льюис Д.Ф., Lake BG, Bird MG (июнь 2005 г.). «Молекулярное моделирование микросомальной эпоксидгидролазы человека (EH) по гомологии с кристаллической структурой EH гриба (Aspergillus niger) с разрешением 1,8 A: взаимосвязь между структурой и активностью в эпоксидах, ингибирующих активность EH». Токсикология in vitro . 19 (4): 517–22. DOI : 10.1016 / j.tiv.2004.07.001 . PMID 15826809 .
- ^ а б Саенс-Мендес П., Кац А., Перес-Кемпнер М.Л., Вентура О.Н., Васкес М. (апрель 2017 г.). «Структурное понимание микросомальной эпоксидной гидролазы человека путем комбинированного моделирования гомологии, моделирования молекулярной динамики и расчетов молекулярной стыковки». Белки . 85 (4): 720–730. DOI : 10.1002 / prot.25251 . PMID 28120429 .
- ^ а б Лакурсьер GM, Армстронг Р.Н. (ноябрь 1993 г.). «Каталитический механизм микросомальной эпоксидгидролазы включает промежуточный сложный эфир». Журнал Американского химического общества . 115 (22): 10466–10467. DOI : 10.1021 / ja00075a115 .
- ^ Макколл П.М., Шривастава С., Перри С.Л., Ковар Д.Р., Гардель М.Л., Тиррелл М.В. (апрель 2018 г.). «Разделение и усиленная самосборка актина в полипептидных коацерватах» . Биофизический журнал . 114 (7): 1636–1645. Bibcode : 2018BpJ ... 114.1636M . DOI : 10.1016 / j.bpj.2018.02.020 . PMC 5954293 . PMID 29642033 .
- ^ Oesch F, Herrero ME, Hengstler JG, Lohmann M, Arand M (май 2000 г.). «Метаболическая детоксикация: последствия для пороговых значений» . Токсикологическая патология . 28 (3): 382–7. DOI : 10.1177 / 019262330002800305 . PMID 10862554 .
- ^ Reetz MT, Bocola M, Wang LW, Sanchis J, Cronin A, Arand M, Zou J, Archelas A, Bottalla AL, Naworyta A, Mowbray SL (июнь 2009 г.). «Направленная эволюция энантиоселективной эпоксидгидролазы: раскрытие источника энантиоселективности на каждой стадии эволюции» . Журнал Американского химического общества . 131 (21): 7334–43. DOI : 10.1021 / ja809673d . PMID 19469578 .
- ^ Вацлавикова Р., Хьюз DJ, Соучек П. (октябрь 2015 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1): ген, структура, функция и роль в заболевании человека» . Джин . 571 (1): 1–8. DOI : 10.1016 / j.gene.2015.07.071 . PMC 4544754 . PMID 26216302 .
- ^ Бахманн К. (2009). «Глава 8: Метаболизм лекарств». Фармакология . Эльзевир. С. 131–173. DOI : 10.1016 / b978-0-12-369521-5.00008-7 . ISBN 978-0-12-369521-5.
- ^ Oesch F (май 1973 г.). «Эпоксидные гидразы млекопитающих: индуцируемые ферменты, катализирующие инактивацию канцерогенных и цитотоксических метаболитов, полученных из ароматических и олефиновых соединений». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 3 (5): 305–40. DOI : 10.3109 / 00498257309151525 . PMID 4584115 .
- ^ Самуэльссон Б., Дален С.Е., Линдгрен Дж. А., Рузер Калифорния, Серхан С. Н. (сентябрь 1987 г.). «Лейкотриены и липоксины: строение, биосинтез и биологические эффекты». Наука . 237 (4819): 1171–6. Bibcode : 1987Sci ... 237.1171S . DOI : 10.1126 / science.2820055 . PMID 2820055 .
- ^ Moghaddam MF, Grant DF, Cheek JM, Greene JF, Williamson KC, Hammock BD (май 1997 г.). «Биоактивация лейкотоксинов до их токсичных диолов эпоксидгидролазой» . Природная медицина . 3 (5): 562–6. DOI : 10.1038 / nm0597-562 . PMC 7095900 . PMID 9142128 .
- ^ Чжу К.С., Син В., Цянь Б., фон Диппе П., Шнейдер Б.Л., Фокс В.Л., Леви Д. (июль 2003 г.). «Ингибирование экспрессии гена м-эпоксидгидролазы человека в случае гиперхоланемии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1638 (3): 208–16. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (03) 00085-1 . PMID 12878321 .
- ^ Zusterzeel PL, Rütten H, Roelofs HM, Peters WH, Steegers EA (февраль 2001 г.). «Карбонилы протеина децидуальной оболочки и плаценты у женщин с преэклампсией как маркеры окислительного стресса». Плацента . 22 (2–3): 213–9. DOI : 10,1053 / plac.2000.0606 . PMID 11170826 .
- ^ Лаасанен Дж., Ромппанен Э.Л., Хилтунен М., Хелисалми С., Маннермаа А., Пуннонен К., Хейнонен С. (сентябрь 2002 г.). «Два экзонных однонуклеотидных полиморфизма в гене микросомальной эпоксидгидролазы совместно связаны с преэклампсией» . Европейский журнал генетики человека . 10 (9): 569–73. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200849 . PMID 12173035 .
- ^ Бюлер Б.А., Делимонт Д., ван Ваес М., Финнелл Р.Х. (май 1990 г.). «Пренатальное прогнозирование риска фетального гидантоинового синдрома». Медицинский журнал Новой Англии . 322 (22): 1567–72. DOI : 10.1056 / NEJM199005313222204 . PMID 2336087 .
- ^ Аззато Е.М., Чен Р.А., Вахолдер С., Чанок С.Дж., Клебанофф М.А., Капорасо Н.Е. (январь 2010 г.). «Материнские полиморфизмы EPHX1 и риск врожденных пороков развития, вызванных фенитоином». Фармакогенетика и геномика . 20 (1): 58–63. DOI : 10.1097 / fpc.0b013e328334b6a3 . PMID 19952982 .
- ^ Смит, Калифорния, Харрисон ди-джей (август 1997 г.). «Связь между полиморфизмом в гене микросомальной эпоксидгидролазы и предрасположенностью к эмфиземе». Ланцет . 350 (9078): 630–3. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (96) 08061-0 . PMID 9288046 .
- ^ Брёггер Дж, Стин В.М., Эйкен Х.Г., Гульсвик А., Бакке П. (апрель 2006 г.). «Генетическая ассоциация между ХОБЛ и полиморфизмами TNF, ADRB2 и EPHX1» . Европейский респираторный журнал . 27 (4): 682–8. DOI : 10.1183 / 09031936.06.00057005 . PMID 16585076 .
- ^ Postma DS, Сильверман EK (2009). «Глава 4 - Генетика астмы и ХОБЛ». Генетика астмы и ХОБЛ . Эльзевир. С. 37–51. DOI : 10.1016 / b978-0-12-374001-4.00004-3 . ISBN 9780123740014.
- ^ Salam MT, Lin PC, Avol EL, Gauderman WJ, Gilliland FD (декабрь 2007 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза, глутатион-S-трансфераза P1, трафик и детская астма» . Грудная клетка . 62 (12): 1050–7. DOI : 10.1136 / thx.2007.080127 . PMC 2094290 . PMID 17711870 .
- ^ Маровски А., Бургенер Дж., Фальк Дж. Р., Фритчи Дж. М., Аранд М. (июнь 2009 г.). "Распределение растворимой и микросомальной эпоксидгидролазы в мозге мышей и ее вклад в метаболизм церебральной эпоксиэйкозатриеновой кислоты". Неврология . 163 (2): 646–661. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2009.06.033 . PMID 19540314 .
- ^ Edin ML, Hamedani BG, Gruzdev A, Graves JP, Lih FB, Arbes SJ, Singh R, Leon AO, Bradbury JA, DeGraff LM, Hoopes SL, Arand M, Zeldin DC (январь 2018 г.). «Эпоксидгидролаза 1 (EPHX1) гидролизует эпоксиэйкозаноиды и ухудшает восстановление сердца после ишемии» . Журнал биологической химии . 293 : 3281–3292. DOI : 10.1074 / jbc.RA117.000298 . PMC 5836130 . PMID 29298899 .
- ^ Мориссо К., Ньюман Дж. В., Дауди Д. Л., Гудроу М. Х., Hammock BD (апрель 2001 г.). «Ингибирование микросомальных эпоксидных гидролаз мочевиной, амидами и аминами». Химические исследования в токсикологии . 14 (4): 409–415. DOI : 10.1021 / tx0001732 . PMID 11304129 .
- ^ Barnych B, Singh N, Negrel S, Zhang Y, Magis D, Roux C, Hua X, Ding Z, Morisseau C, Tantillo DJ, Siegel JB, Hammock BD (март 2020 г.). «Разработка сильнодействующих ингибиторов микросомальной эпоксидгидролазы человека» . Европейский журнал медицинской химии . 193 : 112206. дои : 10.1016 / j.ejmech.2020.112206 . PMID 32203787 .
дальнейшее чтение
- Бойер П.Д., изд. (1972). Ферменты . 7 (3-е изд.). Нью-Йорк: Academic Press. С. 199–212.
- Лу А.Ю., Райан Д., Джерина Д.М., Дейли Д.В., Левин В. (октябрь 1975 г.). "Экспоксидгидраза микросом печени. Солюбилизация, очистка и характеристика". Журнал биологической химии . 250 (20): 8283–8. PMID 240858 .
- Oesch F (апрель 1974 г.). «Очистка и специфичность микросомальной эпоксидгидратазы человека» . Биохимический журнал . 139 (1): 77–88. DOI : 10.1042 / bj1390077 . PMC 1166253 . PMID 4463951 .
- Oesch F, Daly J (март 1971 г.). «Солюбилизация, очистка и свойства эпоксидгидразы печени». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Энзимология . 227 (3): 692–7. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (71) 90018-0 . PMID 4998715 .
- Беллуччи Г., Чиаппе С., Ингроссо Г. (1994). "Кинетика и стереохимия микросомального эпоксидгидролаза-катализируемого гидролиза цис-стильбеноксидов". Хиральность . 6 (7): 577–82. DOI : 10.1002 / chir.530060711 . PMID 7986671 .
- Morisseau C, Hammock BD (2005). «Эпоксидные гидролазы: механизмы, конструкции ингибиторов и биологические роли» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 311–33. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095920 . PMID 15822179 .
- Fretland AJ, Omiecinski CJ (декабрь 2000 г.). «Эпоксидные гидролазы: биохимия и молекулярная биология». Химико-биологические взаимодействия . 129 (1–2): 41–59. CiteSeerX 10.1.1.462.3157 . DOI : 10.1016 / S0009-2797 (00) 00197-6 . PMID 11154734 .
- Oesch F (май 1973 г.). «Эпоксидные гидразы млекопитающих: индуцируемые ферменты, катализирующие инактивацию канцерогенных и цитотоксических метаболитов, полученных из ароматических и олефиновых соединений». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 3 (5): 305–40. DOI : 10.3109 / 00498257309151525 . PMID 4584115 .
- Лакурсьер GM, Армстронг RN (1994). «Микросомальные и растворимые эпоксидные гидролазы являются членами одного и того же семейства ферментов гидролазы связи CX». Химические исследования в токсикологии . 7 (2): 121–4. DOI : 10.1021 / tx00038a001 . PMID 8199297 .
- Ньюман Дж. У., Мориссо С., Гамак Б. Д. (январь 2005 г.). «Эпоксидгидролазы: их роль и взаимодействие с метаболизмом липидов». Прогресс в исследованиях липидов . 44 (1): 1–51. DOI : 10.1016 / j.plipres.2004.10.001 . PMID 15748653 .